Imunologia Clínica

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Imunologia Clínica
Aula 1- O sistema imune
Introdução
· Imunidade = tornar o organismo livre de doença
· Inata = pouco específico e não-adaptativo
· Adaptativa = adapta-se ao agente agressor, garantindo especificidade além de ter memória treinada
· Todo paciente que tem uma disfunção imunológica, seja ela primária ou secundária tem propensão a infecção, autoimunidade e neoplasia
· O sistema imune é dividido em resposta imune inata, adaptativa e treinada; 
Em geral
· A resposta imune inata e adaptativa vem de dois braços de desenvolvimento a partir da célula pluri ou totipotente da medula (steam cell) > esses dois braços são o braço linfoide (células da resposta imune adaptativa + células NK) e mieloide (todas as células da resposta imune inata além de plaquetas e hemácias) > os defeitos genéticos podem comprometer qualquer nível de diferenciação celular > quanto mais próximo da célula pluripotente mais grave a imunodeficiência por comprometer de modo mais amplo (ex: deficiência de IgA na rinite alérgica é assintomático, e está a nível de plasmócito – célula B já diferenciou – é uma imunodeficiência lá no final de modo que em muitos indivíduos não há repercussões clínicas) > assim, quando houver defeitos genéticos que acarretam em imunodeficiências primarias (erros inatos da imunidade), quanto mais próximo o efeito genético estiver perto da steam cell, pior a imunodeficiência. Essa ideia serve para as imunodeficiências primárias e adquiridas
· Ainda, é importante pontuar que as células do sistema imunológico precisam se distribuir pelo organismo > essa distribuição se dá em órgãos linfoides centrais (medula óssea e timo) e órgãos linfoides periféricos (baço, linfonodos, tecidos linfóides associados a mucosas (MALT- ex.tonsilas palatinas, adenóides, placas de Peyer); sendo uma distribuição estratégica; lembrar que os linfócitos B e T ainda ficam na medula e timo para amadurecer
Sistema imune adaptativo
· A resposta imune adaptativa começa a ser desenhada após o estímulo (apresentação do antígeno aos linfócitos), é uma resposta específica para o antígeno, tendo memória e protegendo o indivíduo de outras infecções por esse mesmo patógeno, mas tendo um tempo maior para começar a atuar
· A adaptativa depende da inata e é ativada por epítopos (é a menor porção de antígeno com potencial de gerar a resposta imune), sendo estimulada após a falha da resposta inata em eliminar o patógeno;
· A resposta imune adaptativa é preferencialmente formada por linfócitos B e T > tem maior especificidade e grande memória imunológica 
· Em geral: mais especifica, mais longa, produz memória, demora mais tempo para ser desenhada (entretanto, com a reexposição o tempo de resposta diminui, ao passo que na resposta imune inata o tempo é sempre o mesmo)
Sistema imune inato
· Tem pouca especificidade e é pouco treinado; vem pronto desde o nascimento, sendo essa resposta que defende o indivíduo da maioria dos agentes do cotidiano; 
· A resposta imune inata tem como principal atuante a barreira pele-mucosa (já evita grande quantidade de agentes infecciosos), além da barreira, a microbiota (colonização de bactérias particular de cada indivíduo) também tem um papel crucial (ex: pacientes com diarreia crônica muitas vezes são tratados com transplante de microbiota intestinal de um indivíduo saudável – transplante de fezes); além desses dois há células e proteínas: fagócitos (importantes por serem a primeira linha de defesa celular a chegar no agente infeccioso), células NK (deriva do progenitor linfoide da stem cell, tendo muitas características do linfócito, destruindo de modo semelhante aos TCD8 mas não com a mesma especificidade), em relação as proteínas temos o sistema complemento (preferencialmente para destruição extracelular – morte por osmose)
· A resposta imune inata começa no tempo zero – a partir do contato pele-mucosa com o microrganismo – a qual é a primeira linha de defesa contra gentes infecciosos
· Resposta rápida, presente desde nascimento (a adaptativa começa a ser ativada entre 3 a 7 dias, e tem um pico 21 dias depois que é quando tem pico de IgG) 
· Mesmo padrão de resposta independente do antígeno 
· Importância devido a ser uma resposta rápida, enquanto adaptativa demora dias/semanas, assim, se houver apenas uma resposta adaptativa, haverá manifestações clínicas de infecções de modo recorrente nesse intervalo
· A resposta imune inata de um adulto e de uma criança é praticamente a mesma
· Não há desenvolvimento de memória e tem diversidade limitada 
· Funções:
· Defesa de primeira linha
· Detecção do microrganismo para eliminação rápida
· Manutenção homeostase imunológica
· Ativação da resposta adaptativa quando não consegue eliminar patógeno
Resposta imune treinada
· Formada por células da resposta imune inata que foram treinadas por infecções passadas (ou por exposição a vacinas) e por recombinação genética puderam aprimorar a resposta imune ao antígeno inicial, ou outro
· Essa resposta imune vem pelo treino da infecção, mas não depende diretamente da célula, visto que a vida útil monócito /neutrófilo treinado é curta (assim, se dependesse da célula para a transferência não ocorreria esse sistema, mas como é a célula tronco que conserva a memória epigenética de infecções anteriores é possível que haja esse sistema treinado)
· Assim, a resposta imune treinada advém de alterações da resposta imune (principalmente inata) que é transmitida de geração para geração, sendo composta por células da resposta imune inata que tiveram um reconhecimento especifico por um antígeno e essa resposta imune é treinada para as próximas gerações >>> GERA UMA EXPERIENCIA IMUNOLÓGICA
SISTEMA IMUNE INATO – especificidades
1 - MICROBIOMA
· Conjunto de bactérias, fungos e vírus dentro e fora do corpo que é particular de cada um e depende do ambiente que o indivíduo vive
· O microbioma influencia diretamente no amadurecimento e eficácia da resposta imune, protege do crescimento excessivo de microrganismos e modula o equilíbrio da inflamação (ele modula a homeostase relacionada ao processo inflamatório, de modo que podemos ter um microbioma que facilite inflamação)
· Sabe-se que com a urbanização o microbioma sofreu uma disbiose, ou seja, sofreu uma mudança na sua composição, se transformando em um microbioma não protetor e consequentemente aumentando a prevalência de alergias, auto-imunidade, obesidade e distúrbios emocionais
· Desse modo, mudanças no microbioma (disbiose) tem relação direta com o aparecimento de algumas patologias , estando associado com padrões associados a doença > essa disbiose tem grande relação com a urbanização e a diminuição do contato com fatores ambientais (natureza, animais), aumento da exposição com agrotóxicos e aumento de exposição a telas > pode ter uma provável correlação com obesidade , diabetes tipo 2 , alergia alimentar , asma e dermatite atópica (era mais comum em crianças, esse padrão mudou)
2- BARREIRAS
· São mecanismos imunológicos e bioquímicos que tentam combater a infecção inicial, podem ser divididos em físicos e químicos
· Presente nas várias “entradas” do corpo humano – logo, são várias barreiras que impedem que os patógenos cruzem os epitélios e colonizem os diversos tecidos
· Pele, anexo, mucosas, unhas, cabelos, suor, lágrima, saliva e suco gástrico
· Tudo que altera barreira de pele e mucosa – cirurgia, queimadura, etc. prejudica a resposte imune inata
3- SISTEMA COMPLEMENTO 
· Sistema de proteínas (mais de 30) com localização na membrana ou plasma, sendo que as de membrana tem papel de regulação e as plasmáticas são ativadas e desencadeiam reações em cadeia formando o MAC
· Vias: clássica, alternativa e via da lectina 
· Importante sobre essas vias:
· Apenas a ativação da via clássica é considerada uma parte do sistema imune adaptativo - precisa do anticorpo se ligando ao antígeno e formando imunocomplexo para ser ativado
· As 3 vias culminam em um produto único > o complexo de ataque a membrana que se deposita nos microrganismos > gera poros > entra água > lise por osmoseVIA CLÁSSICA
· Estimulada pelo imunocomplexo antígeno-anticorpo para começar a estimular as proteínas do plasma, sendo que a primeira é a proteína C1 que tem uma estrutura tridimensional > modifica sua estrutura e se transformando em enzima 
1- Começa pelo C1q (uma proteína com uma subunidade catalítica e outra regulatória) 
2- Para uma proteína do sistema complemento pela via clássica se ligar ao microrganismo esse deve já estar sendo atacado por anticorpos > logo, para que haja a sinalização do fígado para produção de mais C1q há a necessidade de anticorpos prévios, nos quais o C1q vai se ligar
3- O C1q se liga ao IgM e IgG que estão na estrutura do microrganismo (essas imunoglobulinas tem uma região mais flexível que permite que uma parte se ligue ao microrganismo e outra é um sítio de ligação para C1q – logo, observar que o C1q tem afinidade pelo anticorpo e não pelo microrganismo)
4- Depois dessa ligação a proteína C4 é recrutada > sofre clivagem em C4a e C4b
5- Fragmento maior é o b e menor é o a; o menor vai para o plasma e o maior se deposita na membrana do microrganismo (exceto: C2, esse padrão se altera)
6- C4b se deposita no microrganismo > recruta C2
7- C2 sofre autoclivagem em C2a e C2b > nesse caso o C2a vai se depositar, juntando com o C4b > formam C3 convertase da via clássica, um complexo enzimático também para C3
8- C3 convertase cliva C3 em C3a e C3b > o C3b se junta com a C3 convertase dessa via (C4b + C2a + C3b) > formam C5 convertase
9- C5a e C5b > C5b se deposita na membrana > atrai C6, C7 e C9 > forma o MAC > rompe a membrana do microrganismo > poro > entra água > lise por osmose 
Assim, o sistema complemento tem como produto o MAC > poro > destrói preferencialmente bactérias extracelulares
VIA ALTERNATIVA
· Ativação não começa por imunocomplexos e sim pela autoclivagem de C3
1- Proteína produzida pelo fígado > vai para a corrente circulatória 
2- Proteína C3 (exemplo) > tem em seu interior um resíduo tioester > quando a C3 é clivada (sofre auto-hidrólise), em C3a e C3b, a proteína C3b sofre uma alteração conformacional e o domínio tioéster se abre, expondo a ponte tioéster reativa previamente oculta, permitindo sua ligação covalente com a superfície dos microrganismos invasores. A alteração conformacional pós-clivagem, causa a expulsão do domínio tioester, um local de ligação para uma proteína plasmática chamada fator B > logo, clivagem > exposição do tioester > gruda em microrganismos > recruta o fator B que entra no local do domínio tioester, ou seja, se liga no C3b
3- Depois, entra o fator D que cliva o fator B em Ba e Bb > o Bb se liga ao C3b formando um dímero que vai ser chamado de C3 convertase (precisa ser estabilizada por uma molécula chamada de properdina), uma enzima que cliva C3, ou seja, ela amplia a clivagem de C3 que antes só acontecia por auto-hidrólise > assim, conforme o C3 vai chegando perto do microrganismo ele vai sendo clivado no sítio ativo dessa enzima que foi formado no próprio organismo > maior formação de C3a e C3b
4- O C3b gerado (tanto da auto-hidrolise, quanto da ação da enzima C3 convertase) se liga á C3 convertase (C3b + Bb+ C3b) > forma a C5 convertase > cliva C5 em C5a e C5b
5- Ocorre o mesmo fim = C5b se deposita na membrana > atrai C6, C7 e C9 > forma o MAC > rompe a membrana do microrganismo > poro > entra água > lise por osmose
· Importante = deficiência de properdina gera maior risco de óbito por meningite meningocócica
VIA DAS LECTINAS
· É ativada por microrganismos com o açúcar manose > o fígado recebe a sinalização para produção de lectina (proteína muito parecida com o C1q mas que não precisa de anticorpo para mediar a ligação com o microrganismo) > lectina se liga a manose > começa toda uma via que é idêntica à clássica > ou seja, próxima ativação é da C4 e também tem no final a C5 convertase
· Assim, essa via, assim como a via alternativa é ativada imediatamente independente da produção de complexos antígeno-anticorpos pela resposta imune adaptativa, desse modo, apenas a ativação da via clássica é considerada uma parte do sistema imune adaptativo - Precisa do anticorpo se ligando ao antígeno e formando imunocomplexo para ser ativado
· Todo esse sistema é uma cascata, de modo que o comprometimento de qualquer fator dessas cascatas vai atrapalhar a formação de MAC
· Exame que dosa MAC = CH50 (colhe o sangue do paciente e opsoniza-se hemácias com anticorpo de coelho anti antígeno de carneiro) – quando clivar 50% das hemácias tem-se o valor de CH50 > CH50 baixo = comprometimento na produção de MAC > precisa-se investigar em qual dos elementos da via por meio das manifestações clínicas (ex: deficiência de C3 indica infecção por microrganismo x)
· Sistema complemento é responsável por:
· Liberação de peptídeos pro-inflamatórios como as anafilotoxinas C3a, C4a, C5a (fragmentos menores) -> facilitam o influxo de células inflamatórias para o sitio de infecção e ativam as células; sobre essas anafilotoxinas:
· Realizam a quimiotaxia de leucócitos
· Facilitam a degranulagação de fagócitos, mastócitos, basófilos
· Aumentam a contração musculatura lisa
· Aumento da permeabilidade vascular – facilitando o influxo de células inflamatórias para o sitio da infecção e incrementam a resposta inflamatória
· Formação do complexo de ataque as membranas C5b-9 e lise direta do patógeno
· Independente da via, tem produção de c3b que vai fagocitar bactérias e neutralizar vírus – assim, realiza opsonização (C3b) e neutralização
· Outro papel importante sem ser opsonina, MAC e anafilotoxinas é a eliminação de imunocomplexos – eles tendem a se depositar em locais como glomérulos e rins > causam vasculite nos locais de depósito > assim, o sistema complemento tira esses imunocomplexos carreando-os para o baço
4- SISTEMA COMPLEMENTO - Proteínas reguladoras:
· Presente no plasma ou superfícies celulares
· Impedem ativação descontrolada e deletéria às células do hospedeiro
· CR1 (CD35), proteína co-fator de membrana (MCP, CD46), proteínas ancoradas em glicosilfosfatidilinositol (GPI)
· Proteínas reguladoras regulam a resposta inflamatória impedindo que tenhamos quadros de destruição excessiva ou autoimunidade
5 - FAGÓCITOS POLIMORFONUCLEARES
· Fagócitos – primeira célula da linha de defesa que vai chegar em um processo infeccioso - 
· As deficiências de fagócitos podem ser ou quantitativas ou funcionais 
· Se dividem em mononucleares e polimorfonucleares – os polimorfonucleares são os neutrófilos, eosinófilos e basófilos
· O polimorfonuclear mais importante são os neutrófilos 
 
5.1. - FAGÓCITOS POLIMORFONUCLEARES – Neutrófilos
· Mais importante componente da resposta imune inata, realizando a defesa contra bactérias extracelulares e fungos (“exército da resposta imunológica”); além disso, é o principal tipo celular nas reações inflamatórias agudas
· Os neutrófilos são armazenados na medula óssea e se movem em grandes quantidades para os locais de infecção, aonde atuam e logo em seguida morrem > após a morte esse neutrófilos tem que ser eliminados para evitar inflamação
· Outra observação, é que em casos de demanda muito grande de neutrófilos, por mais que haja a estocagem na membrana, pode ocorrer das células neutrofilicas não completarem seu processo de amadurecimento já que a produção vai estar muito grande e mais rápida > uma vez que esses neutrófilos não amadurecem eles não chegam na fase segmentada (capaz de atuar) > com isso, o sangue do indivíduo fica cheio de neutrófilos precursores e não na sua forma atuante
· Neutropenias geralmente são de causa secundária, sendo presente em processos infecciosos mais simples 
· Numericamente os neutrófilos devem estar acima de 1500 células independentemente da idade
5.2. - FAGÓCITOS POLIMORFONUCLEARES – Eosinófilos
· Defesa à parasitas pluricelulares (helmintos)
· Adere a membrana do ascari e libera substancias catiônicas eosinofilicas que destrói a parede e o ascari morre
· Presente também em processos alérgicos
· A proteína catiônica eosinofílica também pode lesar brônquios levando ao remodelamento de pulmão· Não existe eosinopenia pois o normal é que os eosinófilos estejam no valor zero, mas existe eosinofilia que significa processo patológico
5.3. - FAGÓCITOS POLIMORFONUCLEARES - Basófilos
· Importantes na defesa de mucosas
· Ricos em histamina, assim como os mastócitos (os basófilos têm muitos receptores para IgE)
5.4. - FAGÓCITOS MONONUCLEARES
· Aqui se encontram os monócitos e macrófagos, os monócitos são a forma sanguínea, sofrendo diferenciação em macrófagos nos tecidos > nesses tecidos vão ter as características do estroma tecidual, adquirindo outra nomenclatura (ex: células de Kupffer no fígado, macrófagos alveolares no pulmão, micróglia no SNC e osteoclastos nos ossos)
· Além de serem fagócitos são células apresentadoras de antígeno (APC’s) – jogam o antígeno na fenda de MHCII para serem reconhecidos pelos linfócitos TCD4
5.5. - FAGÓCITOS – Mecanismos
· As disfunções dos fagócitos podem ser numéricas (penias) ou ainda funcionais (qualitativas), isso devido ao fato dos fagócitos passarem por vários mecanismos até chegarem ao local de infecção além de terem um padrão de atuação que depende da integridade de vários fatores para ser funcional
· Entre essas etapas: 
1- Fagócitos devem atingir a circulação e os sítios extravasculares de infecção por meio das vênulas especializadas do endotélio
2- Rolamento com o auxílio de integrinas e selectinas:
· L-selectina do neutrófilo se liga a ligantes para selectina na vênula (Gly-CAM1 e CD34) > rolamento > encontra CCL21 que ativa LFA-1 (integrina) > integrina proporciona maior adesão e estabilidade
3- Diapedese
4- Quimiotaxia até o sítio de ação
5- Englobamento do microrganismo com formação do fagossomo:
· Nesse englobamento, receptores de membrana do fagócito reconhecem o microrganismo > puxam esse microrganismo > há remodelamento de membrana e formação do fagossomo
· Fagossomo: formação de uma vesícula com o microrganismo – composta pela membrana do fagócito + membrana dos lisossomos
· Na membrana do fagócito há o complexo cito b558 com gp91 e p21 > com o remodelamento de membrana para formar o fagossomo o PIP-2 é quebrado em DAG e IP-3
· IP-3 ativa RAC > permite entrada de GDP > passa a ser GTP > migra para a membrana fazendo parte do cito b558 
· O p47 do plasma também entra no cito b558 estimulado pela PKC do citosol
· Quando p47 e RAC-1 entram no complexo há ativação da NADPHoxidase e produção de superóxido e peróxido de hidrogênio 
6- Liberação de radicais livres (microbicidas) – superóxido se transforma em água oxigenada, ácido hipocloroso e, ainda há a produção de radical hidroxila > microbicidas
· Em vista disso, para que o fagócito seja funcional, ele deve estar em quantidade suficiente, ter proteínas de adesão (integrinas) para que ocorra a migração, ter fatores de quimiotaxia e uma produção correta de microbicidas
· Na LAD (deficiência de adesão de leucócito), por exemplo, aonde o indivíduo tem deficiência de LFA-1 (integrina), não há adesão da célula, de modo que não chegam neutrófilos e linfócitos no sitio de infecção > paciente fica sem resposta imune (importante saber que essa integrina é mais importante para a locomoção do neutrófilo do que do linfócito, visto que os linfócitos ainda se movimentam junto com a linfa) > muitas vezes o paciente tem uma infecção apontada no leucograma, mas que não tem pus, por exemplo, pois o neutrófilo não chega ao sítio de infecção 
· Outro exemplo: doença granulomatosa crônica – há defeitos na NADPHoxidase (principalmente na gp91) > não há produção de espécies reativas de oxigênio > não mata o microrganismo no fagolisossomo, ele fica vivo formando um granuloma (muitas vezes pode ser confundido com tb); exame diagnóstico: NBT (NBT é um reagente que é reduzido quando na presença de espécies reativas de oxigênio, ele é pingado no sangue do indivíduo, se ele for normal, produzir normal, passa a ser azul escuro, se não, não está havendo produção, o NBT não foi reduzido = indica deficiência) ou exame da quimiluminescência 
Pontos importantes:
1- Qualquer deficiência imunológica, seja ela primária ou secundária acarreta em maior propensão para o desenvolvimento de infecções, autoimunidade e neoplasias – as secundárias são mais comuns
2- Pode-se dividir o sistema imune em: inato, adaptativo e treinado
3- Quanto mais próximo o defeito for da stem cell (célula pluri ou totipotente), mais grave ele é 
4- Epítopo = menor porção do antígeno capaz de gerar resposta imunológica
5- Sistema imune adaptativo = mais especifico, depende do inato e de epítopos para ser ativado, produz memória, maior tempo até a ação, mas com a reexposição tende a diminuir esse tempo
6- Sistema imune inato = menos especifico e treinado; atua da mesma forma para todos Ag; presente desde o nascimento e não varia do adulto pra criança; resposta rápida no tempo zero; inclui: barreira pele-mucosa, microbiota, fagócitos, células NK e sistema complemento; funções: primeira linha de defesa, ativar o sistema adaptativo, detecção rápida para tentativa de eliminação
7- Sistema imune treinado = composto por células do sistema imune inato que tiveram contato com infecções ou até mesmo antígenos de vacinas e que por recombinação genética puderam aprimorar a resposta a esses antígenos > essa memória epigenética de treinamento/aprimoramento é guardada com as células tronco pluripotentes e não com as células que atuaram mesmo na defesa, pois essas últimas como neutrófilos e monócitos tem uma vida útil pequena
8- Microbioma = conjunto de vírus, fungos e bactérias do ambiente que o indivíduo está exposto + bactérias da microbiota, os quais tem a função de modular a resposta imunológica, favorecendo sua eficácia, regular a homeostase da inflamação e proteger do crescimento excessivo de microrganismos; ultimamente > sofreu disbiose > passa a ser um microbioma não protetor e sim associado a padrões de doenças como auto-imunidade, obesidade, diabete melitus, distúrbios mentais
9- Sistema complemento = composto por cerca de 35 proteínas divididas em proteínas de membrana (com função reguladora) e proteínas do plasma (com função de formar o MAC); essas proteínas estão dispostas em 3 vias: clássica, alternativa e via das lectinas, sendo que somente a clássica é vista como componente do sistema imune adaptativo, por necessitar do complexo antígeno-anticorpo para ser iniciada; as 3 vias culminam na formação do MAC > poro > água > lise > destruição de microrganismos principalmente extracelulares
10- Funções do sistema complemento = realizam a lise de microrganismos por meio da formação do MAC; produz C3b quer atua como opsonina facilitando a fagocitose; produz substancias pró-inflamatórias como as anafilotoxinas que atuam: 1- quimiotaxia de neutrófilos; 2- aumento da permeabilidade vascular facilitando a chegada de células inflamatórias; 3- aumento da contração da musculatura lisa; 4- facilitam a degranulação de fagócitos e mastócitos; ainda, o sistema complemento destroi imunocomplexos carreando- os para o baço
11- Proteínas reguladoras do sistema complemento = são aquelas proteínas que regulam a resposta inflamatória e/ou outros mecanismos que levam a auto-imunidade ou destruição excessiva das células do indivíduo
12- Fagócitos = são as primeiras células na linha de defesa do hospedeiro, se dividem em fagócitos polimorfonucleares e mononucleares, os primeiros são os neutrófilos, eosinófilos e basófilos, sendo que os neutrófilos são os principais, os segundos são os monócitos/mastócitos
13- Fagócitos polimorfonucleares = nessa classe estão os neutrófilos, basófilos e eosinófilos; os neutrófilos são os mais importantes, agem contra fungos e bactérias extracelulares (principalmente), além de serem o principal agente na resposta inflamatória aguda; devem haver no mínimo 1500 neutrófilos, menor que isso são casos de neutropenia (geralmente secundárias); os basófilos são especializados em mucosas e ricos em histamina; os eosinófilos são ativos nos processos contra parasitas, principalmente helmintos e em processos alérgicos, em ambos sua proteína catiônica eosinofílicaatua, primeiramente na membrana do áscaris, mas também nos brônquios muitas vezes acarretando no remodelamento do pulmão
14- Fagócitos mononucleares = nessa classe estão os monócitos e macrófagos – monócitos quando no sangue e macrófagos quando atingem o tecido, se especializando e tendo características semelhantes aos do estroma tissular (se transformam em células de Kupffer, micróglia, macrófagos alveolares e osteoclastos); esses fagócitos também são APC’s, apresentando antígenos na fenda de MHCII para os linfócitos TCD4
Aula 2- Continuação revisão iniciada aula 1
Células Natural Killer:
· Se diferencia na linhagem linfoide; tem uma forma de agir muito similar ao linfócito TCD8 (a diferença é que a NK não tem especificidade, ao passo que o TCD8 é especifico) > a NK tem muitos marcadores de superfície similares aos monócitos e linfócitos – assim, é uma célula com características linfoides, sem receptores antigênicos e que vão atuar na lise de células tumorais ou infectadas por vírus que não expressam MHCI
· Marcadores: CD16 (IgG Fc R III) / CD 56 / CD 57
· Por ter marcadores tanto de linfócitos quanto de monócitos pode ser chamado de célula nula 
· TCD8 é importante para destruição de microrganismo intracelular > reconhece > pela expressão do epítopo do antígeno da porção antigênica do MHCI o TCD8 sinaliza a célula via MHCI e começa a se diferenciar > proliferação clonal > destrói o microrganismo pq uma vez ativado libera perfurinas (perfura a membrana da célula perfurada) > Microrganismo vai pro espaço extracelular e morre
· A forma do agente infeccioso escapar disso é impedindo a expressão de MHCI na célula infectada (assim, toda célula nucleada tem que expressar o MHCI para se ligar com o TCD8 causando a destruição) – quando essa célula para de expressar a NK é ativada > destrói a célula nucleada (ela entende que essa célula está infectada) > libera substancias parecidas com a perfurina (mesmo esquema)
· Desse modo, a célula NK é uma célula citotóxica que destrói células do organismo que não expressam MHCI > difere do TCD8 por fazer essa eliminação de modo inespecífico
· Essa destruição pode ser mediada pela opsonização da célula por anticorpos > assim, além de não ter MHCI, essa célula vai ter complexo antígeno-anticorpos que não são próprios da célula (isso acontece pq com a infecção a célula altera seu metabolismo celular, e isso permite que anticorpos que antes não eram comuns passam a se ligar – isso é comum em infecções por vírus, fungos e algumas bactérias como micobactérias)
· Toda célula ativada na resposta imunológica libera um padrão de citocinas (proteínas que agem em receptores celulares ativando uma resposta especifica) > as células NK secretam citocinas imunomoduladoras
· Receptores de NK:
· As células NK tem os receptores KIR’s e KAR’s além dos ativadores da família de lectinas do tipo C (CD94)
· A célula quando expressa MHCI, portanto, inativa a função de NK > na ausência da expressão de MHCI ela é ativada > perfurinas > destrói membrana da célula > microrganismo no espaço extracelular morre 
· Os KAR são os receptores de ativação capazes de reconhecer MIC A e MIC B, presentes em todas as células nucleadas e que se externalizam quando há infecção > assim, os KAR’s reconhecem que a célula estpa infectado > expelem seus grânulos > matam a célula infectadas
· Em relação aos KIR’s, sabe-se que todas as células tem os chamados “ligantes para KIR”, localizados na membrana > as células NK transitam entre as células se ligando nas mesmas por meio da relação KIR’s e ligantes para KIR > elas ligam e analisam a célula > se não estão infectadas se desligam > caso estejam infectadas elas permanecem ligadas tanto pelo KIR quanto pelo KAR que passa a se ligar ao MIC externalizado pela célula infectada
· Essa percepção de infecção se da principalmente pela ausência de MHCI
· Em resumo, a NK é uma célula que auxilia na citotoxidade do TCD8
Células dendríticas:
· Melhor célula apresentadora de antígeno – por emitir dendritos (prolongamentos) que facilitam a captação do antígeno – a dendrítica mais importante é a célula de Langerhans (na pele, local de maior exposição ao meio externo e agentes infecciosos)
· As APC’s atuam expondo microrganismos extracelulares, são células que tem capacidade de capturar um antígeno extracelular > processar e mostrar para o adaptativo
· As células dendríticas, por sua vez, capturam o antígeno nos tecidos > migram para os órgãos linfoides periféricos (linfonodos mais próximos) nos quais há linfócitos residentes > apresentam os antígenos estranhos por meio do MHC para as células T virgens > assim, fornece uma resposta imunológica geral e não adaptada
Resposta adaptativa frente a microrganismos extra X intracelulares:
· A resposta imune adaptativa pode ser ativada de duas maneiras de acordo com o tipo de agente infeccioso: extracelular (não precisa da célula para sobreviver; aqui inclui a maioria das bactérias responsáveis por infecções agudas) ou intracelular (micobactérias, vírus (todos) e fungos – em alguns momentos do período de replicação – assim, ora são intra ora são extra) 
· Quando a resposta imune inata não dá conta de eliminar o antígeno, a adaptativa é ativada > esse estímulo depende do MHC, se for extracelular a sinalização para a resposta imune adaptativa depende de uma APC > processa captando o epítopo > apresentação em fenda de MHC II (sistema de proteínas expressas na membrana da APC) > TCD4 > direciona um padrão de resposta liberando citocinas para melhorar a resposta de fagócitos ou ativa TCD8 ou ainda, ativa linfócitos B para produção de anticorpos; se for intracelular, não é necessário APCs, pois eles já estão lá, a própria célula separa o epítopo e a sinalização é por meio de MHCI (presente em todas as células nucleadas do corpo) 
Receptores da resposta imune inata:
· Eles conferem uma mínima especificidade à resposta imune inata
· TLR – toll like receptors – receptores preferencialmente localizados em fagócitos > tem a qualidade de serem ativados frente a determinados antígenos de patógenos especificos (PAMP’s) > culmina em uma ativação de células da resposta imune inata que vão incrementar ou melhorar a resposta imune, além de facilitar o estimulo para a resposta imune adaptativa > confere alguma especificidade a resposta imune inata
· Os TLR sinalizam para:
· Respostas induzidas responsáveis pela inflamação local
· Recrutamento de células efetoras
· Contenção da infecção local
· Iniciação da resposta imune adaptativa
O pulo da resposta imune inata para a adaptativa depende da sinalização dos linfócitos por meio dos MHC’s que expõem o epítopo do antígeno que não foi eliminado pela resposta imune inata
Complexo de Histocompatibilidade (MHC)
· Também chamado de HLA, trata-se de um conjunto de proteínas que tem uma certa variabilidade de acordo com a genética de cada indivíduo - capturam fragmentos peptídicos originados de patógenos e os apresentam na superfície das células para que sejam reconhecidos pelas células T
· Células que não expressam MHC – hemácias, espermatozoides, plaquetas e córnea
· Microrganismo intracelular – MHCI – TCD8 > perfurina > destrói a membrana – o MHCI está presente em todas as células nucleadas
· Microrganismo extracelular – MHCII – TCD4 – o MHCII está presente em todas as células apresentadoras de antígeno 
 Lembrar: APC’s tem tanto MHCI, quanto MHCII
· Existem 3 MHC’s = I, II e III (para produção de algumas citocinas pró-inflamatórias e algumas proteínas do sistema complemento) > o MHC tem padrão de acordo com a natureza do antígeno (intra ou extra) e além disso, varia de indivíduo para indivíduo como já dito
 A variação do MHC é indivíduo-dependente > só é idêntico em gêmeos monozigóticos
· A variação do MHC é regional, de modo que em alguns locais há maior predisposição a uma patologia e menos em outras
· MHC – funções:
· Ativa a resposta imune adaptativa
· Identifica o indivíduo – responsável pela rejeição de transplantes
· Outra importância do MHC = pode identificarpredisposição genética para alguma doença (Ex: MHCH sei la o que gera 5x mais chances de ter lúpus) > assim, é possível pesquisar predisposição para doenças genéticas através do MHC
· MHCI = formado por três blocos gênicos (a,b e c – HLA-A, HLA-B, HLA-C)
· Capturam fragmentos peptídicos sintetizados pelas células (endógenos) no retículo
endoplasmático ou citosol
· Lembrar: microrganismo infecta a célula > ubiquitina permite que a proteína viral entre no protessoma > destruído > peptídeos transportados pela TAP pelo reticulo endoplasmático e tapassina gruda MHCI na TAP > peptídeo é cortado pela ERAP > entra no MHCI > complexo de golgi > vão ser expostos
· MHCII = formado por dp,dq e dr (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR)
· Capturam material endocitado pela célula apresentadora de antígeno
· Captura por uma APC > fagolisossomo > destruição > estímulo para produzir MHCII que fica protegido pela Li > MHCII e fagolisossomo vão pro golgi > vesículas > CLIP cliva a Li > fragmento entra no MHCII > exposto
 
Seleção positiva/negativa
· Seleção negativa de células B:
· Chegam ao seu desenvolvimento final na medula como célula B imatura > passa por um processo único de seleção > seleção negativa > o IgM vai interagir com células do estroma > se interagir com os antígenos na medula óssea morre por apoptose (pois leriam antígenos próprios) > algumas podem não morrer (pode favorecer a formação de auto-anticorpos)
· Seleção positiva de células T:
· Linfócitos T saem da medula com CD3 e TCR vão para o timo > adquirem CD4 e CD8 (duplo positivas) > as células epiteliais corticais do timo tem tanto MHCI quanto MHCII > o TCR escolhe se ligar ou não > se houver ligação a célula vai pra próxima fase (segunda ancoragem), se não, vai sofrer apoptose; na segunda fase os linfócitos vão se ligar ou a MHCI ou a MHCII > se se ligar ao MHCI o CD8 mantém e o CD4 é degradado, se ligar ao MHCII o CD4 se mantém e o CD8 é degradado > nessa fase fica em uma positividade única 
· Seleção negativa de células T:
· Vão para a região medular do timo aonde há células dendríticas com os dois MHC’s (as APC’s tem os dois) e essa célula apresenta antígeno nessas fendas (próprio) > se o linfócito ligar forte > apoptose, se ligar moderado > sobrevive 
· As que sobrevivem mesmo ligando fortemente vão ser acompanhadas por uma Treg
· Algumas informações:
· Timectomia = gera deficiências combinadas de TCD4, TCD8 e linfócitos B (já que são estimulados pelos TCD4) > em muitos casos, a depleção se torna discreta, o resto do timo consegue compensar
· Na vida adulta o timo involui, isso porque a diferenciação quase se completou; em crianças pequenas o linfócito recém diferenciado tem um marcador, chamado de RA, no adulto é RO > em crianças pequenas para saber se o linfócito é da criança mesmo ou da mãe, observar esses marcadores > se for RO, tirar da contagem, pois não foi produzido por ele > isso ajuda a identificar a gravidade do caso 
· Linfócito B se diferencia na medula óssea de ossos longos; assim, o principal tumor de células B, que é o Mieloma gera como principal sintoma dor óssea, visto que a diferenciação de células B ocorre na medula dos ossos longos, com a diferenciação de células com características de tumor nesses ossos é gerada dor
Fase efetora da resposta imune celular – TCD4
· Ag extracelular > captado pela APC > no lisossoma é processado > no endossoma é vinculado ao MHC > vai para a membrana > apresentado para o MHCII (sinalização do epítopo para o mHC) > expansão clonal do TCD4 para aquele antígeno especifico
· O receptor de célula T (onde tem variabilidade antigênica determinada por duas enzimas RAG1 e RAG2) tem uma porção variável que garante a sua especificidade > sistema chave-fechadura 
· Para um linfócito ser ativado precisa de um receptor de célula T, um CD3+ acoplado e um CD4 ou CD8 dependendo da natureza do linfócito > em algumas imunodeficiências não há RAG1 e RAG2, assim não há a variabilidade do receptor de célula T > assim não há especificidade 
· A falta de CD3 + também gera a perda de funcionalidade do TCD4 e TCD8
· Não expressar MHC e CD4 e CD8 também gera imunodeficiências graves
· Conforme o que falta nesse esquema (CD3, CD4, CD8, TCR, RAG1 e 2 e não expressão de MHC) há a geração de uma imunodeficiência mais ou menos grave
· Quanto mais novo o antígeno maior a dificuldade de eliminação > quando a reexposição há uma proteína estimuladora (B27) que gera uma resposta mais rápida 
· A estimulação de TCD4 (que não tem efeito lítico) acarreta na liberação de citocinas (proteínas liberadas no meio extracelular com efeito rápido e efetivo se ligando a receptores específicos da célula-alvo > assim, ela só funciona quando se encontra a um receptor – se há ausência desse receptor = imunodeficiência)
· Ainda, sua ativação estimula o linfócito B
· TCD4 se diferencia em 8 subtipos (nem precisa saber)
· Essa diferenciação ocorre, pois, diferentes ambientes de citocina coordenam a diferenciação das células T CD4 e essas diferentes células produzem diferentes citocinas e desempenham diferentes funções > assim, quem ajuda a diferenciação das Thelper são as citocinas que as APC’s produzem enquanto estão reconhecendo e apresentando antígeno
· Helper I – padrão de citocinas próprio – IFNgama e TNF alfa – estimula linfócitos B para produzir anticorpos; ainda podem liberar citocinas para auxiliar fag´cotios
· Helper II – participa em infecção por helmintos e alergias – IL-4, IL-5 e IL-13
· TH17 – produz IL-17 (amplia inflamação ativando neutrófilos) e IL-22 (aumenta o número de peptídeos antimicrobianos em regiões de barreira; > atua principalmente em resposta a fungos
· Treg
· Treg TH1
· Th19
· Fox P3
Fase efetora da resposta imune celular – TCD8 
· Microrganismo intracelular > no complexo de golgi seu epítopo é processado e via MHCI é expresso para o TCD8 > o TCD8 precisa do MHC com o epítopo + TCR (com receptor especifico) _ CD3+ e CD8 + (é importantíssimo ter todo esse conjunto) > TCD8 libera perfurina > é lítico!!!
· TCD8 ainda libera IFN-gama e incrementa a resposta imunológica com macrófagos > libera IL-12 e estimula o TCD8 (eito IFN-gama/ IL-12) > quando ele não acontece o paciente é suscetível a micobactérias
· Assim, além de se lítico, o TCD8 produz citocinas
Citocinas
· São proteínas ou glicoproteínas solúveis, produzidas pelas células ativadas, são extremamente potentes e ativam receptores na superfície da célula 
· Funções das citocinas:
· Efeito a curta distância e rápido
· Responsáveis pela proliferação e diferenciação das células hematopoiéticas
· Modulam a resposta inflamatória facilitando o recrutamento dos leucócitos para o sítio da infecção
· Ativam leucócitos e incrementam sua função depletora 
· Existem bloqueadores de citocinas (terapêutica) > assim, identificar nas patologias perfis de citocinas são interessantes para tratamento
 Importante: o sistema imune não é fragmentado de modo que tudo ocorre de modo simultâneo
Linfócito T e B
· O TCD4 estimula o linfócito B a se diferenciar em plasmócito e produzir imunoglobulina
· Os anticorpos podem ser produzidos de maneira dependente do T ou não 
· A maioria dos antígenos virais são dependentes do T – tem proteína na membrana – aqui o Ag proteico vai ser capturado e expresso para TCD4 > esse TCD4 tem um receptor chamado de CD40 que se liga ao linfócito B no CD40 ligante fazendo a estimulação do linfócito B para a produção de anticorpos 
· Os não dependentes são aqueles com polissacarídeos na superfície – Ag tem contato direto com o linfócito B e produz anticorpos – importante para a defesa contra o Streptococcus pneumoniae, mas só é desenvolvido após os 2 anos de idade, como esse agente acomete crianças pequenas é necessário a vacinação > mas a vacina deve ser feita junto com uma proteína (toxoide tetânico – que gera uma resposta T dependente), pois com menos de 2 anos colocar só o pneumococo (que precisa da resposta não dependente) não adianta, pois a criança não tem essa resposta
· Todos os antígenos que necessitam de resposta T independente, antes dos2 anos, precisam de ser associados com um adjuvante proteica
· Deficiencia do CD40 ligante no linfócito T gera uma deficiência combinada – há disfunção de TCD4 e de anticorpos
· Anticorpos:
· Proteínas produzidas pelos linfócitos B com as seguintes funções:
· Neutraliza toxina
· Opsoniza microrganismos extracelulares facilitando a fagocitose
· Ligado ao antígeno forma um imunocomplexo ativando a via clássica
· Sinaliza para NK 
· São antígeno-especificoss
· Podem ser produzidos de duas formas:
· Fixos a membrana celular responsáveis pela ativação antígeno-específica do linfócito B – facilita a ativação celular
· De secreção, com capacidade de ligar-se a receptores específicos de fagócitos ou proteínas do complemento – forma imunocomplexos para a ativação da via clássica do complemento
· Os anticorpos tem uma estrutura básica (uma cadeia pesada e leve idênticas, formadas por sequência de aminoácidos) > logo, anticorpos são proteínas > desnutrição, síndrome nefrótica > gera disfunção imunológica por hipogamaglobulinemia 
· IgM, por exemplo, é um pentâmero, formado por 5 estruturas básicas dessa
· IgA é um dímero > quando se torna IgA secretora muda
· IgG é um monômero 
· Essas cadeias tem uma porção variável e uma porção constante (a variável é a forção FAb, a qual se liga ao antígeno e define a especificidade do anticorpo – quem dá essa variabilidade é a mesma RAG-1/RAG-2 que atuam no TCR) > assim, deficiência de RAG-1 e RAG 2 geram imunodeficiências graves 
· Porção não variável – é a porção Fc
· Começa-se a produzir anticorpos a partir de 20 semanas de idade gestacional (mas não produz pois é necessário estímulo antigênico, que só ocorre após o nascimento) > quem protege é o IgG da mãe (a passagem ocorre por volta do terceiro trimestre) > cai cerca de 30% do IgG da mãe
· Só passa IgG devido ao tamanho (monômero)
· Pré-maturos com 24 semanas tem uma hipogamaglobulinemia alta por não ter tido ainda a passagem do IgG materno 
· A resposta imune inata da criança nasce quase pronta, já a adaptativa não, ela necessita do estímulo antigênico > sua capacidade de resposta então vai sofrendo um treinamento dependente dos antígenos
· Subtipos de anticorpos:
· IgM – anticorpo da fase aguda, primeiro anticorpo produzido pelo plasmócito (pode estar na superfície ou ser liberado no plasma para ser neutralizador) – produzido cerca de 12-72 horas 
· IgA – depois de produzido pelo plasmócito vai pro plasma, aonde não tem papel imunológico > vai para a mucosa respiratória, intestinal e urogenital > vira IgA secretora > neutralizadora de vírus
· IgG – anticorpo mais importante numericamente (as debilidades imunológicas são caracterizadas pelos níveis de IgG e pela presença de IgG especifico para determinados antígenos) > é um anticorpo de memória, assim frente a uma infecção, esse corpo é guardado na circulação (por toda a vida) protegendo do agente infeccioso (nem todos; por exemplo a imunidade do coronavírus fica boa por aproximadamente 3 meses) 
· Subclasses de IgG = 1, 2, 3 e 4; geralmente crianças tem mais deficiência de 2 e o adulto do 3 (confirmar isso)
· IgE – sempre patológico – nem tem uma medição semelhante ao dos outros anticorpos 
· IgD – papel imunológico rudimentar
· Na prática para checar resposta imunológica deve-se atentar a IgA, IgG e IgM
O que define a especificidade da resposta imune adaptativa:
· MHC – indivíduo-dependente
· Célula T – TCR – visto que o TCR é antígeno-especifico
· Anticorpos – antígeno-especifico
 Aula 3 - Introdução de imunodeficiências primárias 
GENERALIDADES
· Hoje usamos a nomenclatura: erro inato da imunidade. 
· Devemos analisar a idade e o que deve estar desenvolvido naquele momento, para identificarmos se há algo patológico
· No nascimento o sistema imunológico ainda não está pronto; 
· O que está pronto ao nascimento é o sistema imune inato em relação ao sistema complemento e fagócito, pois pele, barreira e microbiota também estão em desenvolvimento - desse modo, fagócitos e o sistema complemento estão praticamente igual à resposta imunológica do adulto (amadurecimento) mas a barreira, por exemplo, é mais espaçada (espaço entre as células da pele e/ou das mucosas) o que leva a maior predisposição à infecção
· Já em relação à resposta imune adaptativa, os linfócitos T e anticorpos ainda levam um tempo para se igualar à do adulto. Apesar de termos uma produção de anticorpos logo após o nascimento, a quantidade é tão baixa que não tem efeito significativo. Essa baixa quantidade é fisiológico de acordo com essa idade, mas deve crescer com o passar dos anos
· Essa deficiência pode permanecer até 4 anos de idade, não sendo patológico – hipogamaglobulinemia transitória da infância. 
· A resposta imune adaptativa se desenvolve pela exposição antigênica. Portanto, intra útero tem uma exposição praticamente nula, levando ao não desenvolvimento deste sistema imunológico
 a memória imunológica a patógenos vai se desenvolvendo conforme a idade
HIPOGAMAGLOBULINEMIA TRANSITÓRIA DA INFÂNCIA 
· Imunodeficiência transitória, que se caracteriza por um atraso na produção de imunoglobulinas para além dos 6 meses de vida e que atinge cerca de 20% das crianças. A maioria apresenta um aumento gradual da concentração de imunoglobulinas, com normalização por volta do 1º ou 2º ano de vida, embora em certos casos só aconteça mais tardiamente (até aos 4 anos)
· O quadro clínico expressa-se por infecções respiratórias de repetição, geralmente de pequena gravidade. O número de células B é normal e há boa resposta à vacinação, o que permite estabelecer o diagnóstico diferencial com a agamaglobulinemia ligada ao X, nos doentes do sexo masculino
· Habitualmente esta situação não exige tratamento específico e o prognóstico é excelente > a clínica pode levar à necessidade de reposição de anticorpos. 
**crianças em isolamento social ao nascimento > visualizamos maior número de acometimento, mas não maior gravidade. Portanto são infectadas várias vezes, mas sem risco maior
· O bebê poderia produzir anticorpos desde a 20 semana intraútero, mas não existe esta produção devido à proteção da barreira placentária
· A partir do 3º trimestre a mãe passa IgG para o bebê (a mãe passa cerca de 30% de seu IgG) > após o nascimento essa IgG começa a ser metabolizada e, ao redor de 10 meses esta quantidade de IgG materno é insignificante (até os 18 meses posso ter IgG materna positiva)
· Quando o bebê nasce prematuro, especialmente antes das 30 semanas de gravidez, ele não recebe aquela carga de IgG, é por isso que bebês prematuros tendem sofrer mais sepse durante o 1º mês (correção da idade gestacional)
Entre 1 e 7 meses de vida o bebê precisa estar começando a produzir seus próprios anticorpos:
IgA: com 1 ano de idade a IgA tem nível de 20% o valor de referência do adulto 
· a defasagem de IgA é tão importante que não podemos caracterizar uma imunodeficiência de IgA antes de 4 anos de idade, porque fisiologicamente, o bebê não tem uma boa produção até 4 anos
· A IgA possui um papel muito importante na defesa contra a penetração de alérgenos, vírus e partículas microbianas no organismo, em particular a nível das mucosas, contribuindo de forma primordial para os mecanismos de exclusão imune dos agentes patogénicos e de manutenção da homeostasia intestinal. Exerce também funções de remoção de complexos imunes, com implicações na predisposição para alergias e doenças autoimunes no défice de Iga. Apesar das suas ações críticas, existem, no entanto, alguns mecanismos compensatórios que previnem as manifestações da doença em muitos dos indivíduos com défice de IgA > assim, a IgA tem papel imunológico na mucosa > este déficit facilita um bebê a ter infecções respiratórias e gastrointestinais
IgM: também começa a ser produzido por volta de 1 mês, mas a quantidade dela com 1 ano já é aproximadamente 75% do que o que um adulto tem
· Esta imunoglobulina é um ativador importante do complemento e da fagocitose, eliminando patógenos nos estádios iniciais da imunidade mediada pelas células B, antes que haja Ig G suficienteIgG: alcança aproximadamente 80% do adulto. É a imunoglobulina mais importante. Temos 4 subtipos. Um dos tipos pode estar zerado até os 10 anos de idade. 
· Esta produção de ac é muito importante para o bebê assumir a resposta imune. Caso ele não assuma, terá infecções de repetição, que na maioria das vezes não são graves. Quando graves > necessidade de reposição de imunoglobulinas 
 É sempre importante lembrar que quando o paciente tem uma imunodeficiência (tanto primária quanto secundária), ele vai estar sujeito não apenas a infecções, mas também a neoplasias e autoimunidade
INFECÇÕES NORMAIS
· OMA= otite média aguda
· Dos pacientes que acabam tendo infecção de repetição e são enviados para o infectologista, apenas 10 % apresentam imunodeficiência e são outros fatores que desencadeiam estas infecções
· Principalmente inicio de escola (aumenta 5 a 8x // situação ambiental de exposição) e sintomas de rinite e asma (são patologias alérgicas relacionadas a manifestações infecciosas de repetição por secreções crônicas em vias aéreas // situação de contato alérgico)
INFECÇÕES E IMUNODEFICIÊNCIAS
 Taxa de prevalência de imunodeficiências primárias não é tão rara assim:
São doenças diagnosticadas no teste do pezinho, menos a de imunodeficiência primária, que é algo que os imunologistas querem incluir neste teste. Seria de extrema importância porque as imunodeficiências graves precisam de transplante até 3 meses de idade. O diagnóstico precoce seria muito importante 
· A imunodeficiência primária mais grave é a combinada (SKID) de célula B e T e é considerada uma emergência médica que tratada com transplante de medula óssea feito até 3 meses de idade 🡪 se esperar para fazer o diagnóstico e o transplante, os pacientes sofrerão infecções de repetição o que poderão levar a um comprometimento grave do estado geral com desnutrição ou até uma pneumopatia crônica com insuficiência respiratória persistente, que vão dificultar muito o transplante
· Existe em hospitais particulares o teste de triagem neonatal ampliado que detecta deficiências de linfócitos T e B, por contagem de células através do método TREC e KREC
· Um paciente que é candidato a transplante, se tem infecções prévias por citomegalovírus, ele terá um aumento do risco de rejeição do transplante, isso porque a imunossupressão poderia ativar o vírus e facilitar a rejeição.
· Dos pacientes que são encaminhados para os imunologistas, é muito raro que realmente haja algum problema, deles 50% são normais, 30% são casos de alergia (gera predisposição para amigdalite, sinusite...), 10% com doença grave não imunológica que comprometeu o sistema imune e 10% com imunodeficiências primárias ou secundárias
· O teste do pezinho vai ser capaz de diagnosticar síndrome combinada e dos linfócitos T. O teste só não vai ser capaz de diagnosticar deficiência de fagócitos e do sistema complemento
Em resumo - temos que as imunodeficiências primárias têm uma frequência mais alta que algumas patologias que são triadas no teste do pezinho, assim, por esse fator e associado ao fato de que algumas ID primárias necessitam de transplante até os 3 meses, é essencial que a triagem de ID primária seja incluída no teste > porque isso é importante? para diagnóstico até os 3 meses é possível transplante e para que esse transplante tenha sucesso uma vez que o paciente que foi submetido a determinadas infecções, como a citomegalovírus, tem menos chances de sucesso no transplante, assim como pacientes com infecções de repetição e desnutrição > tendo o diagnóstico podemos evitar essas intercorrências e evitar que o paciente vá tendo infecções graves de repetição que podem culminar com pneumopatias crônicas e/ou piora gradativa do seu estado geral
O que o teste do pezinho vai diagnosticar em relação a imunodeficiência primária - imunodeficiência combinada de células T e agamaglobulinemia > faz isso através da avaliação de TREC e KREC: 
· O TREC é o subproduto do rearranjo genômico que ocorre durante a maturação dos linfócitos T no timo;
· O número de cópias de TREC está diretamente relacionado ao número de linfócitos T maduros circulantes no sangue. A redução/ausência de cópias de TREC é observada em recém-nascidos com SCID;
· O KREC faz o diagnóstico agamaglobulinemia;
· O número de cópias de KREC está diretamente relacionado ao número de linfócitos B maduros circulantes no sangue;
· A redução/ausência de cópias de KREC é observada em recém-nascidos com agamaglobulinemia
· No caso de um resultado alterado, faz-se necessária a imunofenotipagem de linfócitos com células de memória, que é o exame diagnóstico do paciente. Além disso, exames básicos, como hemograma e dosagem de imunoglobulinas, são importantes exames complementares para a investigação. A triagem, aliada a esses exames, leva ao diagnóstico precoce e à prevenção de sequelas graves e até da morte destas crianças.
 
NA SUSPEITA DE ID PRIMÁRIA
· Primeiro você afasta qualquer outro problema para só então pesquisar erro inato da imunidade (primário) > devemos pensar que os problemas secundários são sempre mais comuns do que os primários
Um exemplo: síndrome nefrótica: 1º tem a quebra da barreira imunológica, depois tem a redução de proteína, o que acarreta na redução da resposta imune inata que é formada por proteínas do sistema complemento, além de as proteínas serem usadas na sinalização. Portanto, isso leva a uma extensa imunodeficiência tanto inata quanto adaptativa.  tratamento da imunodeficiência nesse caso é tratar a síndrome nefrótica
** se o paciente tem uma falha de produção de ac, sabemos que ele terá que receber de forma exógena pelo resto da vida
Portanto primário é repor ac pelo resto da vida e secundário é tratar o que está levando ao acometimento imunológico
· Estes erros imunológicos primários são confirmados por avaliação genética, tentativa de isolar o defeito genético que levou a este comprometimento imunológico. Só que destes pacientes com ID primária, em apenas 10% deles conseguimos detectar o defeito genético, 50% são defeitos ainda não identificados.
· Por serem defeitos genéticos, as ID primárias se expressam logo ao nascimento, portanto, praticamente 40% destes defeitos são detectados no 1º ano de vida. Em muitos deles é feito o diagnóstico com urgência, porque se não for feito, o paciente vai evoluir para um quadro séptico e morrer
· Outros 40% se faz até os 5 anos (totalizando 80% feitos até os 5 anos) 🡪 portanto, quem se depara com estes pacientes é quem trabalha em UTI ou enfermaria pediátrica ou os pediatras. Sempre devemos investigar quando os quadros de infecção fugirem do habitual. 
· Existem casos mais raros nos quais a pessoa pode ter o defeito genético dormente e começar a se manifestar só na vida adulta:
· 15% detectados até os 16 anos – o principal representante é a imunodeficiência comum variável de anticorpos ( é a ID sintomática mais comum, será discutida na aula de deficiência de AC)
· 5% detectados no adulto - epigenética: o ambiente determinando a expressão do gene em um momento mais tardio da vida (provavelmente algum evento gatilho para esta expressão)
ALERGIA x IMUNODEFICIENCIAS
· Sabemos a diferença pelos exames
· Estudos mostraram que a história clínica e o exame físico não tem diferença nenhuma entre pacientes que só tem alergia e os que apresentam erro inato da imunidade
· Tem que investigar todo o paciente que é alérgico porque não existe como diferenciar. Além de que a alergia da via respiratória é a mais comum em todo o mundo
· DD entre infecção de via aérea de repetição e erro inato da imunidade: 2 tipos de imunodeficiência que imitam as alergias: disfunção de sistema complemento e ....
· Conforme o tipo de sintoma que o paciente apresenta é mais provável que ele tenha uma ID em relação à produção de anticorpos ou de linfócitos T ou de fagócitos ... e para cada um deles existe uma forma específica de investigação também
· 1º faz o exame geral, mas na história clínica já consegue diferenciar qual o tipo de ID que este pacientepode ter
· O que descarta que o paciente pode apresentar, mas não é uma deficiência primária:
· Excluindo todos estes, você começa a procurar por erros inatos da imunidade
IMUNODEFICIÊNCIA SECUNDÁRIA:
· Imunodeficiência secundária ou adquirida é a perda da função do sistema imune como resultado da exposição a agentes de doenças, fatores ambientais, imunossupressão ou envelhecimento 
· Causas - infecções, extremos da vida, perda de imunoglobulinas por perda proteica (desnutrição, perda pelas células do rim, etc.), doenças hereditárias, distúrbios metabólicos,etc.
· Doença hereditária e distúrbios metabólicos 🡪 conforme alteração genética, tem comprometimento imunológico específico
· Alterações cromossômicas: S. Down; S. Turner; anormalidades do cromossomo 18
· Diabetes mellitus
· Deficiência enzimática
· Anemia falciforme: dificuldade na vascularização de circulação de tecidos 🡪 leva comprometimento da resposta celular. 
· Uremia 
· Cirrose
IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS:
· São variadas: podemos ter erros sutis, como deficiência de IgA, que é a ID mais prevalente assintomática; até erros mais graves, como a disgenesia reticular que é a ID mais grave com defeito em desenvolvimento do braço linfoide e mieloide (não forma nem as células imunológicas, nem hemácias e plaquetas em número normal) > grau de acometimento é muito variado conforme a doença
· Muito associados a infecções graves e/ou recorrentes, a doenças autoimunes e a neoplasias
· Conforme o erro da imunidade, nos vemos predisposição maior para um tipo de infecção/microrganismo/autoimunidade/neoplasia específico 🡪 isso direciona o imunologista
· A incidência e a prevalência varia conforme a ID (pode ser mais ou menos comum)
· Diagnóstico precoce é crucial para o tratamento e aconselhamento genético desses pacientes
· Média de demora de diagnóstico de um erro inato da imunidade é de cerca de 10 anos (se ela não morrer antes)
Como melhorar esse aspecto de demora diagnóstico: 1) a melhor instrução dos médicos e 2) cobrar do governo a obrigatoriedade do teste de triagem neonatal em toda a maternidade ( em países ricos ele já é obrigatório) > ele vai determinar a insuficiência de células B (50 – 60% dos erros inatos) e células T (so T é 10% e B+T é 18%), e com este teste, então, ocorre a detecção de mais de 80% dos erros inatos da imunidade
· Passo a passo do reconhecimento de um erro inato da imunidade: ter o conhecimento da patologia > suspeitar > investigação com história clínica, exame físico e exames auxiliares
1º é conhecimento da doença
São 9 grupos, mas por questões didáticas só falaremos os grupos mais importantes:
Deficiência de ac (mais prevalente 50-60%)
ID combinada (18-20%)
Deficiência de fagócitos (16% -18%)
Deficiência isolada de célula T (10%)
Deficiência do sistema complemento (2-5%)
As outras são muito mais raras!
2º suspeitar de quem é o paciente com potencial para erro inato da imunidade (10 critérios de alerta) 🡪 aquele paciente que é suspeito deve ser investigado
Quando suspeitar: 10 critérios da cruz vermelha que mostram os sinais e sintomas que mais chamam atenção 🡪 PROVA
1. Duas ou mais pneumonias no último ano
2. Quatro ou mais novas otites no último ano
3. Estomatites de repetição ou monilíase (infecção por cândida) por mais de dois meses
4. Abscessos de repetição ou ectima de repetição (infecção de pele)
5. Um episódio de infecção sistêmica grave (meningite, osteoartrite, septicemia)
6. Infecções intestinais de repetição/ diarréia crônica/ giardíase de difícil controle
7. Asma grave, doença do colágeno ou doença autoimune
8. Efeito adverso ao BCG e/ou infecção por micobacteriose sistêmica
9. Fenótipo clínico sugestivo de síndrome associada de imunodeficiência
10. História familiar de imunodeficiência
· Se eu tenho 2 ou mais desses critérios, posso ter uma imunodeficiência primária ou secundária. 
No brasil existem 2 tabelas, uma para adultos e uma para crianças
Presença de 2 ou mais desses critérios faz a gente desconfiar que o paciente tenha provavelmente um problema imunológico 🡪 obrigatória a investigação de um erro inato da imunidade
Dos pacientes estudados, só 10% terão problema de AI, destes, a maioria é 2º e uma minoria é 1º
3º investigação:
Necessita de uma história clínica detalhada, uma vez que o tipo de padrão da infecção já direciona para um defeito imunológico específico
Os achados do exame físico colaboram para o diagnóstico mais provável da ID (linfonodos palpáveis, percussão e palpação do baço, análise da tonsila palatina)
Exames complementares de laboratório e imagem (RX de tórax para ver timo e RX de face para ver tonsila adenoideana), que ajudam no diagnóstico
Alguns achados comuns:
Verrugas ou molusco contagioso disseminados:
Este paciente tem ID combinada
Monilíase/ candidíase mucocutânea crônica: 
Comum em bebê até 2 anos, porque ele não tem uma resposta imune boa para monilia. Se tiver de repetição ou em crianças ou adultos, caso este paciente não faça uso de corticoide inalado para asma, deve procurar o erro inato da imunidade
Queda tardia da dentição primária
Algumas ID acometem a queda dentária podendo levar a quedas tardias ou gengivites que levam a quedas precoces.
Principalmente as alterações fagocitárias estão ligadas com as alterações de dentição
Queda precoce para dentição secundária (periodontite):
Ligada principalmente a alterações fagocitárias
Observar então dentes e gengivas, porque podem estar relacionados a ID
Gengivite associada a hiperqueratose palmoplantar indica uma doença chamada Síndrome de Papillon-Lefévre que é um erro inato da imunidade associado a uma síndrome genética
Reação adversa ao BCG: 
· A vacina BCG é administrada no 1º mês de vida em todo o paciente que tem mais de 2kg e ela contém o Mycobacterium de calmette-guériné vivo atenuado
· Os pacientes que têm ID (combinada preferencialmente ou de células T ou de fagócitos ou do eixo IFN-/IL12), faz essa infecção local pela micobactéria
· BCGite
· Com comprometimento da musculatura
· Pode ter ativação tardia (como mostra nas fotos, essas crianças tiveram a ativação quando criança, mas tomaram a vacina quando bebês)
· Para cirurgias cardíacas há necessidade de tirar o timo, resultando numa imunodeficiência adquirida de linfócitos T (que acaba sendo combinada porque a falha de CD4 leva à falha na sinalização de células B, portanto a ID passa a ser de T e B - combinada)  houve casos de pacientes que fizeram timectomia com cirurgia cardíaca que levou à reagudização da micobactéria da vacina BCG e precisaram ser tratados
· Vacinas com ser vivo atenuado é importante prestar atenção, principalmente para pessoas com ID
Exame físico: 
· Importante como um todo, são nos pequenos detalhes que achamos o contexto e direcionamos a investigação
· Ataxia, teleangectasia – tem imunodeficiencia associada a esses defeitos. 
· Gengivite, úlceras orais.  principalmente ID de fagócitos
· Dificuldade de cicatrização de feridas  principalmente ID de fagócitos
· Anormalidades faciais e macrocefálicas:
· Albinismo parcial (associado à Síndrome de Chediak-Higashi),
· cabelo anormal (doença de Menkes, cabelo parece palha-de-aço),
· eczema severo (DD principal é de dermatite atópica, mas o erro da imunidade como a id combinada que acomete meninos chamada Sd. de Aipex) , dermatite (deficiência de RAG1 e RAG2)
· Dente pontiagudo: síndrome de NEMO
· Pele com ictiose (muito seca)
· Alteração dos fâneros (cabelo)
· Ausência de tecidos imunológicos: linfonodos, tonsilas, baço, timo (por raio-X de tórax).
· Linfadenopatia
· Organomegalia
· Baqueteamento digital (sinal de hipoperfusão ou cianose crônica que podem estar relacionados a alguns distúrbios imunológicos
· Vasculite – deficiencia de MHC I (falta TAP 2)
· Lesões purpuricas (podem estar relacionadas a vasculite ou plaquetopenias autoimunes)
História Clínica
Identidade
Idade 🡪 jamais afastar adulto, investigar paciente de qualquer idade quando ela cumprir os critérios para ID
Etnia 🡪 existem grupos étnicos que são mais propensos para certas AIs, além disso, há prevalênciamaior em consanguinidade (por ex: os árabes que se casam dentro da família para não dividir herança. Ex 2: quanto menor a cidade, maior o risco da casamento consanguíneo)
Religião 🡪 devido a abordagem terapêutica (algumas são contra transplante e transfusão, mas a maioria dos tratamentos da imunologia são baseados nesses 2)
História:
Infecções 🡪 importante fazer a linha do tempo das infecções
Número
Tipo
Gravidade
Complicações
Resposta ao tratamento
Sequelas
Antecedentes Pessoais
Parto 🡪 microbiota faz parte da resposta imune inata, e ela depende do tipo de parto
Queda do coto (cordão) umbilical 🡪 existe uma imunodeficiência que é gravíssima que é a deficiência de moléculas de adesão responsáveis pela adesão do neutrófilo no endotélio vascular, ou por falta de integrina ou por falta de selectina e estes pacientes que têm a deficiência dessas moléculas tem uma infecção do coto umbilical logo no nascimento e acabam morrendo de sepse se não forem tratados. Seu tratamento é por transplante de medula óssea
Vacinações 🡪 vacinas com microrganismos vivos atenuados podem dar complicações de infecções (as vacinas são: febre amarela, rotavírus, tríplice viral, varicela, BCG e a da paralisia infantil oral)
Alergias 🡪 existem algumas ID que tem uma prevalência maior de alergias
Medicações 🡪 alguns medicamentos podem desencadear comprometimento imunológico (como os imunossupressores), além de que medicamentos para o tratamento de infecção podem caracterizar a gravidade do erro inato da imunidade
Infecções prévias e Patologias de base 🡪 podem comprometer o desenvolvimento imunológico
DNPM. (desenvolvimento neuropsicomotor) 🡪 algumas ID podem afetar este desenvolvimento
Alimentação 🡪 pode comprometer o desenvolvimento imunológico
Antecedentes Familiares
Etnia dos pais
Consanguinidade
Presença de Autoimunidade, Neoplasias e Infecções 🡪 muitas vezes o paciente que eu estou tratando têm o mesmo defeito que o pai e a mãe que não foi detectado até o momento
Condições de Moradia 🡪 lembrar que os pacientes vão estar inseridos em um contexto de vida, então, preciso saber onde meu paciente com uma suspeita de um erro inato da imunidade vive 🡪 pacientes que não vivem em lugares “saudáveis” apresentam maiores riscos... necessidade de realizar intervenções)
Saneamento
Animais
Cidade x Campo
Número de moradores
Exames laboratoriais (em pacientes que atendem os critérios da tabela ou que fogem do normal, portanto são suspeitos de ID, você realiza os seguintes exames)
Hemograma
Preciso verificar se as 3 linhagens celulares estão ok, porque todas derivam da stem cell. 
Dosagem de imunoglobulinas IgM, IgG, IgA, IgE (IgE não tem valor em tabela porque é sempre patológico)
Posso pedir anticorpos específicos conforme o contato e infecção que uma criança teve
Avaliar resposta vacinal e isohemaglutininas (tipagem de sangue. Ex: se tenho sangue A, preciso ter aglutinina anti B).
CH 50 🡪 detecta o sistema complemento
Dosar ácido úrico sérico 🡪 porque é triagem para a deficiência de ADA e PNP, porque quando deficientes não produzem ácido sérico. Seu metabólito destrói linfócito causando uma imunodeficiência combinada que compromete a célula B e a célula T.
Aula 4 - Imunodeficiências primárias combinadas
EPIDEMIOLOGIA
· Temos 485 imunodeficiências primárias registradas 
· Temos uma taxa de 27 a cada 100 mil nascidos vivos 
· 9% das imunodeficiências tem seu diagnóstico a partir dos 40 anos 
· Tipo mais frequente está associado a doença inflamatória intestinal 
CLASSIFICAÇÃO DAS ID EM GERAL:
· Imunodeficiências Combinadas de células T e B
· Imunodeficiências Combinadas com Características Sindrômicas Associadas (Síndrome de Digeorge)
· Deficiências Predominantemente de Anticorpos (são as mais prevalentes)
· Doenças de Desregulação Imunológica (não discutido nessa matéria)
· Defeitos Congênitos dos Fagócitos quanto ao número, função ou ambos (terceira causa mais frequente)
· Defeitos da Imunidade Inata
· Doenças Autoinflamatórias (nao é discutido)
· Deficiências de Complemento
· Fenocópias das Imunodeficiências Primárias (nao é abordado)
QUANTO À PREVALÊNCIA:
· Deficiência de anticorpos é a mais frequente 
SCID = Síndrome da Imunodeficiência Combinada
· A imunodeficiência combinada grave (SCID) é uma condição clínica caracterizada por marcante comprometimento da resposta imune envolvendo linfócitos T e/ou B e/ou células NK, que conduz a aumento da susceptibilidade a infecções e alta taxa de mortalidade em crianças acometidas.
· É uma urgência / emergência médica cujo diagnóstico precoce é crucial. É considerado urgência devido a gravidade das infecções, nas quais o paciente pode evoluir a óbito na primeira infecção
· O diagnóstico em média leva 10 anos para ser feito, mas numa ID combinada isso culmina em morte ou em condições clínicas que impossibilitam o tratamento definitivo (que é o transplante de medula óssea)
· Pode ser dividida em 4 fenótipos:
· Ausência de linfócitos T e B (SCID T-B-NK+): encontram-se agrupadas aqui as deficiências de RAG 1 e 2 (RAG1/2), de Artemis (DCLRE1C), da subunidade catalítica da proteína-quinase DNA-dependente (DNA-PKcs) (PRKDC), de DNA Ligase IV (LIG4) e de Cernunnos/fator XRCC-4 (XLF)
· Ausência de linfócitos T, B e NK (SCID T-B-NK-): neste grupo estão incluídas a disgenesia reticular com deficiência da adenilato quinase 2 (AK2) e a deficiência da adenosina deaminase (ADA).
· Ausência de linfócitos T e células NK (SCID T-B+NK-): os defeitos genéticos que provocam ausência de linfócitos T e células NK incluem mutações na cadeia gama comum (γc) (IL2RG) e na JAK3 (JAK3).
· Ausência de linfócitos T (SCID T-B+NK+): dentre as formas de SCID que estão agrupadas dentro deste fenótipo estão incluídas as deficiências da cadeia alfa do receptor de IL-7 (IL-7Rα - CD127), do CD45 (também chamado de proteína de tirosina fosfatase receptor do tipo c - PTPRC), do complexo CD3 (CD3δ, CD3ε, CD3ζ) e da proteína reguladora de actina (coronin 1a - CORO1A)
· A função da célula B está sempre comprometida, o número nem sempre e o linfócito T está sempre comprometido em número e função 
· O tratamento é o transplante de medula óssea, que deve ser realizado o mais rápido possível. Porque podemos ter por exemplo infecção por citomegalovírus, que dificulta o transplante. O transplante deve ser realizado até 3 meses de vida com sobrevida de 85% 
· Teste de triagem neonatal: é importantíssimo para diagnóstico dessas doenças de forma precoce. Se tornou obrigatório por lei a triagem para todo recém nascido no Brasil. É um teste onde coleta o sangue em um papel de filme e preenchemos com o sangue do pé do bebe. Com técnicas de biologia molecular, contamos os precursores de célula T (TREC) e precursor de célula B (KREC). 
· Erro inato mais grave que temos 🡪 é a combinada SCID
IMPORTÂNCIA DA CÉLULA T 
· Dividida em 8 subtipos 
· Mais importantes: Th1; Th2, Threg 
· TCD4 é o T Helper, ou seja, auxiliar. Esse auxilia a resposta inata através de fagócitos, liberando citocinas e ativando os fagocitos (infecções extracelulares). Além disso, estimulam linfócitos TCD8 citotóxico que destrói o microrganismo intracelular. Outra função ainda é a imunovigilância (combate a célula neoplásica). E também ajuda linfócito B na produção de anticorpos
· Desse modo, o paciente com deficiência combinada tem infecção por todos os microrganismos: bactérias, vírus, fungos, etc – predispõe a qualquer tipo de agente. As infecções tendem a ser graves (sepse)
· Quando afeta a célula T, é muito grave porque o TCD4 é o “maestro” de toda a resposta imunológica inata e adaptativa. Libera interleucinas que estimulam os fagócitos. Se comunica com o linfócito B para o Switching para as outras Ig (quando o antígeno é proteico, se for polissacarídeo não ocorre produção de anticorpos). Incrementa a atividade o TCD8 > Portanto: melhora a resposta imune inata e a adaptativa
Ou seja, quando o problema em TCD4 a resposta imune fica toda desajeitada, você tem todos os instrumentos, mas não tocam em ordem, sendo inútil 🡪 quando afeta TCD4 afetao sistema imune como um todo!!!
COMBINADAS X CELULARES
· Combinadas: disfunção imune de linfócito T e de linfócito B
· Celulares: só comprometem célula T
· Complemento são muito raras, mas são importantes por estarem associadas ao sistema imune
· Nem sempre o efeito é numérico, pode ser funcional
· O T sempre vai estar alterado, o B pode estar em número normal, mas com função alterada. 
· Exemplo: defeito genético que afeta a quantidade de T, mas tem B normal, porém não atuante corretamente devido à esta alteração em T
· A gravidade do ID varia muito e quanto mais próximo do stem cell, pior é a ID combinada
· Dependendo da gravidade, nem precisa de transplante de medula óssea
· A mais grave das ID combinadas é a disgenesia reticular e é um defeito no ramo mielóide e linfóide. Não tem nem a formação correta de células imunológicas, nem plaquetas e nem hemácias.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS - IMUNODEFICIÊNCIA COMBINADA
· Múltiplas infecções para QUALQUER tipo de agente logo no nascimento (até microrganismos que não desencadeiam nenhum tipo de virulência em um indivíduo saudável)
· infecções precoces de qualquer natureza, são quadros graves
· As infecções podem ser por qualquer tipo de agente (frequentemente complicam com a vacina BCG, costumam ter infecções graves pelos vírus herpes, citomegalo, mononucleose...),
· Bebê que é internado, usa antibioticoterapia frequente e tem diarreia o tempo todo (por colonização da mucosa gastrointestinal)
· O fato deste bebê nascer normal mas depois apresentar dificuldade em crescer e ganhar peso
· Infecção por candida albicans (candidíase que não responde ao tratamento)
· Infecção pelo bacilo de Calmette-Guérin (BCG) e vírus como os herpes vírus da varicela, CMV ou EBV, citomegalovírus, etc 
· Têm frequentemente a doença enxerto x hospedeiro (são células que não sao do hospedeiro, são da mãe ou de transfusão de sangue, e elas acabam proliferando porque o pouquinho de resposta imune que eles ainda têm trabalha de maneira errada, gerando um quadro inflamatório grave, além disso, o enxerto tem células imunocompetentes que passam a atuar contra o hospedeiro)
· Pneumonia graves e extensas com mais de um agente infeccioso que não são resolvidas com o antibiótico. Além de monilia extenso
· Algo que chama muita atenção nos exames clínicos é que estes pacientes apresentam uma diminuição/atrofia nos órgãos linfóides (ID compromete diferenciação dos linfócitos por defeito genética, como eles não vão se diferenciar nesses órgãos, leva à atrofia deles):
· Atrofia de amígdalas e linfonodos
· Atrofia ou agenesia da imagem tímica.
· Febre prolongada (por colonização infecção)
· Hepatoesplenomegalia (por quadros de infecções recorrentes)
· Infiltrados cutâneos (por infecções de pele)
· Não vejo amígdala nem linfonodos aumentados, mesmo no quadro infeccioso, porque o número de células está comprometido. 
· Dependendo da doença, posso ter hipoplasia de timo
· OBS: Uma criança que tem a ausência da imagem tímica não necessariamente tem SCID, mas é sugestivo, para saber se tem é necessário realizar a imunofenotipagem. Em sepse, o timo pode involuir. 
TRIAGEM PELO HEMOGRAMA
· Contagem menor de 4.000 (linfopenia) nos primeiros meses de vida devem levantar suspeita de SCID > Mas isso não aparece em todos os pacientes (aprox. 50%)
· Se não tiver um grau de comprometimento imunológico não tão grave, o hemograma vai estar normal, o que vai aparecer alterado é a imunofenotipagem (diferencial de linfócitos, na qual é feita a contagem de cada subgrupo: TCD4, TCD8, B e NK)
· Comprometimento no número de célula T, e célula B pode estar com número normal mas função sempre comprometido
VACINAÇÃO 
· Estes pacientes não podem receber a vacina com microrganismo vivo atenuado:
 BCG
 Rotavírus
 Paralisia infantil
 Tríplice viral (sarampo, rubéola e cachumba)
 Varicela
 Febre amarela
· Se este paciente com scid receber erroneamente a matéria ele vai apresentar a doença
· São consideradas emergências médicas porque a maioria são tratados apenas com transplante, e para dar certo depende de: estado nutricional que o paciente apresenta, se ele tem alguma infecção prévia de microrganismo que pode ser reativado durante a imunossupressão durante o transplante que pode culminar em rejeição do transplante (ex: citomegalovírus) e se tem sequela de disfunção de órgão nobre por infecção (ex: ex deficiência respiratória crônica por sequela de uma pneumonia) > portanto, é uma emergência médica porque eu preciso estar com o paciente bem/saudável para poder realizar o transplante
AVALIAÇÃO LABORATORIAL
· Hemograma: linfopenia (lactente com menos de 2500 linfocitos totais é sinal de alerta) (50% pacientes com SCID)
· Anti – HIV 🡪 DD de HIV (porque clinicamente parece muito com HIV)
· Dosagem de ácido úrico (porque tem algumas que são causadas por deficiência enzimática):
· ADA: deficiência de adenosina deaminase
· PNP: deficiência de purina nucleosideo fosforilase
· Quando estas enzimas estão ausentes ocorre o acúmulo de metabólitos tóxicos nos linfócitos
· O produto da ação destas enzimas é a formação de ácido úrico
· Pode usar o ácido úrico sérico ou urinário para a dosagem
IMUNOFENOTIPAGEM:
· Análise em número
· Linfócitos T (CD4 e CD8), B e NK
· Estabelece o diagnóstico
· Direciona para o defeito genético em potencial (conforme a presença ou ausência destas células) 🡪 estabelece qual é a linguagem mais afetada
· Depois é feita análise genética, este teste só direciona
· O diagnóstico é importante para o transplante, não pode realizar o transplante de medula óssea sem saber exatamente o que o paciente tem 🡪 em 50% só dos pacientes que conseguimos determinar o erro genético, nestes outros 50% sem diagnóstico específico não podemos realizar o transplante porque é um procedimento muito arriscado de se fazer em um paciente no qual você não sabe o que ele tem exatamente
DOSAGEM DE ANTICORPOS
· Não basta dosar o anticorpo, porque ele pode estar em concentração ok e não funcionar. 
· Para isso, dosamos anticorpos específicos de antígenos vacinais. E também os que são proprio do nascimento (os do sangue, isoaglutinina) 
SCID - CLASSIFICAÇÃO 
· SCID típica: 
· CD 3 + menor que 300 
· Resposta PHA menos que 10% 
· SCID leaky: 
· CD3+ entre 300 e 1500 
· Resposta PHA entre 10 e 50%
· OBS: CD3 varia conforme a idade 
· Menor que 2 anos <1000
· 2-4 anos < 800
· >4 anos <600
TESTES FUNCIONAIS IN VITRO (ANÁLISE FUNCIONAL)
· Linfoproliferação a mitógenos e antígenos
· Quando não tem deficiência de número, apenas de função, nem sempre o defeito é tão
grave, então nem sempre eu preciso transplantar o paciente
· Classificação das imunodeficiências combinados (citados no primeiro tópico)
· Disgenesia reticular: falado mil vezes!! A mais grave, mais próxima da steam cell, deficiencia de T, B e NK
· Deficiência de RAG: sem variabilidade e reconhecimento antigênico - T e B diminuídos, mas NK normal, porque NK não está ligado à especificação nenhuma, reconhece sempre de maneira idêntica. O RAG é uma enzima que faz a conversão do TCR, sem ela, não tenho variabilidade genética de células T e B. NK fica normal porque ela não tem variabilidade
· Deficiência de cadeia gama dos receptores de interleucina: é a mais prevalente, é chamada de SCID ligada ao X ou autossômica recessiva. Falta a cadeia gama de alguns receptores de interleucina que são importantíssimos para a diferenciação de células T e NK > cai o número de células T e NK, mas o número de células B está normal > É a doença que tinha o menino da bolha!
· Não afeta células B em número, mas sim em função  na imunofenotipagem normal, mas se dosa com Ig, ela tem função diminuída
· Deficiência de CD16: o CD16 é o marcador de NK, portanto, NK reduzido, mas T e B normais
· Deficiência de MHC II: só as TCD4+ estão reduzidas
· Agamaglobulinemias (Agama de Bruton): NK e T normais, mas B baixo > é uma ID de anticorpos, não é combinada!!
· ID combinada bem de defeito no braço mielóide. Pode afetar NK também porque NK pertence a esta linhagem. Mas, dependendo