Farmacologia da Dor e Opiáceos

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Fabrício de Mattos. 
Farmacologia II, Seminário VIII 
 – Farmacologia da Dor e Opiáceos – 
1. Descrever as diferentes reações a nível medular, tronco-encefálicas e corticais à 
dor. 
 
Nível Medular: a informação da dor corporal é conduzida da medula espinhal ao encéfalo 
pela via espinotalâmica, em que os axônios dos neurônios de segunda ordem decussam 
imediatamente e ascendem através do tracto espinotalâmico ao longo da superfície ventral da 
medula espinhal. 
Tronco-Encefálico: essas fibras passam pelo bulbo, ponte e mesencéfalo sem fazer sinapse, 
até alcançarem o tálamo. À medida que os axônios espinotalâmicos percorrem o tronco encefálico, 
eles se posicionam ao longo do lemnisco medial permanecendo como um grupo axonal distinto da 
via mecanossensorial. A informação da dor da face e do terço anterior da cabeça segue uma via ao 
tálamo análoga à via espinhal. As fibras do nervo trigêmeo fazem a primeira sinapse com os 
neurônios sensoriais secundários no núcleo espinhal do trigêmeo no tronco encefálico. Os axônios 
dessas células decussam e ascendem ao tálamo pelo lemnisco trigeminal. O tronco encefálico 
participa da regulação descendente da dor, em que a região da chamada substância cinzenta 
periaquedutal localizada no mesencéfalo pode causar analgesia profunda. Ela recebe normalmente 
aferências de várias estruturas do encéfalo, muitas das quais responsáveis pela transmissão de 
informações relacionadas ao contexto emocional. Os neurônios da substância cinzenta 
periaquedutal enviam axônios descendentes a várias regiões localizadas na linha média do bulbo, 
especialmente para os núcleos da rafe (cujos neurônios usam o neurotransmissor serotonina). 
Esses neurônios bulbares projetam os axônios, por sua vez, para os cornos dorsais da medula 
espinhal, onde podem deprimir de maneira eficiente a atividade dos neurônios nociceptivos. 
Tálamo: o tracto espinotalâmico e os axônios do lemnisco trigeminal fazem sinapse em uma 
região mais extensa do tálamo. Alguns axônios terminam no núcleo ventral posterior de forma 
segregada doo sistema para o tato. Outros axônios espinotalâmicos terminam nos pequenos 
núcleos intralaminares do tálamo. 
Córtex Cerebral: a partir do tálamo, as informações de dor seguem pelas radiações talâmicas 
e se projetam através da capsula interna e coroa radiada para várias áreas do córtex cerebral, 
dentre elas a área somestésica situada no giro pós-central (áreas 3,2 e 1 de Brodmann) em uma via 
somatotópica, ou seja, há uma representação das diferentes partes do corpo nos núcleos, tractos e 
áreas de projeção cortical. 
 
 
 
 
2. Explicar os mecanismos segmentares e supra-segmentares que participam na 
condução, integração e modulação do estímulo aldogênico. 
 
A transdução dos estímulos dolorosos ocorre nas terminações nervosas livres das fibras não 
mielinizadas C e nas pobremente mielinizadas Aδ. A maioria dos nociceptores responde aos 
estímulos mecânicos, térmicos e químicos, sendo por isso chamados nociceptores polimodais. 
Contudo, assim como os mecanorreceptores, muitos nociceptores mostram seletividade em suas 
respostas aos diferentes estímulos. Assim sendo, existem também nociceptores mecânicos, que 
respondem seletivamente a pressões intensas, nociceptores térmicos, que mostram respostas 
seletivas ao calor ou frio extremos, e nociceptores químicos, responsivos seletivamente à Histamina 
e a outros agentes químicos. Os nociceptores estão presentes na maioria dos tecidos do corpo, 
incluindo a pele, os ossos, os músculos, a maioria dos órgãos internos, os vasos sanguíneos e o 
coração, estando ausentes no sistema nervoso em si, mas presentes nas meninges. 
No momento em que a pele 
é lesada, várias substâncias são 
liberadas, entre elas proteases, ATP, 
íons K+, prostaglandinas e 
substância P. As proteases podem 
clivar um peptídeo extracelular 
abundante chamado cininogênio, 
formando o peptídio bradicinina. A 
bradicina liga-se a uma molécula 
receptora específica, que aumenta a 
condutância iônica de alguns 
nociceptores. Além disso, a 
Bradicina estimula mudanças 
intracelulares de longa duração, que 
tornam mais sensíveis os canais 
iônicos ativados pelo calor. O ATP 
causa a despolarização das fibras 
que contêm os nociceptores por 
meio da ligação direta a canais iônicos que dependem do ATP para sua ativação. O aumento da 
concentração extracelular de K+ despolariza diretamente as membranas neuronais. As 
prostaglandinas não causam dor em si, mas aumentam muito a sensibilidade dos nociceptores a 
outros estímulos. A substância P é um peptídeo sintetizado pelos próprios nociceptores. A ativação 
de um ramo do neurito periférico do nociceptor pode levar à secreção de substância P por outras 
ramificações desse mesmo nociceptor nas áreas vizinhas da pele. A substância P causa 
vasodilatação e a liberação de histamina nos mastócitos. A sensibilização de outros nociceptores, 
nas vizinhanças da lesão, por ação da substância P, é uma das causas de hiperanalgesia 
secundária, assim como a ativação pós-lesão dos axônios mecanorreceptores Aβ por um toque leve 
ou um outro mecanismo que envolve uma linha cruzada entre a via do tato e a via da dor na 
medula espinhal. Acredita-se que o neurotransmissor dos aferentes nociceptivos seja o glutamato. 
No entanto, sabe-se que a substância P localiza-se em grânulos de secreção nas terminações 
axonais e pode ser liberada por salvas de potenciais de ação de alta frequência. 
As fibras Aδ e C levam informação ao SNC a velocidades diferentes, em função das 
diferenças em suas velocidades de condução dos potenciais de ação. Consequentemente, a 
ativação dos nociceptores da pele produz duas percepções distintas de dor, uma dor primária, 
rápida e aguda causada pela ativação das fibras Aδ, e uma dor secundária, lenta e contínua, 
causada pela ativação das fibras C. Essas fibras possuem seus corpos celulares localizados nos 
gânglios da raiz dorsal segmentar e entram no corno dorsal da medula espinhal, ramificando-se e 
percorrendo uma curta distância no sentido rostral e caudal da medula (região chamada de Tracto 
de Lissauer), fazendo depois sinapse 
em células da parte externa do 
corno dorsal, em uma região 
conhecida como substância 
gelatinosa. 
A informação da dor corporal 
é conduzida da medula espinhal ao 
encéfalo pela via espinotalâmica, em 
que os axônios dos neurônios de 
segunda ordem decussam 
imediatamente e ascendem através 
do tracto espinotalâmico ao longo da 
superfície ventral da medula 
espinhal. Essas fibras passam pelo 
bulbo, ponte e mesencéfalo sem 
fazer sinapse, até alcançarem o 
tálamo. À medida que os axônios 
espinotalâmicos percorrem o tronco 
encefálico, eles se posicionam ao 
longo do lemnisco medial 
permanecendo como um grupo 
axonal distinto da via mecanossensorial. A informação da dor da face e do terço anterior da cabeça 
segue uma via ao tálamo análoga à via espinhal. As fibras do nervo trigêmeo fazem a primeira 
sinapse com os neurônios sensoriais secundários no núcleo espinhal do trigêmeo no tronco 
encefálico. Os axônios dessas células decussam e ascendem ao tálamo pelo lemnisco trigeminal. O 
tracto espinotalâmico e os axônios do lemnisco trigeminal fazem sinapse em uma região mais 
extensa do tálamo. Alguns axônios terminam no núcleo ventral posterior de forma segregada doo 
sistema para o tato. Outros axônios espinotalâmicos terminam nos pequenos núcleos intralaminares 
do tálamo. A partir do tálamo, as informações de dor seguem pelas radiações talâmicas e se 
projetam através da capsula interna e coroa radiada para várias áreas do córtex cerebral, dentre 
elas a área somestésica situada no giro pós-central (áreas 3,2 e 1 de Brodmann) em uma via 
somatotópica. 
A dor causada pela atividade dos 
nociceptores pode ser diminuída pela atividade 
simultânea em mecanorreceptores de baixo limiar 
(fibras Aβ). Isso ocorre porque determinados 
neurôniosdos cornos dorsais, os quais projetam 
seus axônios pelo tracto espinotalâmico, são 
excitados tanto por axônios sensoriais de grande 
diâmetro como por axônios não mielizinados de 
nociceptores. O neurônio secundário também é 
inibido por um interneurônio, e esse é tanto 
excitado por axônios sensoriais calibrosos, como 
inibido pelo axônio nociceptivo. Por meio desse 
circuito, a atividade apenas do axônio nociceptivo resultaria em excitação máxima do neurônio de 
projeção, permitindo que os sinais nociceptivos alcancem o cérebro. Contudo, se os axônios de 
mecanorreceptores dispararem conjuntamente, eles ativarão o interneurônio que suprimirá os sinais 
nociceptivos. Isso é conhecido como teoria do portão da dor. 
A região da chamada substância cinzenta periaquedutal pode causar analgesia profunda. Ela 
recebe normalmente aferências de várias estruturas do encéfalo, muitas das quais responsáveis 
pela transmissão de informações relacionadas ao contexto emocional. Os neurônios da substância 
cinzenta periaquedutal enviam axônios descendentes a várias regiões localizadas na linha média do 
bulbo, especialmente para os núcleos da rafe (cujos neurônios usam o neurotransmissor 
serotonina). Esses neurônios bulbares projetam os axônios, por sua vez, para os cornos dorsais da 
medula espinhal, onde podem deprimir de maneira eficiente a atividade dos neurônios nociceptivos. 
 
3. Qual a participação das prostaglandinas no fenômeno da dor? 
 
As prostaglandinas PGI2 e PGE2 são oriundas do catabolismo do ácido araquidônico sob 
ação das enzimas ciclooxigenase 1 ou COX-1, constitutiva e presente nas plaquetas, e cicloxigenase 
2 ou COX-2, indutiva e presente no endotélio. Essas prostaglandinas são vasodilatadoras e não 
causam dor em si, mas aumentam muito a sensibilidade dos nociceptores a outros estímulos, 
levando a chamada hiperalgesia. As aspirinas e outros fármacos antiinflamatórios não-esteroidais 
são um tratamento utilizado para tratar a hiperalgesia porque atuam inibindo as ciclooxigenases. 
 
4. Explique porque medidas fisioterápicas e a acupuntura aliviam a dor. 
 
As medidas fisioterápicas e a acupuntura aliviam a dor por atuarem nos mecanismos 
neurofisiológicos de regulação da dor, sendo que a fisioterapia atua mais através da regulação 
aferente baseada na teoria do portão da dor e a acupuntura através da regulação descendente, que 
se baseia na regulação descendente da dor pela substância cinzenta periaquedutal, cujas conexões 
são numerosas, sendo o contingente mais importante representado por fibras das vias 
espinotalâmicas, o que aumenta a complexidade e sofisticação do sistema de regulação da dor, 
uma vez que os próprios estímulos nociceptivos que sobem pelas vias espino-talâmicas podem inibir 
a entrada de impulsos dolorosos no sistema nervoso central. Sendo assim, a introdução de uma 
agulha em uma parte do corpo pode causar alívio em um ponto doloroso muito distante. 
 
5. Conceituar dor neuropática e descrever os possíveis mecanismos envolvidos na 
gênese deste tipo de Dor. 
 
A dor neuropática é consequência direta de doença ou lesão afetando o sistema 
somatossensitivo periférico ou central, estando associada a paresetesias, disestesias, sensações de 
queimação, hiperssensibilidade ao toque e alodínia (estímulos não normalmente não são dolorosos 
e passam a provocar dor). Os mecanismos envolvidos na gênese deste tipo de dor podem ser 
periféricos ou centrais, sendo os periféricos associados a lesão de nervos periféricos associada à 
regeneração defeituosa, anormalidades na excitabilidade e sensibilidade aumentada a estímulos 
químicos, térmicos e mecânicos. Os mecanismos centrais envolvem principalmente o fenômeno da 
sensibilização central, que surge como consequência da atividade espontânea dos neurônios da via 
espinotalâmica que passam a desenvolvem um aumento da sua atividade e resposta a impulsos 
aferentes, incluindo o impulso tátil normal. Outros mecanismos podem estar localizados a nível 
central após a injúria de um nervo periférico, pelo fato de a perda dos sinais aferentes causar 
mudanças funcionais nos neurônios da coluna dorsal da medula espinhal. Uma delas é a diminuição 
da atividade dos interneurônios que inibem os neurônios da via nociceptiva, ou seja, perda da 
inibição aferente. Além disso, os neurônios da via espinotalâmica podem passar a disparar 
potenciais de ação espontaneamente. Uma atividade diminuída da regulação descendente da dor 
também pode estar envolvida na gênese da dor neuropática. 
 
– Opiáceos – 
1. Características farmacológicas dos diferentes opiáceos, ressaltando sua 
correlação com a terapêutica. 
 
O termo opióide se refere aos compostos semelhantes ao ópio, um produto natural derivado da 
papoula. Os opiáceos são fármacos derivados do ópio e incluem produtos naturais como a morfina, a 
codeína e a tebaína. Os peptídeos opióides endógenos, ou endorfinas, são os ligantes naturais dos 
receptores opióides. Os opiáceos produzem seus efeitos que simulam a ação desses peptídeos. 
Existem descritas três famílias de peptídeos opióides clássicos: as encefalinas, endorfinas e 
dinorfinas. Cada família tem sua origem em uma proteína precursora diferente (preproopiomelanocortina 
ou POMC que origina as β-endorfinas, preproencefalina que origina a encefalinas e preprodinorfina que 
origina as dinorfinas). 
 
Morfina e Agonistas Opióides Semelhantes: receptores μ 
(Codeína, Tramadol e Heroína) 
 
Em geral são prontamente absorvidos no trato gastrointestinal, mas também são bem absorvidos 
nas vias parenterais, subcutânea, intramuscular, injeção epidural ou intratecal. Cerca de 33% da morfina 
plasmática está ligada às proteínas e sua via metabólica principal é sua conjugação hepática com o ácido 
glicurônico, formando dois metabólitos ativos que são excretados pelos rins. 
A codeína, diferente da morfina, possui eficácia de cerca de 60% quando administrada por via oral 
em comparação com a via parenteral. Análogos da codeína como o levorfanol, oxicona e metadona têm 
razões altas entre a potência oral e a parenteral. A eficácia oral maior desses fármacos deve-se ao 
metabolismo mais restrito durante a primeira passagem. Depois de absorvida, a codeína é metabolizada 
pelo fígado, e seus metabólitos são excretados principalmente como compostos inativos na urina. 
O tramadol consiste em um análogo sintético da codeína que atua como agonista fraco nos 
receptores opióides μ. Parte do seu efeito analgésico é produzido pela inibição das captações de 
norepinefrina e serotonina. No tratamento das dores brandas a moderadas, o tramadol é tão eficaz quanto 
a morfina ou meperidina. Entretanto, a eficácia do primeiro fármaco é menor no tratamento das dores 
crônicas ou graves. O tramadol é tão eficaz quanto a meperidina no tratamento das dores do trabalho de 
parto e pode causar menos depressão respiratória neonatal. 
A heroína ou diacetilmorfina é rapidamente hidrolisada em 6-monoacetilmorfina (6-MAM), 
hidrolisada em morfina. São mais lipossolúveis que a morfina e penetram mais facilmente no cérebro. 
Algumas evidências sugerem que a heroína e a 6-MAM sejam responsáveis pelas ações farmacológicas da 
heroína. Esse fármaco é excretado principalmente na urina, em grande parte sob a forma de morfina livre 
e conjugada. 
 
Outros agonistas dos receptores μ 
(Levorfanol, Mepiridina. Difenoxilato, Loperamida, Fentanila, Metadona e Propoxifeno) 
 
O levorfanol (dextrorfano) é relativamente destituído de ação analgésica, mas pode produzir efeitos 
inibitórios nos receptores NMDA. Seus efeitos farmacológicos são muito semelhantes ao da morfina, mas 
pode causar menos náuseas e vômitos. É metabolizado mais lentamente e tem meia-vida de cerca de 12 a 
16h. Deste modo, a administração repetida em intervalos curtos pode levar ao acúmulo do fármaco no 
plasma. 
A miperidina é atua principalmente no SNC e nos componentes neurais do intestino. Não é maisrecomendado para o tratamento das dores crônicas em razão da toxicidade dos seus metabólitos. Perfil de 
efeitos semelhantes aos da morfina. Meia-vida de cerca de 3h. Difenoxilato é um congênere da miperidina 
aprovado para diarreia. Loperamida é outro congênere que penetra muito pouco no SNC, mas reduz a 
motilidade gastrointestinal, sendo usado no controle da diarreia crônica. 
A fentanila é um opióide sintético, sendo um analgésico popular por causa do tempo relativamente 
curto até o início do efeito analgésico máximo e pela regressão rápida do efeito após doses pequenas 
administradas, e também pela segurança cardiovascular. É cerca de 100 vezes mais potente que a morfina, 
sendo administrada mais comumente por via intravenosa. Não provocam liberação de histamina. 
A metadona possui ação prolongada e com propriedades qualitativamente semelhantes às da 
morfina. É bem absorvida pelo trato gastrointestinal, com meia-vida variando de 15h a 40h. Indicada para 
o alívio da dor crônica, tratamento das síndromes de abstinência aos opióides e tratamento dos usuários de 
heroína. 
O propoxifeno é menos seletivo que a morfina com incidência de efeitos colaterais comparáveis aos 
da codeína. Meia-vida de 6h a 12h. Recomendado para o tratamento de dores brandas a moderadas. 
Administrado mais comumente em associação com o ácido acetilsalicílico ou paracetamol. 
 
 
Agonistas/Antagonistas Opióides e Agonistas Opióides Parciais: agonistas receptores κ e 
antagonistas receptores μ 
 
(Pentazocina, Nalbufina, Butorfanol, Buprenorfina) 
 
A pentazocina possui efeitos no SNC equivalentes aos dos opióides semelhantes à morfina. Os 
efeitos analgésicos são atribuídos às suas ações agonistas nos receptores opióides κ. Doses mais altas 
podem produzir efeitos disfóricos e psicomiméticos que dependem da ativação dos receptores κ 
supraespinhais. Atua ainda como antagonista fraco ou parcial dos receptores μ típicos. Não antagoniza a 
depressão respiratória causada pela morfina ou outros agonistas dos receptores μ. Respostas 
cardiovasculares semelhantes às observadas nos agonistas μ típicos, tendo em vista que em doses altas 
aumenta a pressão arterial e a frequência cardíaca. 
A nalbufina é um agonista-antagonista opióide com espectro de ação qualitativamente semelhante 
ao da pentazocina, sendo mais um antagonista dos receptores μ mais potente, o que causa menos disforia. 
Deprime a respiração tanto quanto a morfina, mas mostra um efeito limitante. É indicado para produzir 
analgesia. Como atua como agonista-antagonista, sua administração aos pacientes tratados com opióides 
semelhantes à morfina pode gerar dificuldades, a menos que seja intercalado um período curto sem o 
fármaco inicial. 
O butorfanol é um congênere da morfina com ações semelhantes às da pentazocina, sendo mais 
apropriado para o alívio das dores agudas do que das crônicas. 
A Buprenofina é um opióide lipofílico semissintético derivado da tebaína que tem potência de 20 a 
50 vezes maior que a morfina, sendo indicada como analgésico e fármaco de manutenção para pacientes 
dependentes dos opióides. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. Mecanismo celular de ação dos opiáceos. Classificar e discutir os efeitos dos 
receptores opiáceos. Classificar os opiáceos quanto à ação nos receptores. 
 
Há três tipos de receptores opióides clássicos - μ, 
δ e κ – que atuam por meio de proteínas G sensíveis à 
toxina pertussis, sendo acoplados para inibir a atividade 
da adenililciclase, ativar correntes de K+ ligadas aos 
receptores e suprimir as correntes de Ca2+ controladas 
por voltagem. A hiperpolarização do potencial de 
membrana pela ativação das correntes de K+ e pela 
limitação da entrada do Ca2+ por supressão das correntes 
deste cátion constitui os mecanismos prováveis que 
explicam a inibição opióide da liberação dos 
neurotransmissores e transmissão dos estímulos 
dolorosos. Os receptores opióides combinam-se com 
diversos sistemas de segundos-mensageiros, como a 
ativação das MAP-quinases e a cascata mediada pela 
fosfolipase C. A exposição prolongada aos opióides gera 
adaptações em diversos níveis desses sistemas 
sinalizadores, que podem estar relacionadas com os 
efeitos como tolerância, sensibilização e síndrome de 
abstinência. A maioria dos opióides utilizados na prática 
clínica é relativamente seletiva para os receptores μ, o 
que reflete sua semelhança com a morfina. Entretanto, 
fármacos relativamente seletivos nas doses 
convencionais podem interagir com outros subtipos de 
receptor, quando são administrados em doses 
suficientemente altas, resultando em alterações 
potenciais de seu perfil farmacológico. 
A morfina e muitos outros opióides usados 
clinicamente produzem seus efeitos por meio dos 
receptores μ e afetam diversos sistemas fisiológicos. 
Esses fármacos causam analgesia, afetam o humor e o 
comportamento de gratificação e modificam as funções 
respiratória, cardiovascular, gastrointestinal e 
neuroendócrina. Os agonistas seletivos para os 
receptores κ provocam analgesia mediada 
predominantemente nos tecidos espinhais. A depressão 
respiratória e miose podem ser menos graves com esses 
agonistas. Em vez de euforia, os agonistas dos 
receptores κ causam efeitos disfóricos e psicomiméticos. 
Nos circuitos neurais que medeiam a gratificação e analgesia, os agonistas μ e κ produzem efeitos de 
antagonismo. Foram desenvolvidos compostos agonista-antagonistas mistos na esperância de que 
pudessem ter menor potencial de dependência e induzir menos depressão respiratória do que a morfina e 
fármacos semelhantes. Contudo, na prática clínica descobriu-se que esses fármacos causam analgesia e 
efeitos colaterais na mesma intensidade. Esses fármacos em geral exercem um efeito limitante que 
restringe a analgesia conseguida. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3. Efeitos centrais dos opiáceos e discutir a importância terapêutica destes efeitos. 
 
3. Os efeitos centrais dos opiáceos e discutir a importância terapêutica desses 
efeitos. 
 
Analgesia - Os fármacos semelhantes à morfina causam analgesia, sonolência, alterações do 
humor e confusão mental. A analgesia é obtida sem a perda da consciência. Quando as doses 
terapêuticas da morfina são administradas aos pacientes com dor, eles referem que a dor se torna 
menos intensa e menos incomoda ou desaparece por completo, mas é comum ocorrer sonolência. Além 
de aliviar o sofrimento, alguns pacientes demonstram euforia. Quando a morfina é administrada na 
mesma dose a um indivíduo normal sem dor, a experiência pode ser desagradável. As náuseas são um 
efeito comum e pode haver vômitos. O indivíduo pode referir sonolência, confusão mental, apatia e 
depressão das atividades físicas. À medida que a dose aumenta, os efeitos analgésicos, subjetivos e 
tóxicos tornam-se mais pronunciados. A morfina não tem ação anticonvulsivante e, em geral, não 
causa disartria, labilidade emocional ou incoordenação motora significativa. O alívio da dor pelos 
opióides semelhantes à mórfica é relativamente seletivo, tendo em vista que as outras modalidades 
sensoriais não são alteradas. Os pacientes frequentemente referem que a dor ainda está presente, mas 
que se sentem mais confortáveis. As dores difusas e persistentes são aliviadas mais eficazmente que as 
dores agudas e intermitentes, porém doses suficientes dos opióides podem atenuar mesmo a dor grave 
associada à cólica renal ou à biliar. 
Alterações no Humor e Propriedades Recompensantes - Os mecanismos pelos quais os opióides 
causam euforia, tranquilidade e outras alterações do humor não estão totalmente esclarecidos. 
Contudo, os sistemas neurais que medeiam o reforço opióide são diferentes dos envolvidos na 
dependência física e na analgesia. Dados farmacológicos e comportamentais sugerem a participação 
das vias dopaminérgicas na recompensa induzida pelos fármacos, principalmente as que envolvem o 
núcleoacumbente. Existem amplas evidências de interações entre opióides e a dopamina na mediação 
da recompensa gerada pelos opióides. 
Efeitos no Hipotálamo e Neuroendócrinos - Os opióides alteram também o ponto de equilíbrio 
dos mecanismos hipotalâmicos de regulação da temperatura, de modo que a temperatura corporal 
geralmente diminui ligeiramente. Contudo, a administração prolongada de doses altas aumenta a 
temperatura corporal. A morfina também atua no hipotálamo de forma a inibir as secreções do 
hormônio de liberação das gonadotrofinas (GnRH) e do hormônio de liberação da corticotropina (CRH), 
diminuindo assim as concentrações circulantes do hormônio luteinizande (LH), do hormônio folículo-
estimulante (FSH) e do ACTH, o que leva à consequente diminuição da concentração plasmática dos 
esteroides sexuais e do cortisol. A administração dos agonistas dos receptores μ aumenta a 
concentração plasmática da prolactina provavelmente em razão da redução da inibição dopaminérgica 
de sua secreção. A administração de morfina ou β-endorfina produz pouca alteração da concentração 
plasmática do hormônio do crescimento. Com a administração prolongada, o paciente desevolve 
tolerância aos efeitos da morfina nos fatores de liberação hipotalâmicos. 
Miose - A morfina e a maioria dos agonistas dos receptores μ e κ causam constricção pupilar 
por uma ação excitatória na inervação parassimpática das pupilas. Depois da administração de doses 
tóxicas dos agonistas μ, a miose é acentuada, e as pupilas puntiformes são patognomônicas. Contudo, 
os pacientes desenvolvem midríase acentuada quando desenvolvem asfixia. Há alguma tolerância ao 
efeito miótico, mas os pacientes viciados com níveis circulantes altos dos opióides apresentam pupilas 
contraídas. As doses terapêuticas da morfina aumentam a acomodação e reduzem a pressão 
intraocular nos indivíduos normais bem como nos pacientes com glaucoma. 
Convulsões - doses altas da morfina e dos opióides semelhantes causam convulsões. Vários 
mecanismos parecem ser responsáveis por este efeito, e os diferentes tipos de opióides provocam 
convulsões com características diversas. Os fármacos semelhantes à morfina excitam alguns grupos de 
neurônios, especialmente as células piramidais do hipocampo. Estes efeitos excitatórios provavelmente 
são decorrentes da inibição da liberação de GABA pelos interneurônios. Os agonistas δ seletivos 
causam efeitos semelhantes. 
 
4. Efeitos dos opiáceos no aparelho cardiovascular, respiratório e no músculo liso, e 
a importância terapêutica destes efeitos. 
 
Sistema Cardiovascular - Nos pacientes em decúbito, as doses terapêuticas dos opióides 
semelhantes à morfina não produzem efeitos expressivos na pressão arterial ou na frequência e no 
ritmo cardíacos. Tais doses provocam vasodilatação periférica, diminuem a resistência periférica e 
inibem os reflexos barorreceptores. Por essa razão, quando os pacientes deitados assumem a posição 
ereta, pode haver hipotensão ortostática e queda. A dilatação das arteríolas e vênulas periféricas 
causada pela morfina envolve vários mecanismos. A morfina e outros opióides provocam a liberação de 
histamina que, em alguns casos, desempenha um papel importante na geração da hipotensão. 
Entretanto, a vasodilatação geralmente é bloqueada apenas parcialmente pelos antagonistas H1, mas 
pode ser revertida eficazmente pela naloxona. A morfina também atenua a vasoconstricção reflexa 
causada pela elevação da PCO2. A morfina pode produzir efeito terapêutico bem definido no tratamento 
da angina pectoris e infarto agudo do miocárdio por meio da redução da pré-carga, inotropismo e 
cronotropismo negativos, alterando favoravelmente os determinantes do consumo miocárdio de O2 e 
ajudando a aliviar a isquemia. A morfina pode produzir o fenômeno do pré-condicionamento isquêmico, 
no qual um episódio breve de isquemia protege paradoxalmente o contração contra isquemia adicional. 
Esse efeito parece ser mediado pela modulação (por meio de receptores δ) de um canal de K+ sensível 
ao ATP mitocondrial existente nos miócitos cardíacos. 
Sistema Respiratório - Os opióides semelhantes à morfina deprimem a respiração, ao menos em 
parte por um efeito direto nos centros respiratórios do tronco cerebral. Essa depressão respiratória é 
detectável mesmo com doses muito pequenas para alterar a consciência e aumenta progressivamente 
à medida que a dose é ampliada. As doses terapêuticas da morfina utilizadas nos seres humanos 
deprimem todos os componentes da atividade respiratória (frequência, volume por minuto e volume 
corrente) bem como provocam respirações irregulares e periódicas. A redução do volume respiratório é 
atribuída principalmente à frequência respiratória mais lenta; com os níveis tóxicos, a frequência 
respiratória pode diminuir 3 a 4 incursões por minuto. Embora os efeitos respiratórios sejam facilmente 
percebidos, a depressão respiratória clinicamente significativa é rara com as doses convencionais de 
morfina, contanto que não haja disfunção pulmonar associada. A morfina e os opióides semelhantes 
também deprimem o reflexo da tosse, ao menos em parte por sua ligação direta no centro respiratório 
do bulbo. Não há uma correlação direta entre depressão respiratória e supressão da tosse, e os 
agentes antitussígenos disponíveis não deprimem a respiração. A supressão da tosse por esses 
fármacos parece envolver os receptores bulbares, menos sensíveis à naloxona que os receptores 
ativados na analgesia. 
Efeitos Nauseantes e Eméticos - são causados pela estimulação direta da zona de ativação dos 
quimiorreceptores da área póstrema do bulbo. Ais sintomas são relativamente raros nos pacientes que 
recebem doses terapêuticas de morfina na posição de decúbito, mas ocorrem em pacientes 
ambulatoriais tratados com morfina subcutânea, o que sugere também a participação de um 
componente vestibular. Todos os agonistas μ utilizados clinicamente causam algum grau de náusa e 
vômitos. 
Trato Gastrointestinal - a morfina e outros agonistas dos receptores μ geralmente reduzem a 
secreção ácida do estômago, embora também ocorra estimulação em alguns pacientes. A ativação dos 
receptores opióides nas células parietais aumenta a secreção, mas na maioria dos casos predominam 
os efeitos indiretos, como aumento da secreção de somastotatina pelo pâncreas e redução da secreção 
de acetilcolina. As doses baixas de morfina reduzem a motilidade gástrica e prolongam o temp ode 
esvaziamento gástrico; o que pode aumentar a suscetibilidade ao refluxo esofágico. O tônus da região 
antral do estômago e da primeira parte do duodeno é exacerbado, o que pode dificultar a intubação 
terapêutica do duodeno. Nos intestino delgado, a morfina diminui as secreções biliares, pancreáticas e 
intestinais, bem como retarda a digestão dos alimentos no intestino delgado. O tônus em repouso 
aumenta, e podem ser observados espasmos episódicos. No intestino grosso as ondas peristálticas 
propulsoras diminuem ou são suprimidas, e a hipertonia pode chegar ao nível de espasmo. Nas vias 
biliares o esfíncter de Oddi se contrai e a pressão dentro do duto biliar aumenta, provocando 
desconforto epigástrico e cólica biliar típica. 
 
 
5. Indicações e limitações do uso de opiáceos e risco de seu emprego a curto e médio 
prazo. 
 
Um dos aspectos característicos dos fármacos opióides é o desenvolvimento de tolerância e 
dependência física com a administração repetida. A tolerância ao efeito dos opióides ou outros fármacos 
semelhantes significa simplesmente que o agente terapêutico perdeu sua eficácia com o transcorrer do 
tempo e que se torna necessário aumentar a dose para conseguir a mesma resposta fisiológica. O termo 
dependência refere-se a um conjunto complexo e mal-definido de alterações da homeostasia de um 
organismo, que provoca um distúrbio do seu equilíbrio homeostático quando o fármaco é interrompido. Em 
geral, esse distúrbio se evidencia quando aadministração de um opióide é interrompida repentinamente, 
resultando na síndrome de abstinênica. O vício consiste em um padrão comportamental que se caracteriza 
pelo uso compulsivo de uma droga e pela dedicação irreversível às atividades necessárias à sua obtenção 
bem como ao seu uso. Tolerância e dependência são respostas fisiológicas encontradas em todos os 
pacientes e não significam necessariamente vício. 
O emprego a curto prazo dos opióides gera um fenômeno conhecido como tolerância aguda, ao 
passo que o emprego a médio e longo prazo resulta em tolerância clássica ou crônica. A breve 
dessensibilização dos receptores, que pode explicar o desenvolvimento da tolerância, provavelmente 
envolve a fosforilação dos receptores μ e δ pela PKC. Algumas outras quinases foram implicadas na 
dessensibilização, como a PKA e a quinase dos receptores β-adrenérgicos. A tolerância persistente pode 
estar associada aos aumentos da atividade da adenililciclase, uma contrarregulaçao para os níveis baixos 
de AMP cíclico observados depois da administração aguda dos opióides. O tratamento prolongado com 
opióides que atuam nos receptores μ causa a superativação da adenililciclase. Esse efeito é evitado pelo 
pré-tratamento com toxina pertussis. Dados recentes sugerem que a tolerância aos opióides pode estar 
relacionada não à dessensibilização dos receptores, mas sim à falta de dessensibilização. 
 
 
6. Discutir o controle das intoxicações causadas por estes medicamentos. 
 
 A toxicidade aguda dos opióides pode ser causada por overdoses durante tratamento clínico, por 
overdoses acidentais utilizadas por viciados, ou como tentativas de suicídio. Em alguns casos, efeitos 
tóxicos tardios podem ocorrer depois da injeção de um opióide em áreas resfriadas da pele, ou nos 
pacientes com pressão arterial baixa e choque. O fármaco não é totalmente absorvido, por isso uma dose 
adicional pode ser administrada. Quando a circulação normal é restaurada, uma quantidade excessiva pode 
ser absorvida repentinamente. É difícil definir a quantidade tóxica ou letal exata de qualquer opióide usado 
nos seres humanos. Nos indivíduos sem tolerância, a toxicidade grave pode ocorrer depois da ingestão oral 
de 40 a 60mg de metadona. Um adulto normal sem dor provavelmente não morre depois da administração 
oral de doses menores que 120mg de morfina ou não tem efeitos tóxicos graves depois da administração 
de doses menores que 30mg por via parenteral. 
 A tríade de coma, pupilas puntiformes e depressão respiratória é muito sugestiva de intoxicação por 
opióides. Os pacientes geralmente apresentam esturpor, ou se a overdose for maciça, podem entrar em 
coma. A frequência respiratória fica muito lenta e os músculos flácidos. Quando ocorre morte, quase 
sempre é atribuída à insuficiência respiratória. Mesmo que a respiração seja recuperada, a morte ainda 
pode ocorrer em consequência das complicações que se desenvolvem durante o coma, como pneumonia 
ou choque. A intoxicação por opióides frequentemente causa edema pulmonar não-cardiogênico..