FARMACOCINÉTICA APLICADA

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Farmacocinética Aplicada 
 
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SUMÁRIO 
 
INTRODUÇÃO ........................................................................................................... 3 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS ............................................................ 3 
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS .................................................................................. 11 
DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS ............................................................................. 22 
DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS POR MEIO DA BIOTRANSFORMAÇÃO................ 30 
DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS PELOS RINS ......................................................... 37 
DEPURAÇÃO POR OUTRAS VIAS ......................................................................... 39 
ESQUEMAS E OTIMIZAÇÃO DAS DOSAGENS ..................................................... 41 
REFERÊNCIAS ....................................................................................................... 51 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Farmacocinética Aplicada 
 
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INTRODUÇÃO 
 
A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o fármaco, ao passo 
que a farmacodinâmica descreve o que o fármaco faz no organismo. Quatro 
propriedades farmacocinéticas determinam o início, a intensidade e a duração da 
ação do fármaco: 
• Absorção: Primeiro, a absorção desde o local de administração 
permite a entrada do fármaco (direta ou indiretamente) no plasma. 
• Distribuição: Segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente, 
sair da circulação sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular. 
• Biotransformação: Terceiro, o fármaco pode ser biotransformado no 
fígado ou em outros tecidos. 
• Eliminação: Finalmente, o fármaco e seus metabólitos são 
eliminados do organismo na urina, na bile ou nas fezes. 
Usando o conhecimento das variáveis farmacocinéticas, os clínicos podem 
eleger condutas terapêuticas ideais, incluindo via de administração, dosagem, 
frequência e duração do tratamento. 
 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS 
 
A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do 
fármaco (p. ex., hidro ou lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos terapêuticos 
(p. ex., necessidade de um início rápido de ação, necessidade de tratamento por 
longo tempo, ou restrição de acesso a um local específico). As vias principais de 
administração de fármacos incluem a enteral, a parenteral e a tópica, entre outras. 
Representação esquemática de absorção, distribuição, biotransformação e 
excreção. 
 
 
 
 
 
 
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Vias comumente usadas para a administração de fármacos. 
IV, intravenosa; IM, intramuscular; SC, subcutânea. 
 
 
 
 
 
 
 
Fármaco e/ou metabólito(s) na urina, 
bile, lágrima, leite, saliva, suor ou 
fezes 
Excreção 
(saída) 
4 
 
Metabólito(s) nos 
tecidos 
Fármaco nos tecidos 
 
3 Biotransformação 
2 Distribuição 
Fármaco no 
plasma 
Fármaco no local da 
administração 
Absorção 
(entrada) 
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A. Enteral 
A administração enteral, ou administração pela boca, é o modo mais seguro, 
comum, conveniente e econômico de administrar os fármacos. O fármaco pode ser 
deglutido, por via oral, ou pode ser colocado sob a língua (sublingual) ou entre a 
bochecha e a gengiva (bucal), facilitando a absorção direta na circulação sanguínea. 
1. Oral: A administração oral oferece várias vantagens. Os fármacos 
orais são facilmente autoadministrados, e a toxicidade e/ou a dosagem excessiva 
podem ser neutralizadas com antídotos como o carvão ativado. Porém, as vias 
envolvidas na absorção oral são as mais complicadas, e o baixo pH do estômago 
inativa alguns fármacos. Uma ampla variedade de preparações orais é 
disponibilizada, incluindo preparações revestidas (entéricas) e de liberação 
prolongada. 
Ótico 
Ocular Parenteral: IV, IM, 
SC 
Ora 
 
Bucal 
Adesivo 
transdermal 
Tópica 
Epidural 
Sublingual 
Inalação 
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a. Preparações revestidas (entéricas): O revestimento entérico é 
um envoltório químico que protege o fármaco do ácido gástrico, liberando-o, porém, 
no intestino (menos ácido), onde o envoltório se dissolve e permite a liberação do 
fármaco. Tais revestimentos são úteis para certos fármacos (p. ex., omeprazol) que 
são instáveis em meio ácido. Fármacos que são irritantes ao estômago, como o 
ácido acetilsalicílico, podem ser formulados com revestimento que vai se dissolver 
no intestino delgado, preservando, assim, o estômago. 
b. Preparações de liberação prolongada: Medicamentos de 
liberação prolongada (abreviados como LA, longa ação, ou LL, liberação lenta) têm 
revestimentos ou ingredientes especiais que controlam a liberação do fármaco, 
permitindo, assim, uma absorção mais lenta e uma duração de ação mais longa. As 
formulações LA podem ser administradas com menor frequência e podem aumentar 
a aderência do paciente. Além disso, as formas de LA podem manter as 
concentrações na faixa terapêutica por um período longo de tempo, em contraste 
com as formas de liberação imediata, que podem resultar em picos e vales maiores 
nas concentrações plasmáticas. As formulações LA são vantajosas para os 
fármacos que têm meia-vida curta. Por exemplo, a meia-vida da morfina por via oral 
é de 2 a 4 horas, e ela precisa ser administrada seis vezes ao dia para proporcionar 
alívio contínuo da dor. Entretanto, são necessárias apenas duas doses ao usar 
comprimidos LA. Infelizmente, várias das formulações LA foram desenvolvidas 
somente para obter uma vantagem comercial sobre os produtos de liberação 
convencional, em vez de vantagens clínicas comprovadas. 
 
2. Sublingual e bucal: A colocação do fármaco sob a língua permite 
que ele se difunda na rede capilar e, assim, entre diretamente na circulação 
sistêmica. A administração sublingual tem várias vantagens, incluindo facilidade 
de administração, absorção rápida, ultrapassagem do ambiente gastrintestinal (GI) 
hostil e capacidade de evitar a biotransformação de primeira passagem (ver 
discussão adiante). A via bucal (entre a bochecha e a gengiva) é similar à via 
sublingual. 
 
B. Parenteral 
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A via parenteral introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica. Ela é 
usada para fármacos que são pouco absorvidos no trato GI (TGI)(p. ex., heparina) e 
para os que são instáveis no TGI (p. ex., insulina). Essa administração também é 
usada no tratamento do paciente impossibilitado de tomar a medicação oral 
(paciente inconsciente) ou quando é necessário um início rápido de ação. Além 
disso, as vias parenterais têm maior biodisponibilidade e não estão sujeitas à 
biotransformação de primeira passagem ou ao meio GI agressivo. Elas também 
asseguram o melhor controle sobre a dose real de fármaco administrada ao 
organismo. Contudo, as vias parenterais são irreversíveis e podem causar dor, medo, 
lesões teciduais e infecções. As três principais vias de administração parenteral são 
a intravascular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
B 
200 
5 mg de midazolam 
por via intravenosa 
100 
5 mg de 
0 
midazolam intramuscular 
0 30 60 90 
Tempo (minutos) 
Tecido 
subcutâneo 
Músculo 
Injeção intramuscular 
 
Epiderme 
 
Derme 
A 
Injeção 
subcutânea 
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Figura -A.Representação esquemática da injeção subcutânea e intramuscular. 
B. Concentração de midazolam no plasma após injeção intravenosa e ntramuscular. 
 
 
1. Intravenosa (IV): A injeção IV é a via parenteral maiscomum. Ela 
é útil para fármacos que não são absorvidos por via oral, como o bloqueador 
neuromuscular rocurônio. A via IV permite um efeito rápido e um grau de controle 
máximo sobre a quantidade de fármaco administrada. Quando injetada em bólus, 
toda a dose de fármaco é administrada na circulação sistêmica quase 
imediatamente. Se for administrado como infusão IV, o fármaco é infundido em um 
período de tempo maior, resultando em pico de concentração plasmática mais baixo 
e em aumento da duração do nível do fármaco circulante. A administração IV é 
vantajosa para fármacos que podem causar irritação quando administrados por 
outras vias, porque o fármaco se dilui no sangue rapidamente. Porém, 
diferentemente dos fármacos administrados por via oral, os que são injetados não 
podem ser retirados por meio de estratégias como a ligação a carvão ativado. A 
administração IV pode inadvertidamente causar infecção por meio de contaminação 
no local da injeção. Ela também pode precipitar constituintes do sangue, causar 
hemólise ou outras reações adversas se for introduzida muito rapidamente ou se 
alcançar concentrações elevadas. Por isso, os pacientes devem ser 
cuidadosamente monitorados quanto a reações desfavoráveis, e a velocidade de 
infusão deve ser cuidadosamente controlada. 
2. Intramuscular (IM): Fármacos administrados por via IM podem 
estar em soluções aquosas, que são absorvidas rapidamente, ou em preparações 
especializadas de depósito, que são absorvidas lentamente. As preparações de 
depósito, com frequência, consistem em uma suspensão do fármaco em um veículo 
não aquoso, como o polietilenoglicol. À medida que o veículo se difunde para fora 
do músculo, o fármaco precipitase no local da injeção. O fármaco então se dissolve 
lentamente, fornecendo uma concentração sustentada durante um período de tempo 
prolongado. Exemplos de fármacos de liberação prolongada são o haloperidol e o 
depósito de medroxiprogesterona. 
3. Subcutânea (SC): Esta via de administração, como a IM, oferece 
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absorção por difusão simples e é mais lenta do que a via IV. A injeção SC minimiza 
os riscos de hemólise ou trombose associados à injeção IV e pode proporcionar 
efeitos lentos, constantes e prolongados. Esta via não deve ser usada com 
fármacos que causam irritação tissular, porque pode ocorrer dor intensa e necrose. 
Fármacos administrados comumente por via SC incluem insulina e heparina. 
 
C. Outras 
1. Inalação oral: As vias inalatórias oral e nasal (ver adiante) 
asseguram a rápida oferta do fármaco através da ampla superfície da membrana 
mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar. Os efeitos dos fármacos são 
quase tão rápidos como os da injeção IV em bólus. Fármacos que são gases (p. ex., 
alguns anestésicos) e aqueles que podem ser dispersados em aerossol são 
administrados por inalação. Esta via é particularmente eficaz e conveniente para 
pacientes com problemas respiratórios (como asma ou doença pulmonar obstrutiva 
crônica), pois o fármaco é administrado diretamente no local de ação, minimizando, 
assim, os efeitos sistêmicos. Exemplos de fármacos administrados por inalação 
incluem os broncodilatadores, como o salbutamol, e os corticosteroides, como a 
fluticasona. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
B 
Fármaco se difundindo do reservatório 
para os tecidos subcutâneos 
AANN 
Cobertura 
Reservatório 
de fármaco 
Membrana libera- 
dora de fármaco 
Adesivo 
de contato 
Pele 
A 
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Figura- A. Representação esquemática de um adesivo transcutâneo. 
B. Adesivo transcutâneo de nicotina aplicado no braço. 
 
2. Inalação nasal: Esta via envolve a administração de fármacos 
diretamente dentro do nariz. Incluem-se os descongestionantes nasais, como a 
oximetazolina, e o corticosteroide anti-inflamatório furoato de mometasona. A 
desmopressina é administrada por via intranasal no tratamento do diabetes insípido. 
3. Intratecal e intraventricular: A barreira hematencefálica retarda ou 
impede a entrada dos fármacos no sistema nervoso central (SNC). Quando se 
desejam efeitos locais e rápidos, é necessário introduzir o fármaco diretamente no 
líquido cerebrospinal. Por exemplo, a anfotericina B intratecal é usada no 
tratamento da meningite criptocócica. 
4. Tópica: A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito local do 
fármaco. Por exemplo, o clotrimazol em pomada é aplicado diretamente na pele para 
o tratamento de infecções por fungos. 
5. Transdérmica: Esta via de administração proporciona efeitos sistêmicos 
pela aplicação do fármaco na pele, em geral, por meio de um adesivo cutâneo. A 
velocidade de absorção pode variar de modo acentuado, dependendo das 
características físicas da pele no local da aplicação e da lipossolubilidade do 
fármaco. Essa via é usada com mais frequência para a oferta prolongada de 
fármacos, como o fármaco antianginoso nitroglicerina, o antiemético escopolamina e 
os adesivos de nicotina usados para facilitar a interrupção do hábito de fumar. 
6. Retal: Como 50% da drenagem da região retal não passa pela 
circulação portal, a biotransformação dos fármacos pelo fígado é minimizada com o 
uso desta via. A vantagem adicional da via retal é evitar a destruição do fármaco no 
ambiente GI. Ela também é útil se o fármaco provoca êmese, quando administrado 
por via oral, ou se o paciente já se encontra vomitando ou se está inconsciente. 
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(Nota: a via retal é usada comumente para a administração de antieméticos.) Com 
frequência, a absorção retal é errática e incompleta, e vários fármacos irritam a 
mucosa retal. A Figura resume as características das vias de administração comuns. 
 
 
 
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 
 
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para 
a corrente sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção dependem do 
ambiente onde o fármaco é absorvido, das suas características químicas e da via de 
administração (o que influencia sua biodisponibilidade). Excetuando a via IV, as 
demais podem resultar em absorção parcial e menor biodisponibilidade. 
 
VIA DE 
ADMINISTRAÇÃO 
PADRÃO DE 
ABSORÇÃO 
VANTAGENS DESVANTAGENS 
Oral • Variável; afetada 
por vários fatores 
• Via de 
administração mais 
segura e mais comum, 
conveniente 
e econômica 
• Absorção limitada 
de alguns fármacos 
• Os alimentos podem 
interferir na absorção 
• É necessária adesão 
do paciente 
• Os fármacos podem 
ser biotransformados 
antes de serem 
absorvidos 
sistemicamente 
Intravenosa • A absorção não é 
necessária 
• Pode ter efeitos 
imediatos 
• Ideal para dosagens 
de altos volumes 
• Adequada para 
substâncias irritantes 
e misturas complexas 
• Valiosa para 
situações de 
emergência 
• Permite a titulação 
da dosagem 
• Imprópria para 
substâncias oleosas 
• A injeção em bolus 
pode resultar em 
efeitos adversos 
• A maioria das 
substâncias deve ser 
injetada lentamente 
• São necessárias 
técnicas de assepsia 
estritas 
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• Ideal para fármacos 
proteicos de alta 
massa molecular e 
peptídeos 
Subcutânea • Depende do 
diluente do fármaco: 
– soluções aquosas: 
imediata; 
– preparações de 
depósito: liberação 
lenta e prolongada 
• Adequada para 
fármacos de liberação 
lenta 
• Ideal para algumas 
suspensões pouco 
solúveis 
• Dor e necrose se o 
fármaco é irritante 
• Inadequada para 
fármacos 
administrados em 
volumes elevados 
Intramuscular • Depende dos 
diluentes do fármaco: 
– soluções aquosas: 
imediata; 
– preparações de 
depósito: liberação 
lenta e prolongada 
• Adequada se o 
volume é moderado 
• Adequada para 
veículos oleosos e 
certas substâncias 
irritantes 
• Preferível à via IV se 
o paciente deve se 
autoadministrar• Afeta certos testes de 
laboratório 
(creatinocinase) 
• Pode ser dolorosa 
• Pode causar 
hemorragia 
intramuscular (evitar 
durante o tratamento 
com anticoagulante) 
Transdérmica 
(adesivo) 
• Lenta e prolongada • Evita o efeito de 
primeira passagem 
• Conveniente e 
indolor 
• Ideal para fármacos 
lipofílicos e que tem 
baixa 
biodisponibilidade 
oral 
• Ideal para fármacos 
que são eliminados 
rapidamente do 
organismo 
• Alguns pacientes 
são alérgicos aos 
adesivos, o que pode 
causar irritação 
• O fármaco deve ser 
muito lipofílico 
• Pode causar atraso 
no acesso ao local de 
ação farmacológica 
• Limitado a fármacos 
que podem ser 
tomados em doses 
pequenas diárias 
Retal • Errática e variável • Evita parcialmente o 
efeito de primeira 
passagem 
• Evita a destruição 
pela acidez gástrica 
• Ideal se o fármaco 
causa êmese 
• Ideal para pacientes 
com êmese ou 
comatosos 
• O fármaco pode 
irritar a mucosa retal 
• Não é uma via “bem 
aceita” 
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Inalatória • Pode ocorrer 
absorção sistêmica, o 
que nem sempre é 
desejado 
• A absorção é rápida; 
pode ter efeitos 
imediatos 
• Ideal para gases 
• É eficaz para 
pacientes com 
problemas 
respiratórios 
• A dose pode ser 
titulada 
• Se o alvo do efeito 
se localiza nos 
pulmões: são usadas 
doses menores 
comparando com as 
que se usariam por 
via oral ou parenteral 
• Menos efeitos 
adversos sistêmicos 
• Principal via de 
adictos (o fármaco 
pode acessar 
rapidamente o cérebro) 
• Os pacientes podem 
ter dificuldade em 
regular a dose 
• Alguns pacientes 
têm dificuldades no 
uso dos inaladores 
Sublingual • Depende do 
fármaco: 
– poucos fármacos 
(p. ex., nitroglicerina) 
têm absorção 
sistêmica direta e 
rápida 
– a maioria dos 
fármacos tem 
absorção incompleta 
e errática 
• Evita o efeito de 
primeira passagem 
• Evita a destruição 
pela acidez gástrica 
• Mantém a 
estabilidade do 
fármaco, porque a 
saliva tem pH 
relativamente neutro 
• Pode causar efeitos 
farmacológicos 
imediatos 
• Limitada a certos 
tipos de fármacos 
• Limitada a fármacos 
que podem ser 
tomados em pequenas 
doses 
• Pode perder parte 
do fármaco se 
deglutido 
 
Padrão de absorção, vantagens e desvantagens das vias de administração 
mais comuns. 
 
 
 
 
 
 
 
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1 Difusão passiva 
Difusão passiva Difusão passiva de fármaco hidrosde um fármaco 
solúvel através de lipossolúvel um canal ou dissolvido na 
poro aquoso membrana 
 
Fármaco Fármaco 
D 
Espaço extracelular D D 
Membrana celular 
Citosol 
D 
2 Difusão facilitada 
D 
Fármaco D 
D 
D D Transportador de fármaco 
D 
D 
 
D 
 
3 Transporte ativo 
D ATP ADP 
D 
Transportador de fármaco 
D 
D 
D D 
D 
4 Endocitose 
Fármaco com 
molécula grande 
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Figura-Representação esquemática de fármacos atravessando a membrana 
celular. ATP, trifosfato de adenosina; ADP, difosfato de adenosina.tores que 
influenciam a absorção 
 
A. Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI 
Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absorvidos 
do TGI por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo ou endocitose. 
1. Difusão passiva: A força motora da absorção passiva de um fármaco é o 
gradiente de concentração através da membrana que separa dois compartimentos 
corporais. Em outros termos, o fármaco se move da região de concentração alta para 
a de concentração baixa. A difusão passiva não envolve transportador, não é 
saturável e apresenta baixa especificidade estrutural. A maioria dos fármacos é 
absorvida por esse mecanismo. Os fármacos hidrossolúveis atravessam as 
membranas celulares através de canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis 
movem-se facilmente através da maioria das membranas biológicas, devido à sua 
solubilidade na bicamada lipídica. 
2. Difusão facilitada: Outros fármacos podem entrar na célula por meio de 
proteínas transportadoras transmembrana especializadas que facilitam a passagem 
de moléculas grandes. Essas proteínas transportadoras sofrem alterações 
conformacionais, permitindo a passagem de fármacos ou moléculas endógenas para 
o interior da célula, movendo-os de áreas de alta concentração para áreas de baixa 
concentração. Esse processo é denominado difusão facilitada. Ele não requer 
energia, pode ser saturado e pode ser inibido por compostos que competem pelo 
transportador. 
3. Transporte ativo: Esta forma de entrada de fármacos também envolve 
transportadores proteicos específicos que atravessam a membrana. Poucos 
fármacos cujas estruturas se assemelham às de metabólitos de ocorrência natural 
são transportados através da membrana celular usando esses transportadores 
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proteicos específicos. O transporte ativo dependente de energia é movido pela 
hidrólise de trifosfato de adenosina. Ele é capaz de mover fármacos contra um 
gradiente de concentração – ou seja, de uma região com baixa concentração de 
fármaco para outra com concentração mais elevada. Esse processo é saturável. Os 
sistemas de transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente 
por outras substâncias cotransportadas. 
4. Endocitose e exocitose: Estes tipos de absorção são usados para 
transportar fármacos excepcionalmente grandes através da membrana celular. A 
endocitose envolve o engolfamento de moléculas do fármaco pela membrana e seu 
transporte para o interior da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco. A 
exocitose é o inverso da endocitose. Muitas células usam a exocitose para secretar 
substâncias para fora por um processo similar ao da formação de vesículas. A 
vitamina B12 é transportada através da parede intestinal por endocitose, ao passo 
que certos neurotransmissores (p. ex., norepinefrina) são armazenados em 
vesículas intracelulares no terminal nervoso e liberados por exocitose. 
5. Efeito do pH na absorção de fármacos: A maioria dos fármacos é ácido 
fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um próton (H+), causando a 
formação de um ânion (A–): 
 
 
As bases fracas (BH+) também podem liberar um H+. Contudo, a forma 
protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a perda do próton produz 
a base (B) não ionizada: 
 
Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se estiver não ionizado. 
Assim, para os ácidos fracos, a forma HA não ionizada consegue permear através 
das membranas, mas o A– não consegue. Para a base fraca, a forma não ionizada, 
B, consegue penetrar através das membranas celulares, mas a BH+ protonada não 
consegue. Por isso, a concentração efetiva da forma permeável de cada fármaco 
no seu local de absorção é determinada pelas concentrações relativas entre as 
formas ionizada e não ionizada. A relação entre as duas formas é, por sua vez, 
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determinada pelo pH no local de absorção e pela força do ácido ou base fracos, que 
é representada pela constante de ionização, o pKa. (Nota: o pKa é uma medida da 
força da interação de um composto com um próton. Quanto menor o pKa de um 
fármaco, mais ácido ele é. Ao contrário, quanto maior o pKa, mais básico ele é.) O 
equilíbrio de distribuição é alcançado quando a forma permeável de um fármaco 
alcança uma concentração igual em todos os espaços aquosos do organismo. 
 
6. Fluxo de sangue no local de absorção: Os intestinos recebem 
um fluxo de sangue muito maior do que o estômago, de modo que a absorção no 
intestino é favorecida ante a do estômago. (Nota: o choque reduz drasticamente o 
fluxo sanguíneo aos tecidos cutâneos, minimizando a absorção de administrações 
SC.)7. Área ou superfície disponível para absorção: Com uma 
superfície rica em bordas em escova contendo microvilosidades, o intestino tem uma 
superfície cerca de 1.000 vezes maior que a do estômago; por isso, a absorção de 
fármacos pelo intestino é mais eficiente. 
 
8. Tempo de contato com a superfície de absorção: Se um 
fármaco se desloca muito rapidamente ao longo do TGI, como pode ocorrer em 
uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contudo, qualquer retardo no 
transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade de 
absorção. (Nota: a presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o 
esvaziamento gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em 
geral, é absorvido mais lentamente.) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A Ácido fraco 
Membrana lipídica 
H
+ A– 
HA 
H
+ A– 
HA 
Compartimento 
corporal 
Compartimento 
corporal 
B Base fraca 
Membrana lipídica 
BH
+
 
H
+ 
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Figura -A. Difusão da forma não ionizada de um ácido fraco através da membrana 
lipídica. B. Difusão da forma não ionizada de uma base fraca através da membrana 
lipídica. 
 
 
Figura - A distribuição de um fármaco entre sua forma ionizada e não ionizada 
depende do pH do ambiente e do pKa do fármaco. Para exemplificar, o fármaco 
nesta figura foi imaginado com um pKa de 6,5. 
 
 
 
 
 
 
 
 
pKa 
11 10 9 8 7 6 5 4 2 pH 3 
pH > pKa pH < pKa 
[HA] = [A–] e 
[BH+] = [B] 
Quando pH = 
pKa, 
A– e B 
predominam 
pKa, as formas 
desprotonadas HA e BH+ 
predominam 
pKa, as formas 
protonadas 
Quando o pH é maior do que 
o 
Quando o pH é menor do que 
o 
Fármaco (extracelular) 
ADP + 
Pi 
 
ATP 
Fármaco 
Farmacocinética Aplicada 
 
19 
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Figura -As seis alças da glicoproteína P através da membrana formam um 
canal central para o bombeamento de fármacos da célula, dependente de ATP. 
 
9. Expressão da glicoproteína P: A glicoproteína P é uma proteína 
transportadora transmembrana responsável pelo transporte de várias moléculas, 
incluindo fármacos, através da membrana celular. Ela é expressa em tecidos por 
todo o organismo, incluindo fígado, rins, placenta, intestinos e capilares cerebrais, e 
está envolvida no transporte de fármacos dos tecidos para o sangue. Ou seja, ela 
“bombeia” fármacos para fora das células. Assim, nas áreas de expressão elevada, 
a glicoproteína P diminui a absorção de fármacos. Além de transportar vários 
fármacos para fora das células, ela também está associada com a resistência a 
vários fármacos. 
 
C. Biodisponibilidade 
Biodisponibilidade representa a taxa e a extensão com que um fármaco 
administrado alcança a circulação sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco 
são administrados por via oral, e 70 mg desse fármaco são absorvidos 
inalteradamente, a sua biodisponibilidade é de 0,7, ou 70%. Conhecer a 
biodisponibilidade é importante para calcular a dosagem de fármaco para vias de 
administração não IV. 
1. Determinação de biodisponibilidade: A biodisponibilidade é 
determinada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco depois de uma via 
de administração particular (p. ex., administração oral) com os níveis plasmáticos 
obtidos por administração IV. Na administração IV, 100% do fármaco entra na 
circulação rapidamente. Quando o fármaco é administrado por via oral, somente 
parte da dose aparece no plasma. Considerando a concentração plasmática do 
fármaco em função do tempo, pode-se mensurar a área sob a curva (ASC). A ASC 
Farmacocinética Aplicada 
 
20 
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reflete a extensão da absorção do fármaco. A biodisponibilidade de um fármaco 
administrado por via oral é a relação da ASC após administração oral com a ASC 
por administração IV (admitindo que as dosagens oral e IV são equivalentes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura- Determinação da biodisponibilidade de um fármaco. 
ASC, área sob a curva; IV, intravenosa. 
 
 
2. Fatores que influenciam a biodisponibilidade: Em contraste com a 
administração IV, que confere 100% de biodisponibilidade, a administração oral de 
um fármaco envolve frequentemente biotransformação de primeira passagem. A 
biotransformação, além das características físicas e químicas do fármaco, determina 
a velocidade e a extensão com que ele alcança a circulação sistêmica. 
a. Biotransformação hepática de primeira passagem: Quando um 
fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na circulação portal antes de 
Fármaco 
administrado 
ASC (oral) 
Tempo 
Fármaco 
administrado 
por via oral 
ASC 
(injetada) 
Biodisponibilidade = ASC oral x 100 
ASC injetada 
 
Fármaco 
administrado por 
via IV 
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entrar na circulação sistêmica. Se o fármaco é rapidamente biotransformado no 
fígado ou na parede intestinal durante essa passagem inicial, a quantidade de 
fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui. Isso é 
denominado biotransformação de primeira passagem. (Nota: a biotransformação de 
primeira passagem pelo intestino ou fígado limita a eficácia de vários fármacos 
quando usados por via oral. P. ex., mais de 90% da nitroglicerina é destruida durante 
a biotransformação de primeira passagem. Assim, ela é administrada primariamente 
por via sublingual ou transdérmica.) Fármacos com intensa biotransformação de 
primeira passagem devem ser administrados em dosagem suficiente para assegurar 
a quantidade necessária de fármaco ativo no local de ação desejado. 
b. Solubilidade do fármaco: Fármacos muito hidrofílicos são 
pouco absorvidos, devido à sua impossibilidade de atravessar membranas celulares 
ricas em lipídeos. Paradoxalmente, fármacos extremamente lipofílicos são também 
pouco absorvidos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do 
organismo e, portanto, não têm acesso à superfície das células. Para que um 
fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente lipofílico, mas ter alguma 
solubilidade em soluções aquosas. Essa é uma das razões pelas quais vários 
fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. 
c. Instabilidade química: Alguns fármacos, como a 
benzilpenicilina, são instáveis no pH gástrico. Outros, como a insulina, são 
destruídos no TGI pelas enzimas digestivas. 
d. Natureza da formulação do fármaco: A absorção do fármaco 
pode ser alterada por fatores não relacionados com a sua estrutura química. Por 
exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, o polimorfismo cristalino, o 
revestimento entérico e a presença de excipientes (como os agentes aglutinantes e 
dispersantes) podem influenciar a facilidade da dissolução e, por isso, alterar a 
velocidade de absorção. 
 
D. Bioequivalência 
Duas formulações de fármacos são bioequivalentes se elas apresentam 
biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de 
concentração plasmática. 
 
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E. Equivalência terapêutica 
Duas formulações são terapeuticamente equivalentes se elas são 
equivalentes farmacêuticos, isto é, se apresentam a mesma dosagem, contêm a 
mesma substância ativa e são indicadas pela mesma via de administração, com 
perfis clínicos e de segurança similares. (Nota: a eficácia clínica com frequência 
depende da concentração sérica máxima e do tempo necessário [após a 
administração] para alcançar o pico de concentração. Portanto, dois fármacos que 
são bioequivalentes podem não ser terapeuticamente equivalentes.) 
 
II. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS 
 
Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente 
abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e, então, nas 
células dos tecidos. Para fármacos administrados por via IV, onde não existe 
absorção, a fase inicial (istoé, imediatamente após a administração até a rápida 
queda na concentração) representa a fase de distribuição, na qual o fármaco 
rapidamente sai da circulação e entra nos tecidos. A passagem do fármaco do 
plasma ao interstício depende do débito cardíaco e do fluxo sanguíneo regional, da 
permeabilidade capilar, do volume do tecido, do grau de ligação do fármaco às 
proteínas plasmáticas e tissulares e da lipofilicidade relativa do fármaco. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os fármacos administrados por via oral são expostos 
primeiro ao fígado e podem ser extensamente 
biotransformados antes de alcançar as demais regiões 
do organismo 
 
 
 
 
Os fármacos administrados por via IV 
entram diretamente na circulação 
sistêmica e têm acesso direto às 
demais regiões do organismo 
IV 
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Figura -A biotransformação de primeira passagem pode ocorrer com fármacos 
administrados por via oral. IV, intravenosa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura- Concentrações do fármaco no soro após uma injeção única do 
fármaco. Admite-se que o fármaco se distribui e subsequentemente é eliminado. 
 
1,5 
1,25 
 
1 
 
0,75 
 
0,5 
Fase de eliminação 
Fase de 0,25 distribuição 
0 1 2 
Tempo 
3 4 
Injeção do fármaco em bolus 
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A. Fluxo sanguíneo 
A taxa de fluxo de sangue para os capilares dos tecidos varia amplamente. 
Por exemplo, o fluxo de sangue para os órgãos ricos em vasos (cérebro, fígado e 
rins) é maior do que para os músculos esqueléticos. O tecido adiposo, a pele e as 
vísceras têm fluxo sanguíneo ainda menor. A variação no fluxo de sangue explica 
parcialmente a curta duração da hipnose produzida por um bólus de injeção IV de 
propofol (ver Cap. 13). O elevado fluxo sanguíneo, junto com a elevada 
lipossolubilidade do propofol, permite-lhe distribuição rápida ao SNC e produz 
anestesia. A subsequente distribuição lenta aos músculos esqueléticos e ao tecido 
adiposo diminui a concentração plasmática, de modo que a concentração elevada no 
SNC se reduz, e a consciência é recuperada. 
 
B. Permeabilidade capilar 
A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela natureza 
química do fármaco. A estrutura capilar varia em termos de fração exposta da 
membrana basal com junções com frestas entre as células endoteliais. No fígado e 
no baço, uma fração significativa da membrana basal é exposta em razão de os 
capilares serem descontínuos e grandes, através dos quais podem passar grandes 
proteínas plasmáticas. No cérebro, a estrutura capilar é contínua, e não existem 
frestas. Para entrar no cérebro, o fármaco precisa passar através das células 
endoteliais dos capilares do SNC ou ser transportado ativamente. Por exemplo, um 
transportador específico leva o fármaco levodopa para o interior do cérebro. Em 
contraste, fármacos lipossolúveis entram facilmente no SNC, pois se dissolvem na 
membrana das células endoteliais. Fármacos ionizados ou polares em geral 
fracassam tentando entrar no SNC, pois não conseguem passar através das células 
endoteliais, as quais não apresentam junção com frestas. Essas células intimamente 
justapostas formam junções estreitadas que constituem a barreira hematencefática. 
 
C. Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e dos tecidos 
1. Ligação a proteínas plasmáticas: A ligação reversível às proteínas 
plasmáticas fixa os fármacos de forma não difusível e retarda sua transferência para 
fora do compartimento vascular. A albumina é a principal proteína ligadora e pode 
atuar como uma reserva de fármaco (à medida que a concentração do fármaco livre 
Farmacocinética Aplicada 
 
25 
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diminui, devido à eliminação, o fármaco ligado se dissocia da proteína). Isso 
mantém a concentração de fármaco livre como uma fração constante do fármaco 
total no plasma. 
2. Ligação a proteínas dos tecidos: Vários fármacos se acumulam nos 
tecidos, levando a concentrações mais elevadas no tecido do que no líquido 
extracelular e no sangue. Os fármacos podem acumular como resultado da ligação 
a lipídeos, proteínas ou ácidos nucleicos. Os fármacos também podem ser 
transportados ativamente aos tecidos. Os reservatórios nos tecidos podem servir de 
fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou causar toxicidade local ao 
fármaco (p. ex., a acroleína, metabólito da ciclofosfamida, pode causar cistite 
hemorrágica porque se acumula na bexiga.) 
 
D. Lipofilicidade 
A natureza química do fármaco influencia fortemente a sua capacidade de 
atravessar membranas celulares. Os fármacos lipofílicos se movemmais facilmente 
através das membranas biológicas. Esses fármacos se dissolvem nas membranas 
lipídicas e permeiam toda a superfície celular. O principal fator que influencia a 
distribuição do fármaco lipofílico é o fluxo de sangue para aquela área. Em contraste, 
os fármacos hidrofílicos não penetram facilmente nas membranas celulares e devem 
passar através de junções com fendas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A Estrutura de capilares 
no fígado 
Grandes frestas permitem aos 
fármacos mover-se entre o sangue 
e o interstício no fígado 
Fármaco 
endotelial 
Junção 
com fenda 
Célula 
Membrana 
basal 
B 
Estrutura de um 
capilar cerebral 
Processo podal do astrócito 
Membrana basal 
Célula 
endotelial 
cerebral 
 
Nas junções estreitadas, 
Farmacocinética Aplicada 
 
26 
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d 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura -Corte transversal de capilares hepáticos e cerebrais. 
 
E. Volume de distribuição 
O volume de distribuição aparente, Vd, é o volume de líquido necessário para 
conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração presente no plasma. O 
Vd é calculado dividindo-se a dose que alcança a circulação sistêmica pela 
concentração no plasma no tempo zero (C0): 
 
V = quantidade de fármaco no organismo 
C0 
 
Embora o Vd não tenha base física ou fisiológica, pode ser útil para comparar 
a distribuição de um fármaco com os volumes dos compartimentos de água no 
organismo. 
 
1. Distribuição no compartimento aquoso do organismo: Logo 
que o fármaco entra no organismo, ele tem o potencial de distribuir-se em qualquer um 
dos três compartimentos funcionalmente distintos de água corporal, ou ser 
Farmacocinética Aplicada 
 
27 
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sequestrado em um local celular. 
a. Compartimento plasmático: Se um fármaco tem massa 
molecular muito alta ou liga-se extensamente às proteínas, ele é muito grande para 
atravessar as fendas dos capilares e, assim, é efetivamente aprisionado dentro do 
compartimento plasmático (vascular). Como resultado, ele tem um Vd baixo que 
se aproxima do volume de plasma, ou cerca de 4 L em um indivíduo com 70 kg. A 
heparina tem esse tipo de distribuição. 
b. Líquido extracelular: Se um fármaco apresenta baixa massa 
molecular, mas é hidrofílico, ele pode passar através das fendas endoteliais dos 
capilares para o líquido intersticial. Contudo, fármacos hidrofílicos não podem se 
mover através das membranas celulares lipídicas para entrar no líquido intracelular. 
Por isso, esses fármacos se distribuem em um volume que é a soma do volume de 
plasma com a água intersticial, os quais, juntos, constituem o líquido extracelular 
(cerca de 20% da massa corpórea, ou 14 L em uma pessoa com 70 kg). Os 
antimicrobianos aminoglicosídeos mostram esse tipo de distribuição. 
c. Água corporal total: Se um fármaco apresenta baixa massa 
molecular e é lipofílico, ele pode se mover para o interstício através das fendas e 
também passar através das membranas celulares para o líquido intracelular. Esses 
fármacos se distribuem em um volume de cerca de 60% da massa corporal, ou 
cerca de 42 L em uma pessoa com 70 kg. O etanol tem este Vd. 
Volume de distribuição aparente: Um fármaco raramente se associa deforma exclusiva a um único compartimento de água corporal. Ao contrário, a maioria 
dos fármacos se distribui em vários compartimentos, com frequência ligando-se 
avidamente a componentes celulares – como lipídeos (abundantes em adipócitos e 
membranas celulares), proteínas (abundantes no plasma e nas células) e ácidos 
nucleicos (abundantes no núcleo das células). Por essa razão, o volume no qual o 
fármaco se distribui é denominado volume de distribuição aparente (Vd). O Vd é uma 
variável farmacocinética útil para calcular a dose de carga de um fármaco. 
 
 
 
 
 
 
 
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Figura -Concentrações do fármaco no plasma após uma injeção única de um 
fármaco no tempo zero. A. Os dados de concentração foram lançados em uma 
escala linear. B. Os dados de concentração foram lançados em uma escala 
logarítmica. 
 
B 
4 
3 
2 
Extrapolação até o tempo “0” 
fornece o C0, o valor 
hipotético de concentração 
do fármaco previsto se a 
distribuição fosse alcançada 
instantaneamente 
C0 = 1 
 
0,5 
0,4 
0,3 
0,2 
t1/2 
0,1 
0 1 2 3 
Tempo 
4 
Injeção rápida do 
fármaco 
 
A meia-vida (tempo necessário para reduzir à 
metade a concentração do fármaco no plasma) é 
igual a 0,69 Vd/CL 
 
Injeção rápida do fármaco 
3 4 2 
Tempo 
0
 
1 
0 
1 
2 
1 
Fase de 
eliminação 
Fase de 
distribuição 
4 
A 
 
 
A maioria dos fármacos 
apresenta diminuição 
exponencial na concentração 
em função do tempo, durante a 
fase de eliminação 
Farmacocinética Aplicada 
 
30 
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Determinação do Vd: Como a depuração do fármaco geralmente é um 
processo de primeira ordem, pode-se calcular o Vd. A primeira ordem considera que 
uma fração constante do fármaco é eliminada por unidade de tempo. Este processo 
pode ser analisado de modo mais fácil lançando-se em um gráfico o log da 
concentração do fármaco no plasma (C plasma) em relação ao tempo. 
A concentração do fármaco no plasma pode ser extrapolada para o tempo 
zero (o momento da injeção IV) no eixo Y, para determinar C0, que é a concentração 
que teria sido alcançada se a fase de distribuição tivesse ocorrido instantaneamente. 
Isso permite o cálculo do Vd da seguinte maneira: 
V = dose 
 C0 
Por exemplo, se 10 mg de um fármaco são injetados em um paciente, e a 
concentração plasmática extrapolada para o tempo zero (C0) é igual a 1 mg/L, então 
Vd = 10 mg / 1 mg/L = 10 L. 
 
2. Efeito de Vd na meia-vida (t1/2) do fármaco: O Vd tem influência 
importante na meia-vida do fármaco, pois a sua eliminação depende da quantidade 
de fármaco ofertada ao fígado ou aos rins (ou outro órgão onde ocorra a 
biotransformação) por unidade de tempo. A oferta de fármaco aos órgãos de 
eliminação depende não só do fluxo sanguíneo, como também da fração de 
fármaco no plasma. Se o fármaco tem um Vd elevado, a maior parte do fármaco 
está no espaço extraplasmático e indisponível para os órgãos excretores. Portanto, 
qualquer fator que aumente o Vd pode aumentar a meia-vida e prolongar a duração 
de ação do fármaco. (Nota: um valor de Vd excepcionalmente elevado indica 
considerável sequestro do fármaco em algum tecido ou compartimento do 
organismo.) 
 
 
DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS POR MEIO DA BIOTRANSFORMAÇÃO 
 
Logo que o fármaco entra no organismo começa o processo de eliminação. 
As três principais vias de eliminação são biotransformação hepática, eliminação biliar 
e eliminação urinária. Juntos, esses processos de eliminação diminuem 
Farmacocinética Aplicada 
 
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exponencialmente a concentração no plasma. Ou seja, uma fração constante do 
fármaco presente é eliminada por unidade de tempo. A maioria dos fármacos é 
eliminada de acordo com uma cinética de primeira ordem, embora alguns, como o 
ácido acetilsalicílico em doses altas, sejam eliminados de acordo com cinética de 
ordem zero ou não linear. A biotransformação gera produtos com maior polaridade, 
que facilita a eliminação. A depuração (clearance – CL) estima a quantidade de 
fármaco depurada do organismo por unidade de tempo. A CL total é uma estimativa 
composta que reflete todos os mecanismos de eliminação do fármaco e é calculada 
pela seguinte equação: 
 
CL = 0,693 Vd/t1/2 
 
Onde t½ é a meia-vida de eliminação, Vd é o volume de distribuição aparente, 
e 0,693 é a constante log natural. A meia-vida do fármaco é usada com frequência 
para medir a CL do fármaco porque, para vários fármacos, Vd é uma constante. 
 
A. Cinética da biotransformação 
1. Cinética de primeira ordem: A transformação metabólica dos 
fármacos é catalisada por enzimas, e a maioria das reações obedece à cinética de 
Michaelis-Menten: 
 
Na maioria das situações clínicas, a concentração do fármaco, [C], é muito 
menor do que a constante de Michaelis, Km, e a equação se reduz para: 
 
 
 
 
 
 
Farmacocinética Aplicada 
 
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Figura -Efeitos da dose do fármaco na velocidade da sua biotransformação. 
 
Isto é, a velocidade de biotransformação do fármaco é diretamente 
proporcional à concentração do fármaco livre, e é observada uma cinética de 
primeira ordem. Isso indica que uma fração constante do fármaco é biotransformada 
por unidade de tempo (isto é, a cada meia-vida, a concentração se reduz em 50%). 
A cinética de primeira ordem também é referida como cinética linear. 
2. Cinética de ordem zero: Com poucos fármacos, como o ácido 
acetilsalicílico, o etanol e a fenitoína, as doses são muito grandes. Por isso, [C] é 
muito maior do que Km, e a equação de velocidade se torna a seguinte: 
 
tração no plasma é menor do que o Km 
e a eliminação é de primeira ordem, isto é, proporcional à 
dose do fármaco 
0 
0 
Dose dofármaco 
Para a maioria dos fármacos, a concen- 
50 
100 
biotransformações são de ordem zero, isto é, constante e 
independente da dose do fármaco 
é muito maior do que o Km, e as suas 
Poucos fármacos, como ácido acetilsalicílico, etanol e 
fenitoína, têm do sagens muito elevadas. Por isso, a 
concentração do fármaco no plasma 
Farmacocinética Aplicada 
 
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A enzima é saturada pela concentração elevada de fármaco livre, e a 
velocidade da biotransformação permanece constante no tempo. Isso é denominado 
cinética de ordem zero (também denominado de cinética não linear). Uma 
quantidade constante de fármaco é biotransformada por unidade de tempo. A 
velocidade de eliminação é constante e independe da concentração do fármaco. 
 
B. Reações da biotransformação de fármacos 
Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficiente, 
pois estes facilmente atravessam as membranas celulares e são reabsorvidos nos 
túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos lipossolúveis sao primeiramente 
biotransformados no fígado em substâncias mais polares (hidrofílicas), usando dois 
grupos gerais de reações, denominados fase I e fase II. 
 
 
Figura -Biotransformação dos fármacos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O fármaco conjugado 
geralmente é inativo 
Após a Fase I, o fármaco pode ser ativado, permanecer 
inalterado ou, com mais frequência, inativado 
Produtos de 
conjugação 
(hidrossolúvel) 
Fase II hidrólise 
(polar) 
Alguns fármacos entram 
diretamente na Fase II 
de biotransformação 
Oxidação, 
redução e/ou 
Fase I Fármaco 
(Lipofílico) 
CYP2E1 
4% 
CYP2C19 
8% 
 
CYP2D6 CYP2C8/9 CYP1A2 
19% 16% 11% 
 
 
 
 
 
CYP3A4/5 
CYP2A6 
36% 
3%
 
CYP2B6 
3% 
Farmacocinética Aplicada 
 
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Figura -Contribuição relativa das isoformas de citocromos P450 (CYP) na 
biotransformação de fármacos. 
 
1. Fase I: As reações de fase I convertem fármacos lipofílicos em 
moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupofuncional polar, 
como –OH ou –NH2. As reações de fase I em geral envolvem redução, oxidação ou 
hidrólise. A biotransformação de fase I pode aumentar ou diminuir a atividade 
farmacológica, ou ainda não ter efeito sobre ela. 
a. Reações de fase I utilizando o sistema P450: As reações de fase I 
envolvidas com maior frequência na biotransformação de fármacos são catalisadas 
pelo sistema citocromo P450 (também denominado oxidases microssomais de 
função mista). O sistema P450 é importante para a biotransformação de vários 
compostos endógenos (como esteroides, lipídeos) e para a biotransformação de 
substâncias exógenas (xenobióticos). O citocromo P450, designado como CYP, é 
uma superfamília de isoenzimas contendo heme presentes na maioria das células, 
mas principalmente no fígado e no TGI. 
1) Nomenclatura: O nome da família é indicado pelo algarismo 
arábico que segue a sigla CYP, e a letra maiúscula designa a subfamília; por 
exemplo, CYP3A. Um segundo algarismo indica a isoenzima específica, como em 
CYP3A4. 
2) Especificidade: Como há vários genes diferentes que codificam 
múltiplas enzimas, há várias isoformas P450 diferentes. Essas enzimas têm a 
capacidade de modificar um grande número de substratos estruturalmente 
distintos. Além disso, um fármaco individual pode ser substrato para mais de uma 
isoenzima. Quatro isoenzimas são responsáveis pela ampla maioria das reações 
catalisadas pelo P450: CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C8/9 e CYP1A2. Quantidades 
consideráveis de CYP3A4 são encontradas na mucosa intestinal, respondendo pela 
biotransformação de primeira passagem de fármacos como a clorpromazina e o 
clonazepam. 
3) Variabilidade genética: As enzimas P450 exibem considerável 
variabilidade genética entre indivíduos e grupos raciais. Variações na atividade de 
P450 podem alterar a eficácia dos fármacos e o risco de efeitos adversos. A 
Farmacocinética Aplicada 
 
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CYP2D6, em particular, revela polimorfismo genético. Mutações na CYP2D6 
resultam em capacidade muito baixa de biotransformar substratos. Algumas 
pessoas, por exemplo, não obtêm benefício do analgésico opiáceo codeína, porque 
não têm a enzima CYP2D6 que o ativa. Polimorfismos similares foram 
caracterizados para a subfamília CYP2C. Por exemplo, o clopidogrel tem a 
advertência de que os pacientes que são maus biotransformadores pela CYP2C19 
têm maior incidência de eventos cardiovasculares (p. ex., choque ou infarto do 
miocárdio) quando usam esse fármaco. O clopidogrel é um pró-fármaco, e a 
ativação pela CYP2C19 é necessária para convertê-lo no metabólito ativo. Embora a 
CYP3A4 exiba uma variabilidade entre indivíduos maior que 10 vezes, nenhum 
polimorfismo foi identificado para essa isoenzima P450. 
4) Indutores: As enzimas dependentes de CYP450 são um alvo 
importante de interações farmacocinéticas de fármacos. Uma dessas interações é a 
indução de isoenzimas CYP-específicas. Xenobióticos (substâncias químicas que 
não são produzidas nem deveriam estar presentes normalmente no organismo, 
como poluentes ambientais) podem induzir a atividade dessas enzimas. Certos 
fármacos (p. ex., fenobarbital, rifampicina e carbamazepina) são capazes de 
aumentar a síntese de uma ou mais isoenzimas CYP. Isso resulta no aumento da 
biotransformação de fármacos e pode levar a reduções significativas nas 
concentrações plasmáticas dos fármacos biotransformados por essas isoenzimas 
CYP, com concomitante redução do efeito farmacológico. Por exemplo, a rifampicina, 
um fármaco antituberculose, diminui de modo significativo a concentração plasmática 
dos inibidores de HIV protease, diminuindo, assim, sua capacidade de suprimir a 
replicação do HIV. A erva-de-são-joão é um fitoterápico amplamente usado e é um 
indutor potente da CYP3A4. Várias interações com fármacos são relatadas devido 
ao uso simultâneo da erva-de-são-joão. A Figura lista alguns dos mais importantes 
indutores para isoenzimas CYP representativas. As consequências do aumento da 
biotransformação de fármacos incluem 1) menor concentração do fármaco no 
plasma; 2) menor atividade do fármaco, se o metabólito é inativo; 3) aumento da 
atividade, se o metabólito é ativo; e 4) redução do efeito terapêutico do fármaco. 
Inibidores: A inibição da atividade das isoenzimas CYP é uma fonte 
importante de interações de fármacos que leva a efeitos adversos graves. A forma 
mais comum de inibição é pela competição pela mesma isoenzima. Alguns 
Farmacocinética Aplicada 
 
36 
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fármacos, contudo, são capazes de inibir reações das quais nem são substratos 
(p. ex., cetoconazol), provocando interações. Numerosos fármacos são capazes de 
inibir uma ou mais vias de biotransformação CYP-dependente da varfarina. Por 
exemplo, o omeprazol é um inibidor importante de três das isoenzimas CYP 
responsáveis pela biotransformação da varfarina. Se os dois fármacos são 
tomados juntos, a concentração plasmática de varfarina aumenta, levando ao 
aumento do efeito anticoagulante e do risco de sangramentos. (Nota: os inibidores 
CYP mais importantes são eritromicina, cetoconazol e ritonavir, pois inibem várias 
isoenzimas CYP.) Substâncias naturais também podem inibir a biotransformação 
de fármacos inibindo a CYP3A4. Por exemplo, o suco de toranja (grapefruit) inibe a 
CYP3A4 e leva a concentrações mais altas e/ou maior potencial de efeitos tóxicos 
de fármacos, tais como nifedipina, claritromicina e sinvastatina, que são 
biotransformados por esse sistema. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura - Algumas isoenzimas citocromo P450 representativas. 
CYP, citocromo P. *Diferentemente da maioria das outras enzimas CYP450, a 
Isoenzima CYP2C9/10 
 
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES 
Varfarina 
Fenitoína 
Ibuprofeno 
Tolbutamida 
Fenobarbital 
Rifampicina 
Isoenzima CYP2D6 
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES 
 
Desipramina Nenhum* 
Imipramina 
Haloperidol 
Propanolol 
Isoenzima CYP3A4/5 
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES 
 
Carbamazepina Carbamazepina 
Ciclosporina Dexametasona 
Eritromicina Fenobarbital 
Nifedipino Fenitoína 
Verapamil Rifampicina 
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CYP2D6 não é muito suscetível à indução enzimática. 
 
b. Reações de fase I que não envolvem o sistema P450: Essas reações 
incluem a oxidação de aminas (p. ex., oxidação de catecolaminas ou histamina), a 
desidrogenação do álcool (p. ex., oxidação do etanol), as esterases (p. ex., 
biotransformação do ácido acetilsalicílico no fígado) e a hidrólise (p. ex., procaína). 
2. Fase II: Esta fase consiste em reações de conjugação. Se o metabólito 
resultante da fase I é suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins. 
Contudo, vários metabólitos de fase I continuam muito lipofílicos para serem 
excretados. Uma reação subsequente de conjugação com um substrato endógeno – 
como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou aminoácido – produz um 
composto polar em geral mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo. Uma 
exceção notável é o glicuronídeo-6-morfina, que é mais potente do que a morfina. A 
glicuronidação é a reação de conjugação mais comum e mais importante. (Nota: os 
fármacos que possuem 
um grupo –OH, –NH2 ou –COOH podem entrar diretamente na fase II e ser 
conjugados sem uma reação de fase I prévia.) O fármaco conjugado altamente polar 
é então excretado pelos rins ou pela bile. 
 
DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS PELOS RINS 
 
Os fármacos devem ser suficientemente polares para serem eliminados do 
organismo. A saída do fármaco do organismo ocorre por numerosas vias, sendo a 
eliminação na urina por meio dos rins a mais importante. Pacientes com disfunção 
renal podem ser incapazes de excretar os fármacos, ficando sujeitos ao risco de 
acumulá-los e apresentar efeitos adversos. 
 
 
 
 
 
 
 
Farmacocinética Aplicada 
 
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Figura-Eliminação de fármacos pelos rins. 
 
A. Eliminação renal dos fármacos 
A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve os processos de 
filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. 
1. Filtração glomerular: Os fármacos chegam aos rins pelas artérias 
renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. O fármaco livre (não 
ligado à albumina) difunde-se através das fendas capilares para o espaço de 
Bowman como parte do filtrado glomerular. A velocidade de filtração glomerular 
(VFG) em geral é de 125 mL/min, mas pode diminuir significativamente na doença 
renal. A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos para o 
filtrado glomerular. Contudo, variações na VFG e a ligação dos fármacos às proteínas 
1 
O fármaco livre entra no 
filtrado glomerular 
Cápsula de 
Bowman 
2 
Secreção 
ativa do 
fármaco 
Túbulo 
proximal 
Alça de 
Henle 
3 
Reabsorção passiva de 
fármacos não 
ionizados e 
lipossolúveis, que 
foram concentrados no 
interior do lúmen em 
concentração maior do 
que a do espaço 
perivascular 
Túbulo 
distal 
 
 
Túbulo 
coletor 
Na urina: fármaco 
ionizado insolúvel em 
lipídeos 
Farmacocinética Aplicada 
 
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afetam esse processo. 
2. Secreção tubular proximal: Os fármacos que não foram transferidos 
para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através das arteríolas eferentes, que 
se dividem formando um plexo capilar ao redor do lúmen no túbulo proximal. A 
secreção ocorre primariamente nos túbulos proximais por dois mecanismos de 
transporte ativo que exigem energia: um para ânions (p. ex., formas desprotonadas 
de ácidos fracos) e outro para cátions (p. ex., formas protonadas de bases fracas). 
Cada um desses sistemas de transporte apresenta baixa especificidade e pode 
transportar vários compostos. Assim, pode ocorrer competição entre fármacos 
pelos transportadores em cada um dos sistemas. (Nota: prematuros e 
recémnascidos não têm esse mecanismo secretor tubular completamente 
desenvolvido e, assim, podem reter certos fármacos no filtrado glomerular.) 
3. Reabsorção tubular distal: Enquanto o fármaco se desloca em 
direção ao túbulo contorcido distal, sua concentração aumenta e excede à do 
espaço perivascular. O fármaco, se for neutro, pode difundir-se para fora do lúmen, 
retornando à circulação sistêmica. A manipulação do pH da urina, para aumentar a 
fração ionizada do fármaco no lúmen, pode ser feita para minimizar a retrodifusão e, 
assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável. Como regra geral, ácidos 
fracos podem ser eliminados alcalinizando a urina, ao passo que a eliminação de 
bases fracas pode ser aumentada por acidificação da urina. Esse processo é 
denominado prisão iônica. Por exemplo, um paciente apresentando dose excessiva 
de fenobarbital (um ácido fraco) pode receber bicarbonato, que alcaliniza a urina e 
mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, a sua reabsorção. 
4. Papel da biotransformação de fármacos: A maioria dos fármacos 
é lipossolúvel e, sem modificação química, se difundiria para fora do lúmen tubular 
renal quando a sua concentração no filtrado se tornasse maior do que a do espaço 
perivascular. Para minimizar essa reabsorção, os fármacos são modificados 
basicamente no fígado em substâncias mais polares por meio das reações de fase I 
e fase II (descritas anteriormente). Os conjugados polares ou ionizados são 
incapazes de difundir para fora do lumen renal. 
 
DEPURAÇÃO POR OUTRAS VIAS 
 
Farmacocinética Aplicada 
 
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A depuração de fármacos pode ocorrer também por intestinos, bile, pulmões, 
leite, entre outros. Os fármacos que não são absorvidos após administração oral ou 
fármacos que são secretados diretamente para os intestinos ou na bile são eliminados 
com as fezes. Os pulmões estão envolvidos primariamente na eliminação dos gases 
anestésicos (p. ex., isoflurano). A eliminação de fármacos no leite pode expor a 
criança lactente aos medicamentos e/ou seus metabólitos ingeridos pela mãe, e é 
uma fonte potencial de efeitos indesejados na criança. A excreção da maioria dos 
fármacos no suor, na saliva, nas lágrimas, nos pelos e na pele ocorre em pequena 
extensão. A depuração corporal total e a meia-vida do fármaco são variáveis 
importantes da sua depuração, sendo usadas para otimizar o tratamento 
medicamentoso e minimizar a toxicidade. 
 
A. Depuração corporal total 
A depuração corporal total (sistêmica), CLtotal, é a soma de todas as 
depurações dos órgãos biotransformadores e eliminadores. Os rins, frequentemente, 
são os principais órgãos de eliminação. O fígado também contribui na depuração 
dos fármacos por meio da biotransformação e/ou excreção na bile. A depuração total 
é calculada usando-se a seguinte equação: 
CLtotal = CLhepática + CLrenal + CLpulmonar + CLoutras em que CLhepática 
+ CLrenal geralmente são as mais importantes. 
B. Situações clínicas que alteram a meia-vida do fármaco 
Quando o paciente apresenta uma anormalidade que altera a meia-vida do 
fármaco, são necessários ajustes na dosagem. Pacientes que podem apresentar 
aumento da meia-vida de fármacos são aqueles que têm 1) diminuição do fluxo de 
sangue renal ou hepático (p. ex., choque cardiogênico, insuficiência cardíaca ou 
hemorragia); 2) diminuição na capacidade de extrair o fármaco do plasma (p. ex., 
doença renal); e 3) diminuição da biotransformação (p. ex., quando outros fármacos 
concomitantes inibem a biotransformação, ou na insuficiência hepática, como na 
cirrose). Nesses pacientes, pode ser necessário diminuir a dosagem ou aumentar o 
tempo entre as dosificações. Em contraste, a meia-vida de um fármaco pode ser 
reduzida aumentando o fluxo sanguíneo hepático, diminuindo a ligação às proteínas 
ou aumentando a biotransformação. Isso pode exigir dosagens maiores ou 
dosificações mais frequentes. 
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Figura-Efeito da biotransformação de fármacos na reabsorção no túbulo 
distal. 
 
ESQUEMAS E OTIMIZAÇÃO DAS DOSAGENS 
 
Para iniciar o tratamento medicamentoso, o clínico deve selecionar a via de 
administração, a dosagem e o intervalo das dosificações apropriado. A escolha do 
regime terapêutico depende de vários fatores do paciente e do fármaco, incluindo 
Fármaco 
Fármaco 
Túbulo 
proximal 
Alça de 
Henle 
Túbulo 
distal 
Reabsorção passiva de fármaco 
não ioni- zado, lipossolúvel 
Fármaco 
 
Biotransforma- ção de 
Fase I e II 
 
Metabólito ionizado ou 
polar 
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quão rápido este deve alcançar os níveis terapêuticos. O regime então é refinado ou 
otimizado para maximizar as vantagens e minimizar os efeitos adversos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura -Efeito da velocidade de infusão na concentração de equilíbrio do 
fármaco no plasma. Ro, velocidade de infusão do fármaco; Css,concentração de 
equilíbrio do fármaco. 
 
A. Regimes de infusão contínua 
O tratamento pode consistir em uma dose simples do fármaco, por exemplo, 
uma dose única de um fármaco indutor do sono, como o zolpidem. Mais comumente, 
Nota: a maior velocidade de infusão não altera o 
tempo necessário para alcançar o estado de 
equilíbrio; somente a concentração de equilíbrio, 
Css, se altera 
 
Região de equilíbrio 
 
CSS 
) 
0 
Início da 
infusão 
Tempo 
 
Alta velocidade de infusão 
(2 vezes Ro mg/min 
Baixa velocidade de 
infusão (Ro mg/min) 
Farmacocinética Aplicada 
 
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os fármacos são administrados continuamente seja como infusão IV ou em doses 
fixas orais e em intervalos constantes (p. ex., um comprimido cada 4 h). A 
administração contínua ou repetida resulta em acúmulo do fármaco até alcançar um 
estado de equilíbrio. A concentração de equilíbrio é alcançada quandoa velocidade 
de eliminação é igual à de administração, de modo que a concentração no plasma e 
nos tecidos fique relativamente constante. 
1. Concentração plasmática do fármaco após infusão IV: Com a 
administração IV contínua, a velocidade de entrada do fármaco no organismo é 
constante. A maioria dos fármacos exibe eliminação de primeira ordem, isto é, uma 
fração constante do fármaco é eliminada por unidade de tempo. Portanto, a 
velocidade de eliminação do fármaco aumenta proporcionalmente com o aumento 
da concentração no plasma. Ao iniciar a infusão IV contínua, a concentração do 
fármaco no plasma aumenta até alcançar um estado de equilíbrio (a velocidade de 
eliminação se iguala à de administração). Nesse momento, a concentração 
plasmática do fármaco permanece constante. 
a. Influência da velocidade de infusão do fármaco na concentração 
do estado de equilíbrio: A concentração plasmática no estado de equilíbrio (Css) 
é diretamente proporcional à velocidade de infusão. Por exemplo, se a velocidade de 
infusão é duplicada, o Css duplica. Além disso, a Css é inversamente proporcional à 
depuração do fármaco. Assim, qualquer fator que diminui a depuração, como 
doença hepática ou renal, aumenta a Css de um fármaco infundido (admitindo que a 
Vd permaneça constante). Fatores que aumentam a depuração, como o aumento da 
biotransformação, diminuem a Css. 
Tempo necessário para alcançar a concentração de equilíbrio do 
fármaco: A concentração de um fármaco aumenta desde zero, no início da infusão, 
até alcançar o nível de equilíbrio Css. A constante de velocidade para alcançar o 
estado de equilíbrio é a constante de velocidade para a eliminação corporal total do 
fármaco. Assim, 50% da Css do fármaco, observada após o tempo decorrido entre a 
infusão (t), é igual a t½, em que t½ é o tempo necessário para que a concentração 
do fármaco se altere em 50%. Após outra meia-vida, a concentração do fármaco 
alcança 75% da Css. A concentração do fármaco é de 87,5% da Css após 3 meias-
vidas, e 90% em 3,3 meias-vidas. Assim, o fármaco alcança o estado de equilíbrio 
em cerca de 4-5 meias-vidas. 
Farmacocinética Aplicada 
 
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Figura -Velocidade para alcançar a concentração de equilíbrio de um fármaco 
no plasma após infusão intravenosa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Injeção de duas 
unidades do 
3 
fármaco uma 
vez ao dia 
Injeção de uma 
unidade do 
fármaco duas 
vezes ao dia 
2 
1 
A 
B 
C 
0 
Infusão contínua de duas 
unidades de fármaco ao dia 
0 1 2 3 
Dias 
 
Noventa 
porcento da 
concentração de 
equilíbrio são 
alcançados em 3,3 
t½ 
1/2 3,3t 
0 
Temp
o 
0 
0
 
t1/2 
2t1/2 
Cinquenta 
porcento da 
concentração de 
equilíbrio são 
alcan- çados na t½ 
3,3t1/
2 
2t1/
2 
A depuração do 
fármaco é exponencial 
com a constante de 
tempo igual a de 
durante a infusão. Por 
exemplo, a 
concentração do 
fármaco cai a 50% do 
valor de equilíbrio em 
t½ 
Concentraç
ão de 
equilíbrio 
do fármaco = Css = 
100 
90 
75 
 
50
 
t1/2 
Interrupção da infusão do 
fármaco; inicia a 
depuração 
Início da 
infusão do 
fármaco 
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Figura -Concentração plasmática prevista para um fármaco administrado por 
infusão. 
 
O único determinante da velocidade que faz com que o fármaco alcance o 
estado de equilíbrio é o t½, e essa velocidade é influenciada somente pelos fatores que 
afetam a meia-vida. A velocidade para alcançar o estado de equilíbrio não é afetada 
pela velocidade de infusão. Quando a infusão é interrompida, a concentração 
plasmática do fármaco diminui até zerar com a mesma trajetória temporal observada 
para alcançar o equilíbrio. 
 
B. Regimes de doses fixas/intervalo de tempo fixo 
A administração de um fármaco por doses fixas, em vez de infusão contínua, 
com frequência é mais conveniente. Contudo, doses fixas de medicações IV ou orais 
administradas em intervalos fixos resultam em flutuações tempo-dependentes nos 
níveis de fármaco circulante, diferindo do aumento contínuo da concentração do 
fármaco observada na infusão contínua. 
Injeções IV múltiplas: Quando um fármaco é administrado repetidamente a 
intervalos regulares, a concentração plasmática aumenta até alcançar um estado de 
equilíbrio. Como a maioria dos fármacos é administrada em intervalos mais curtos do 
que cinco meias-vidas e é eliminada exponencialmente com o tempo, algum fármaco 
da primeira dose permanece no organismo no momento em que a segunda dose é 
administrada, algum fármaco da segunda dose permanece no momento da terceira 
dose, e assim por diante. Portanto, o fármaco acumula até que, dentro do intervalo 
de dosagens, a velocidade de eliminação do fármaco se iguala à velocidade de 
administração – isto é, até que seja alcançado o estado de equilíbrio. 
 
A. Duas injeções diárias. 
Farmacocinética Aplicada 
 
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B. Ou uma injeção diária. C. O modelo considera a rápida homogeneização 
em um compartimento corporal simples e uma meia-vida de 12 horas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura -Concentrações plasmáticas previstas para um fármaco obtidas por 
administrações orais repetidas. 
 
 
a. Efeitos da frequência de dosagem: Com administração repetida em 
intervalos regulares, a concentração do fármaco no plasma oscila ao redor da média. 
DOSE SIMPLES FIXA 
Dose simples do fármaco administrada por via 
oral resulta em um pico único na concentração 
plasmática, seguido de um declínio contínuo 
nos níveis do fármaco 
70 10 20 30 40 50 60 
Tempo (h) 
0 0 
2,0 
 
1,5 
 
1,0 
 
0,5 
DOSE FIXA REPETIDA 
A administração oral repetida de um fármaco resulta 
em oscilações nas concentrações plasmáticas, as quais 
são influenciadas tanto pela velocidade de absorção do 
fármaco como pela sua velocidade de eliminação 
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Doses menores e intervalos mais curtos diminuem a amplitude das flutuações na 
concentração do fármaco. Contudo, a Css não é afetada pela frequência de dosagem 
(admitindo que a dose diária total administrada é a mesma) nem pela velocidade em 
que o estado de equilíbrio é alcançado. 
 
b. Exemplos de obtenção de equilíbrio usando diferentes regimes de 
dosagens: A curva B da Figura mostra a quantidade de fármaco no organismo 
quando uma unidade de um fármaco é administrada por via IV e repetida em 
intervalos de tempo que correspondem à meia-vida do fármaco. Ao final do primeiro 
período de dosagem, permanece 0,5 unidade de fármaco da primeira dose quando a 
segunda é administrada. Ao final do segundo intervalo de dosagem, 0,75 unidade 
está presente quando a terceira dose é administrada. A quantidade mínima de 
fármaco remanescente durante o intervalo de dosagem progressivamente se 
aproxima do valor de uma unidade, enquanto o valor máximo alcança 
progressivamente duas unidades logo após a administração. Por isso, no equilíbrio, 
uma unidade de fármaco se perde no intervalo das dosagens, o que é compensado 
exatamente pela velocidade de administração. Ou seja, a “taxa de entrada” é igual à 
“taxa de saída”. Como na infusão IV, 90% do valor de equilíbrio é alcançado em 3,3 
meias-vidas. 
 
1. Administrações orais múltiplas: Os fármacos administrados a 
pacientes externos são, em sua maioria, medicações orais tomadas uma, duas ou 
três vezes ao dia. Ao contrário da injeção IV, a absorção dos fármacos administrados 
por via oral pode ser lenta, e sua concentração plasmática é influenciada tanto pela 
velocidade de absorção quanto pela velocidade de eliminação. 
 
C. Otimização da dose 
O objetivo do tratamento com fármacos é alcançar e manter a concentração 
dentro da janela terapêutica e minimizar os efeitos adversos. Com titulação 
cuidadosa, a maioria dos fármacos permite alcançar esse objetivo.Se a janela 
terapêutica do fármaco é estreita (p. ex., digoxina, varfarina e ciclosporina), deve-se 
ter cautela extra na seleção do regime de dosagem, e monitorar os níveis do 
fármaco pode ajudar a manter a faixa terapêutica. Regimes de fármacos são 
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administrados como doses de manutenção. Se for desejado efeito rápido, pode ser 
necessária dose de carga. Para fármacos com faixa terapêutica definida, a 
concentração é mensurada para ajustar a dosagem e a frequência, de modo a obter 
e manter os níveis desejados. 
 
1. Dose de manutenção: Os fármacos em geral são administrados para 
manter a Css na janela terapêutica. São necessárias 4-5 meias-vidas para um 
fármaco alcançar a Css. Para alcançar uma dadaconcentração, são importantes a 
velocidade de administração e a velocidade de eliminação do fármaco. A velocidade 
de dosificação pode ser determinada conhecendo-se a concentração desejada no 
plasma (Cplasma), a depuração (CL) do fármaco da circulação sistêmica e a fração 
(F) absorvida (biodisponibilidade): 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura -Acúmulo de um fármaco administrado por via oral sem a dose de ataque e 
com uma dose de ataque oral única administrada em t= 0. 
 
 
2. Dose de ataque: Às vezes, é necessário alcançar os níveis no 
plasma rapidamente (p. ex., em infecções graves ou arritmias). Portanto, uma dose 
 
Com dose de ataque 
 
 
 
 
 
 
Sem dose de ataque 
 
 
Tempo 
t½ de eliminação 
Início da dosagem 
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de ataque (ou dose de carga) do fármaco é administrada para alcançar com rapidez 
os níveis plasmáticos desejados, seguida de uma dose de manutenção para manter 
o estado de equilíbrio. Em geral, a dose de ataque pode ser calculada da seguinte 
maneira: 
 
Para infusão IV, cuja biodisponibilidade é 100%, a equação é: 
 
 
Doses de ataque podem ser administradas como dose única ou em uma série 
de doses. As desvantagens das doses de ataque são o aumento do risco de 
toxicidade e a necessidade de um tempo maior para a concentração no plasma 
diminuir caso se alcance uma concentração excessiva. A dose de ataque é mais útil 
para fármacos que têm meia-vida relativamente longa. Sem uma dose de ataque 
inicial, esses fármacos precisam de maior tempo para atingir o valor terapêutico que 
corresponde ao nível de equilíbrio. 
3. Dose de ajuste: A quantidade de fármaco administrada em uma 
dada condição é estimada com base em um “paciente médio”. Essa conduta 
negligencia a variabilidade entre pacientes nas variáveis farmacocinéticas, como 
depuração e Vd, que são muito significativas em alguns casos. O conhecimento dos 
princípios farmacocinéticos é útil para ajustar dosagens e otimizar o tratamento em 
certos pacientes. Monitorar o tratamento farmacológico e correlacioná-lo com os 
benefícios clínicos constitui outra ferramenta para individualizar o tratamento. 
Ao determinar o ajuste da dosagem, o Vd pode ser usado para calcular a 
quantidade de fármaco necessária para obter a concentração plasmática desejada. 
Por exemplo, admita que a insuficiência cardíaca do paciente não esteja bem 
controlada devido ao nível plasmático inadequado de digoxina. Suponha que a 
concentração de digoxina no plasma é C1, e a concentração desejada é C2, uma 
concentração maior. O cálculo seguinte pode ser usado para determinar quanta 
digoxina deverá ser administrada para levar o nível de C1 até C2. 
(Vd)(C1) = quantidade de fármaco inicialmente presente no organismo 
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(Vd)(C2) = quantidade de fármaco necessária no organismo para obter a 
concentração plasmática desejada 
A diferença entre os dois valores é a dose necessária para igualar Vd (C2 – 
C1). 
A Figura mostra a evolução temporal da concentração do fármaco quando o 
tratamento é iniciado e quando a dose é alterada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura -Acúmulo do fármaco após administração prolongada e após alterações na 
dosagem. A dosificação oral foi em intervalos de 50% do t½. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tempo t½ de eliminação 
A dosagem foi 
diminuída à metade 
Alteração da dosagem 
Quando a dosagem é 
duplicada, diminuída à metade 
ou interrompida durante a 
administração equilibrada, o 
tempo necessário para 
alcançar novo estado de 
equilíbrio é independente da 
via de administração 
A concentração no plasma durante 
o tratamento oral flutua em torno da 
concentração de equilíbrio obtida 
com o tratamento intravenoso 
Infusão intravenosa 
Dose oral 
Dosagem duplicada 
C
o
n
ce
n
tr
a
çã
o
 d
o
 fá
rm
a
co
 n
o
 p
la
sm
a
 
Farmacocinética Aplicada 
 
51 
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REFERÊNCIAS 
 
ANVISA. PESQUISA CLÍNICA: CONSIDERAÇÕES E DEFINIÇÕES PARA PESQUISA CLÍNICA. 
DISPONÍVEL EM <HTTP://WWW.ANVISA.GOV.BR/MEDICAMENTOS/PESQUISA/DEF.HTM>. 
ACESSADO EM 13 JULH. 2016. 
BENET, L. Z.;HOENER, B.. CHANGES IN PLASMA PROTEIN BINDING HAVE LITTLE CLINICAL 
RELEVANCE. 
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, V. 71, N. 3, P. 115–121, MAR. 2002. 
BREIMER, D.D. PK/PD MODELLING AND BEYOND: IMPACTON DRUG 
DEVELOPMENT PHARMACEUTICAL RESEARCH, V. 25, N. 12, 2008. 
BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.;PARKER, K. L. GOODMAN &GILMAN – AS BASES 
FARMACOLÓGICAS DA TERAPÊUTICA. 11. ED. RIO DE JANEIRO: MCGRAWHILL, 2004. 
COCK, R. F. W. D. ET AL. THE ROLE OF POPULATION PK–PD MODELLING IN 
PAEDIATRIC CLINICAL RESEARCH. EUR J CLIN PHARMACOL, [S.L], V. 67, N. 1, P. 5-16, 2011. 
GOLAN, DAVID E. PRINCÍPIOS DE FARMACOLOGIA: A BASE FISIOPATOLÓGICA DA 
FARMACOTERAPIA. 2. ED. RIO DE JANEIRO: GUANABARA KOOGAN, 2009. 
GUIDO, R. V. C.; ANDRICOPULO, A. D.; OLIVA, G. PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS, 
BIOTECNOLOGIA E QUÍMICA MEDICINAL: APLICAÇÕES EM DOENÇAS INFECCIOSAS. ESTUD. 
AV., SÃO PAULO, V. 24, N. 70, P. 81-98, 2010. 
HIMMELSTEIN, K. J; LUTZ,R. J. A REVIEW OF THE APPLICATIONS OF 
PHYSIOLOGICALLY BASED PHARMACOKINETIC MODELING. J PHARMACOKINET BIOPHARM, V. 7, 
N. 2, P. 127-145, 1979. 
KATZUNG, B. G. FARMACOLOGIA BÁSICA E CLÍNICA. 9. ED. RIO DE JANEIRO: GUANABARA 
http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/pesquisa/def.htm
Farmacocinética Aplicada 
 
52 
www.eduhot.com.br 
KOOGAN, 2006. 
KOZLEV, S.T.; RUDZIT, E.A. USE OF CHROMATE-MASS-SPECTROMETRY IN 
PHARMACOKINETIC RESEARCH (REVIEW OF THE LITERATURE). FARMAKOL TOKSIKOL, V.39, N. 6 
, P. 750-755 , 1976. 
POULIN, P. DRUG DISTRIBUTION TO HUMAN TISSUES: PREDICTION AND EXAMINATION OF THE 
BASIC ASSUMPTION IN VIVO PHARMACOKINETICS-PHARMACODYNAMICS (PK/PD) RESEARCH. J. 
PHARM. SCIE, V. 104, N. 6, P. 2110-8, 2015. 
RAJMAN, I. PK/PD MODELLING AND SIMULATIONS: UTILITY IN DRUG DEVELOPMENT. DRUG 
DISCOV. TODAY, V.13, N.7-8 , P. 341-346 , 2008 
RANG, H.P.; DALE, M.M.: FARMACOLOGIA, 2ª.EDIÇÃO, RIO DE JANEIRO: GUABANARA, 
KOOGAN AS., PP. 202 - 205, 1993. 
ROBERTS, J.A; TACCONE, F.S.; LIPMAN, J. UNDERSTANDING PK/PD. INTENSIVE 
CARE MED., V. 41, N.1 , P.1-4, 2015. 
ROWLAND, M.; BENET, L.Z. LEAD PK COMMENTARY: PREDICTING HUMAN 
PHARMACOKINETICS. J. PHARM. SCI, V. 100, N. 10, P.4047-4049, 2011. 
SAGER, J.E., YU, J., RAGUENEAU-MAJLESSI, I., ISOHERRANEN, N. 
PHYSIOLOGICALLY BASED PHARMACOKINETIC (PBPK) MODELING AND SIMULATION 
APPROACHES: A SYSTEMATIC REVIOF PUBLISHED MODELS, APPLICATIONS, AND MODEL 
VERIFICATION. DRUG METAB. DISPOS,N. 43, P. 1823- 1837, 2015. 
URSO, R.; BLARDI, P.; GIORGI, G. A SHORT INTRODUCTION TO PHARMACOKINETICS. 
EUROPEAN REVIEW FOR MEDICAL AND PHARMACOLOGICAL SCIENCES, N. 6, P. 33-44, 2002. 
WAGNER, J. G. "HISTORY OF PHARMACOKINETICS".PHARMACOL THER, V.12, N.3, P. 537-
562, 1981. 
WEBBORN, P.J.H. THE ROLE OF PHARMACOKINETIC STUDIES IN DRUG DISCOVERY: 
WHERE ARE WE NOW, HOW DID WE GET HERE AND WHERE ARE WE GOING?FUTURE MED. 
CHEM. N. 6, V. 11, P. 1233– 1235, 2014. 
WILSON, A.G.E.; FRANTZ,