Journal of Neurochemistry - 2020 - Freitas - Protective actions of exerciserelated FNDC5 Irisin in memory and Alzheimer s en pt

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Recebido: 26 de fevereiro de 2020|Revisado: 14 de abril de 2020|Aceito: 4 de maio de 2020
DOI: 10.1111/jnc.15039
REVEJA
Ações protetoras do FNDC5/Irisin relacionado ao exercício na memória e 
na doença de Alzheimer
Guilherme B. de Freitas1,2 |Mychael V. Lourenço2 |Fernanda G. De Felice1,2
1Centro de Estudos de Neurociência e 
Departamento de Psiquiatria, Queen's 
University, Kingston, ON, Canadá
Abstrato
A proporção de populações idosas está crescendo rapidamente, e a expectativa de 
vida humana aumentou consideravelmente no século passado devido aos avanços 
científicos e médicos. No entanto, os ventos de mudança trazidos pelo século 21 
fizeram do sedentarismo um dos fatores que tornam o cérebro vulnerável a doenças 
crônicas relacionadas à idade, como a doença de Alzheimer (DA). Por outro lado, o 
exercício físico demonstrou estimular mecanismos moleculares benéficos à 
cognição. Aqui, revisamos as evidências que mostram os efeitos positivos do 
exercício físico no cérebro. Discutimos ainda evidências recentes de que a irisina, 
uma miocina estimulada pelo exercício físico derivada da proteína transmembrana 5 
(FNDC5) contendo domínio fibronectina tipo III, tem ações neuroprotetoras no 
cérebro. Por último,
2Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de 
Meis, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 
Rio de Janeiro, Brasil
Correspondência
Fernanda G. De Felice e Mychael V. Lourenço, 
Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de 
Meis, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 
Rio de Janeiro, RJ 21941-902, Brasil.
E-mail: felice@bioqmed.ufrj.br ; 
mychael@bioqmed.ufrj.br _
Informações de financiamento
Alzheimer Society, número de concessão/prêmio: 
ASCP365344; Associação de Alzheimer, número de 
concessão/prêmio: AARG-D-615741; Instituto 
Nacional de Ciência e Tecnologia de Neurociência 
Translacional, Bolsa/Prêmio Número: 
465346/2014-6 ; Conselho Nacional de 
Desenvolvimento Científico e Tecnológico, 
Número de Concessão/Prêmio: 434093, 2018-1, 
467546, 2014-2, 202, 744, 2019, 202, 944 e 2015; 
Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à 
Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro, Bolsa/
Prêmio Número: 202.744/2019 202.817/2016 
202.944/2015 ; Institute for Translational 
Neuroscience, Grant/Award Number: 465346, 
2014-6, ASCP365344 e RR172188; Weston Brain 
Institute, número de concessão/prêmio: 
RR172188; Universidade Federal do Rio de Janeiro; 
Sociedade Internacional de Neuroquímica, Grant/
Award Number: CAEN 1B
PALAVRAS-CHAVE
Doença de Alzheimer, hormônios, irisina, neurodegeneração, exercício físico
Abreviaturas:AD, doença de Alzheimer; ADAM, uma desintegrina e metaloproteinase; AMPK, Proteína Quinase Ativada por Monofosfato de Adenosina 5'; APP, proteína precursora de amilóide; APPswe/PS1dE9, camundongos portadores da mutação sueca APP e 
deleção do exon 9 da presenilina-1; Aβ, β amilóide; BDNF, fator neurotrófico derivado do cérebro; cAMP, monofosfato de adenosina cíclico; CIDEA, Cell Death Inducing DFFA Like Effector A; CREB, proteína de ligação ao elemento de resposta de cAMP; ERK, quinase 
regulada por sinal extracelular; ERRα, receptor α relacionado ao estrogênio; FAD, doença de Alzheimer familiar; FINGER, estudo finlandês de intervenção geriátrica para prevenir deficiência e deficiência cognitiva; FNDC5, proteína 5 contendo domínio de fibronectina 
tipo III; GLUT4, transportador de glicose Tipo 4; LTP, potenciação de longo prazo; MAPK, proteína quinase ativada por mitógeno; CCL, comprometimento cognitivo leve -; mTOR, alvo mamífero da rapamicina; Mtss1L, supressor de metástase 1-like; NOR, 
reconhecimento de novos objetos; p75NTR, receptor de neurotrofina p75; PET, tomografia por emissão de pósitrons; PGC-1α, coativador PPARγ 1α; PI3K, fosfatidilinositol 3-quinase; PKB/AKT, proteína quinase B; PLCγ, fosfolipase Cγ; shRNA, RNA em gancho curto; TrkB, 
receptor de tropomiosina quinase B; UCP −1, proteína de desacoplamento 1; US-POINTER, Estudo dos EUA para Proteger a Saúde do Cérebro Através de Intervenção no Estilo de Vida para Reduzir o Risco; OMS, Organização Mundial da Saúde. receptor de tropomiosina 
quinase B; UCP −1, proteína de desacoplamento 1; US-POINTER, Estudo dos EUA para Proteger a Saúde do Cérebro Através de Intervenção no Estilo de Vida para Reduzir o Risco; OMS, Organização Mundial da Saúde. receptor de tropomiosina quinase B; UCP −1, 
proteína de desacoplamento 1; US-POINTER, Estudo dos EUA para Proteger a Saúde do Cérebro Através de Intervenção no Estilo de Vida para Reduzir o Risco; OMS, Organização Mundial da Saúde.
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FREITASET Al. |603
1|INTRODUÇÃO estilo de vida e mitigar o risco de distúrbios neurológicos prevalentes, 
incluindo DA.
Os primeiros estudos que descrevem o exercício como benéfico para a 
saúde nos levam de volta aoCorpusHippocraticum de Hipócrates (469-399 
aC) (Masterson, 1976). Em seus estudos, Hipócrates sugeriu que o 
exercício poderia ser essencial para reduzir a “carne” e a “dor da fadiga” e, 
quando associado à nutrição adequada, resultaria em estilos de vida mais 
saudáveis (Masterson, 1976). Essas observações contribuíram para a 
primeira evidência histórica de prescrição de exercícios na civilização 
ocidental (Berryman, 2010). No entanto, os relatórios sugerem que o 
exercício foi recomendado como tratamento para uma variedade de 
doenças desde a civilização asiática Hwan-huou (2500-200 aC) (Tipton, 
2014).
A percepção da atividade física como profilática ressurgiu durante o 
Renascimento, como observado pelo médico espanhol Christobal Mendez 
em sua obra “Livro do Exercício Corporal” de 1533 (Méndez, 1960) e por 
outros médicos renascentistas (Berryman, 2010). Esses estudos 
contribuíram para a noção de que a atividade física é essencial para a 
saúde (Berryman, 2010; Fisher-Wellman & Bloomer, 2009; Masterson, 
1976; Tipton, 2014). Embora as evidências crescentes tenham apoiado a 
noção de que o exercício físico é benéfico para a saúde, as populações 
humanas tornaram-se mais sedentárias (Pratt, Norris, Lobelo, Roux e 
Wang, 2014; Trost, Blair e Khan, 2014).
O rápido crescimento da população idosa devido aos avanços 
científicos e médicos nos últimos séculos também resultou em um 
aumento exponencial de doenças crônicas associadas à idade, como 
câncer, obesidade/diabetes, distúrbios cardiovasculares e doenças 
neurodegenerativas (OMS, 2009). De acordo, a Organização Mundial da 
Saúde (OMS) colocou a inatividade física como um dos principais fatores 
de risco para mortalidade (Blair, 2007; OMS, 2009). A carga social e 
econômica causada por doenças relacionadas ao sedentarismo, como 
obesidade, diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares, está aumentando 
em todo o mundo (Organização Mundial da Saúde, 2018). Estilos de vida 
sedentários têm sido associados ao desenvolvimento da doença de 
Alzheimer (Pratt et al., 2014; Qiu, Kivipelto, Strauss, & Von, 2009; Reiman, 
2014). Portanto, intervenções no estilo de vida podem efetivamente 
melhorar a saúde geral e reduzir a carga causada por muitas doenças. No 
entanto, os fatores que podemestimular ou impedir os indivíduos de 
praticar exercícios são bastante variados, e a implementação de políticas 
de intervenção no exercício é um desafio. É, portanto, importante 
investigar os mecanismos fisiológicos subjacentes aos efeitos benéficos 
do exercício nos tecidos periféricos e no cérebro.
Nesta revisão, apresentamos evidências recentes mostrando os 
efeitos positivos do exercício físico no cérebro. Destacamos ainda as 
ações neuroprotetoras da irisina, uma miocina estimulada pelo exercício 
físico derivada da proteína precursora fibronectina tipo III contendo o 
domínio 5 (FNDC5), na DA. Realizamos uma busca abrangente de 
publicações (2012–2020) no PubMed usando as seguintes palavras-chave: 
exercício físico, irisina, FNDC5 e neuroproteção. Finalmente discutimos a 
importância da periferia para a comunicação cerebral na cognição e o 
potencial terapêutico do FNDC5/irisina na DA. Compreender os 
mecanismos biológicos do exercício físico pode iluminar as políticas de 
saúde pública destinadas a melhorar
2|EFEITOS BENÉFICOS DO EXERCÍCIO EM TECIDOS 
PERIFÉRICOS E NO CÉREBRO
Enquanto a atividade física envolve qualquer movimento corporal 
produzido pelos músculos esqueléticos que gastam energia, o exercício é 
definido como uma atividade estruturada, repetitiva e planejada que visa 
melhorar ou manter a aptidão física (Caspersen, Powell, & Christenson, 
1985). O exercício aumenta a resistência cardiorrespiratória, a força 
muscular e a flexibilidade e, portanto, deve melhorar o gasto energético 
com movimentos planejados. (Caspersen et ai., 1985).
O exercício físico promove vários efeitos benéficos no organismo, 
incluindo controle glicêmico, melhorias no metabolismo geral (Sigal, 
Kenny, Wasserman, Castaneda-Sceppa, & White, 2006) e respostas 
imunes (Mattson, 2012; Ropelle et al., 2010). . O exercício atenua 
ainda mais a neuroinflamação, promove a neurogênese, a 
sinaptogênese e a biogênese mitocondrial; e reduz o risco de 
distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos (Li et al., 2014; van 
Praag, Fleshner, Schwartz, & Mattson, 2014; Sigal et al., 2006; Viña, 
Sanchis-Gomar, Martinez-Bello, & Gomez-Cabrera , 2012).
Os efeitos benéficos do exercício foram significativamente 
atribuídos às exercinas. Este termo, cunhado por Mark Tarnopolsky e 
colegas, engloba citocinas induzidas pelo exercício, fatores humorais 
e metabólitos que atuam de maneira parácrina ou endócrina, 
mediando assim os benefícios sistêmicos do exercício (Safdar & 
Tarnopolsky, 2018). O campo da biologia das exercinas atraiu um 
interesse considerável nos últimos anos. De fato, várias exercinas, 
incluindo IGF-1, osteocalcina, irisina, catepsina B e outras, foram 
relatadas como desempenhando papéis essenciais na comunicação 
da periferia para o cérebro (Bradburn et al., 2016; Khrimian et al., 
2017; Lourenco , Frozza, Freitas, & de, Zhang, Kincheski, Ribeiro, 
Gonçalves, 2019; Marosi et al., 2016; Moon et al., 2016; Piepmeier & 
Etnier, 2014; Spiegelman et al., 2013). No cérebro,
É importante ressaltar que o exercício melhora o desempenho em tarefas 
de memória hipocampal, como recordação de lista de palavras, recordação de 
histórias e discriminação mnemônica em humanos (Suwabe et al., 2017; Voss et 
al., 2019). O exercício aeróbico melhora ainda mais a cognição (Baker et al., 
2010) e previne reduções associadas à idade no volume cerebral em humanos 
idosos (Kramer & Colcombe, 2003). Estudos de neuroimagem em humanos 
idosos demonstraram que o exercício aumenta o volume do hipocampo (Firth 
et al., 2018) e fortalece a conectividade funcional da rede de modo padrão (Voss 
et al., 2019).
Em camundongos, o exercício voluntário ou forçado melhora o 
aprendizado espacial e a memória dependentes do hipocampo (Ma et al., 
2017; Voss et al., 2019). Curiosamente, alguns desses efeitos foram
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associada à neurogênese hipocampal adulta induzida pelo exercício 
(Klempin et al., 2013; Xu, 2013). Assim, a corrida voluntária estimula a 
religação de neurônios no córtex entorrinal (Voss et al., 2019) e 
promove a formação e função de sinapses, possivelmente através da 
atividade do fator de transcrição metástase-supressor 1-like (Mtss1L) 
no giro denteado. Chatzi et al., 2019). Em conjunto, esses achados 
indicam que o exercício físico promove vários mecanismos de 
sinalização para manter células e redes saudáveis no cérebro.
corrida – luta/sprint, resistência), intensidade, etc. (Fox et al., 2018; 
Gronwald, Bem, Murillo-Rodríguez, Latini, Schuette e Budde, 2019; Lavie, 
Ozemek, Carbone, Katzmarzyk e Blair, 2019 ; Midgley, Bentley, Luttikholt, 
McNaughton e Millet, 2008). Os protocolos de exercício também devem 
considerar a condição física e as potenciais limitações de cada indivíduo. 
Os protocolos para pesquisa básica e translacional também devem ser 
padronizados e monitorados, pois pequenas mudanças no protocolo 
podem modificar os resultados do exercício (Gronwald et al., 2019).
Uma perspectiva empolgante para a inclusão do exercício em ensaios 
clínicos para demência veio do estudo Finlandês de Intervenção Geriátrica para 
Prevenir Deficiência Cognitiva e Deficiência (FINGER). Ngandu e colaboradores 
relataram resultados de um ensaio clínico de 2 anos no qual voluntários idosos 
(60-77 anos) em risco de demência foram submetidos a uma intervenção 
multidomínio que consiste em dieta, exercício físico, treinamento cognitivo e 
monitoramento cardiovascular (Ngandu et al. , 2015). Notavelmente, os 
voluntários submetidos à intervenção melhoraram a cognição, medida pelo 
funcionamento executivo, velocidade de processamento e memória. Além 
disso, esses indivíduos tiveram resultados positivos em fatores vasculares e de 
estilo de vida, sintomas depressivos e incapacidade reduzida, conforme medido 
por uma bateria curta de desempenho físico (Ngandu et al., 2015).
Embora um estudo adicional não tenha observado os efeitos globais das 
intervenções de exercícios, a análise de um subconjunto de pacientes idosos 
com baixa atividade física na linha de base indicou benefícios cognitivos do 
exercício para esses indivíduos (Sink et al., 2015). Licher e colegas mostraram 
recentemente que as intervenções no estilo de vida, incluindo exercícios, são 
neuroprotetoras para indivíduos com risco baixo a moderado de desenvolver 
demência, mas não para aqueles com alto risco devido a predisposições 
genéticas (Licher et al., 2019).
Juntos, esses resultados encorajaram replicações em todo o 
mundo do estudo FINGER com base em intervenções de vários 
domínios que incorporam exercícios físicos (Kivipelto, Mangialasche, 
& Ngandu, 2018a). Esses estudos incluem o US Study to Protect Brain 
Health Through Lifestyle Intervention to Reduce Risk (US-POINTER) 
(Baker et al., 2019), o UK-FINGER, o South American FINGER e o 
Australian ARROW (Kivipelto et al., 2018b). Espera-se que os 
resultados dessas importantes iniciativas abram o caminho para 
intervenções eficazes para a DA.
3|O POTENCIAL DO EXERCÍCIO FÍSICO 
PARA PREVENIR E TRATAR A DEMÊNCIA
O exercício físico tem sido investigado como terapia adjuvante no 
contexto de várias doenças neurológicas e neurodegenerativas, incluindo 
DA (Okonkwo et al., 2014; Winchester et al., 2013), doença de Parkinson 
(Mattson, 2012), psicose (Hallgren et al. , 2019), transtorno depressivo 
maior (Gujral et al., 2019) e acidente vascular cerebral (Beez & Steiger, 
2019; Kuys, Ada, Paratz e Brauer, 2019; Steen Krawcyk et al., 2019).
A noção de que os defeitos metabólicos estão ligados à DA 
(Clarke, Ribeiro, Frozza, Felice, & De, 2018; De Felice, 2013; MacIntosh 
et al.,2019) apresentou a possibilidade de que intervenções no estilo 
de vida, incluindo exercícios, possam atrasar ou prevenir o 
aparecimento de deficiências cognitivas e neurodegeneração. Os 
primeiros estudos indicaram resultados metabólicos positivos e 
declínio cognitivo mais lento em pacientes com comprometimento 
cognitivo leve ou DA que se exercitavam (Baker et al., 2010; 
Maliszewska-Cyna, Lynch, Oore, Nagy e Aubert, 2016; Okonkwo et al., 
2014; Sobol et al., 2016; Winchester et al., 2013). Além disso, estilos 
de vida fisicamente ativos parecem reduzir o risco de desenvolver DA 
(Buchman et al., 2012). Rabin e colaboradores relataram 
recentemente que o exercício físico reduziu a carga de Aβ 
relacionada à idade e a perda de volume cerebral,
Gu e colaboradores demonstraram ainda que qualquer nível de 
tempo de lazer usado para se exercitar ao longo da vida reduziu o 
risco individual de desenvolver DA (Ogino, Manly, Schupf, Mayeux e 
Gu, 2019). e desempenho de memória (Morris et al., 2017). Outro 
estudo concluiu que, embora um protocolo de exercício tenha 
atenuado o declínio cognitivo, ele não impediu a atrofia cerebral ou a 
deposição cortical de Aβ (Tarumi et al., 2019). Além disso, indivíduos 
que se auto-relataram como altamente ativos fisicamente 
apresentaram menor deposição de tau cerebral, em comparação 
com atividade física auto-referida baixa ou leve em voluntários 
australianos (Brown et al., 2018). Assim, evidências crescentes 
sugerem que o exercício físico regular tem potencial para aliviar os 
sintomas relacionados à DA.
Protocolos de exercícios distintos, no entanto, podem resultar em 
resultados diferentes. De fato, ainda há controvérsia e falta de convergência em 
relação aos protocolos usados em ensaios clínicos e pesquisas básicas, pois 
podem variar em duração da sessão, periodicidade, tipo de tarefa (caminhada/
4|O FATOR NEUROTRÓFICO DERIVADO DO 
CÉREBRO NO EXERCÍCIO SELECIONADO
NEUROPROTEÇÃO
Dado o potencial do exercício como uma abordagem terapêutica preventiva e/
ou adjuvante para a DA, é necessária uma compreensão completa dos 
mecanismos moleculares e de sinalização ligados ao exercício. Evidências 
recentes sugerem que o exercício crônico de alta intensidade induz aumentos 
significativos nos principais hormônios plasmáticos, proteínas ou miRNAs 
relacionados aos efeitos benéficos do exercício em camundongos e humanos 
(Amaro Andrade et al., 2018; Dinas et al., 2017; Fox et al. al., 2018). Tais efeitos 
podem estar ligados ao risco reduzido de declínio cognitivo reminiscente do 
comprometimento cognitivo leve (CCL) ou DA (Buchman et al., 2012).
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O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) é uma das 
neurotrofinas mais abundantes e atua na promoção da plasticidade 
sináptica, diferenciação neuronal e saúde neuronal (Zuccato & Cattaneo, 
2009). Curiosamente, os níveis séricos e cerebrais de BDNF aumentam 
com o exercício aeróbico em humanos (Corazza, Andreatto, Santos-
Galduróz, Coelho, Gobbi, & Pedroso, 2012) e em modelos animais em 
experimentos de roda livre (Marosi & Mattson, 2014).
O BDNF liga-se a dois receptores com taxas de afinidade distintas: o 
receptor de tropomiosina quinase B (TrkB) com alta afinidade e o receptor de 
neurotrofina p75 (p75NTR) com baixa afinidade. Os efeitos benéficos da 
sinalização do BDNF são principalmente desencadeados pelo receptor TrkB 
(Cunha, Brambilla, & Thomas, 2010) através de cascatas de sinalização bem 
descritas envolvendo fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/Proteína quinase B (PKB/
AKT)/alvo mamífero da rapamicina (mTOR), fosfolipase C γ (PLCγ), ou regulado 
por sinal extracelular (ERK) (Segal, 2003). Notavelmente, as ações do BDNF 
resultam no aumento da ativação da proteína de ligação ao elemento de 
resposta do cAMP (CREB) por fosforilação e estimulação da síntese de proteína 
neuronal, favorecendo assim a plasticidade sináptica e a sobrevivência neuronal 
(Segal, 2003).
O BDNF demonstrou melhorar a memória em modelos de camundongos 
transgênicos de DA. No entanto, a cognição melhorada não parece estar ligada 
a mudanças na neurogênese ou deposição de Aβ insolúvel (Nagahara et al., 
2009). A superexpressão de BDNF por vetores lentivirais aliviou a 
neurodegeneração e resgatou a memória prejudicada de primatas não 
humanos (Nagahara et al., 2009). Embora esses resultados sugiram uma 
aplicação clínica potencial para a transferência do gene BDNF naquela época, os 
desenvolvimentos clínicos permaneceram inativos até agora.
Interessante, um elegante estudo recente demonstrou que a 
combinação da sinalização do BDNF com a indução da neurogênese imita 
os efeitos benéficos do exercício físico na memória em camundongos 
5xFAD (Choi et al., 2018), um modelo transgênico de DA com patologia 
amilóide cerebral agressiva (Choi et al., 2018). Oakley et al., 2006). 
Notavelmente, nem o exercício sozinho nem o aumento da neurogênese 
foram capazes de resgatar a memória 5xFAD, possivelmente devido à 
patologia cerebral contundente nesses camundongos. No entanto, a 
ablação da neurogênese aumentou as características fisiopatológicas 
neste modelo, como morte celular, perda de sinapses e 
comprometimento cognitivo (Choi et al., 2018). Esses resultados juntos 
sugerem que, embora a elevação da neurogênese não tenha sido capaz 
de melhorar os sintomas em camundongos com DA, ainda é relevante 
para a homeostase cerebral. Apesar disso,
(Boström et al., 2012; Zhang et al., 2014), e promover o fortalecimento ósseo. 
Esses efeitos foram mostrados mais recentemente como dependentes 
parcialmente da integrina αVβ5 na gordura e no osso (Kim et al., 2018).
A irisina induz a expressão da proteína de desacoplamento 1 (UCP-1) e a 
morte celular induzindo o efetor A do tipo DFFA (CIDEA) (Boström et al., 2012) 
em adipócitos. Acredita-se que isso esteja subjacente à biogênese mitocondrial, 
aumento do gasto de energia e termogênese (Boström et al., 2012), em um 
processo que depende da proteína quinase ativada por mitógeno p38 (MAPK) e 
efetores da quinase relacionada ao sinal extracelular (ERK) (Zhang et al., 2012). 
al., 2014). Embora a miríade de mecanismos ainda não tenha sido elucidada, a 
irisina também demonstrou melhorar a captação de glicose muscular (Boström 
et al., 2012; Xin et al., 2016) pela ativação da proteína quinase ativada por 
monofosfato de adenosina 5' (AMPK) , aumento da translocação do 
transportador de glicose tipo 4 (GLUT4) (Xin et al., 2016), e repressão 
transcricional de proteínas relacionadas com a gliconeogênese (Xin et al., 2016).
A irisina é um fragmento N-terminal (123 aminoácidos) liberado 
do FNDC5 na circulação que é conservado em várias espécies 
(Boström et al., 2012). Como monômero, a irisina tem um peso 
molecular previsto de 12 kDa. No entanto, foi relatado que a irisina 
sofre glicosilação em dois resíduos de arginina e dimeriza, o que 
aumenta seu peso molecular aparente (Schumacher, Chinnam, 
Ohashi, Shah, & Erickson, 2013).
É geralmente assumido que a forma circulante e biologicamente ativa 
da irisina tem cerca de 39-48 kDa em sua forma dimérica (Schumacher et 
al., 2013). A conformação da irisina monomérica e dimérica visualizada 
por cristalografia (Schumacher et al., 2013) sugere que este hormônio 
possui uma folha β antiparalela compartilhada pelos monômeros e 
conectada por 10 ligações de hidrogênio entre as quatro fitas de cada 
lado, conferindo estabilidade ao a proteína (Schumacher et al., 2013).
Embora os mecanismos subjacentes à clivagem proteolítica de FNDC5 
ainda não sejam claros, foi recentemente demonstrado que a 
concentração de irisinasolúvel diminui após a exposição de 
cardiomiócitos de ratos a um inibidor de um membro da família 
desintegrina e metaloproteinase (ADAM) (Yu et al., 2019), sugerindo assim 
uma possível candidato a protease para FNDC5.
A natureza e identidade da irisina, no entanto, tem sido motivo de 
alguma controvérsia. Albrecht e colegas (2015) demonstraram 
considerável imprecisão de vários ensaios ELISA comerciais usados para 
detectar FNDC5/irisina circulante devido à potencial reatividade cruzada 
com proteínas séricas (Albrecht et al., 2015). Além disso, Raschke et al. 
relataram que, embora sua sequência primária de aminoácidos seja 
semelhante entre as espécies, um códon de início alternativo (ATA) no 
gene ortólogo FNDC5 humano diminuiria sua produção, ao contrário de 
outros mamíferos que possuem um códon para metionina (ATG) nesta 
posição (Raschke et al. ., 2013).
Em contraste, a demonstração definitiva da existência da irisina em 
humanos foi fornecida por Jedrychowski et al. (Jedrychowski et al., 2015), 
que demonstraram que 12 semanas de treinamento de exercícios de 
resistência resultaram em aumento da irisina circulante em humanos em 
20%, o que foi detectado por espectrometria de massa sensível e 
imparcial. No entanto, o método de várias etapas usado para amostra
5|UM PAPEL POTENCIAL PARA FNDC5/IRIS 
NO EXERCÍCIO SE- INDUZIDO
NEUROPROTEÇÃO
A irisina, um fragmento da proteína transmembrana contendo domínio 
fibronectina tipo III 5 (FNDC5), foi inicialmente descrita em 2012 por Böstrom e 
colegas como uma miocina induzida pelo exercício que regula o metabolismo 
energético periférico (Boström et al., 2012; Jedrychowski et al. al., 2015). Foi 
relatado que a irisina reprograma o metabolismo do tecido adiposo, 
favorecendo o escurecimento dos adipócitos e a termogênese
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FIGURA 1Mecanismos de sinalização induzidos pela irisina no cérebro. Após o exercício (1), a irisina é produzida pelo músculo esquelético e pelo cérebro através 
da clivagem proteolítica de sua proteína precursora fibronectina tipo III contendo o domínio 5 (FNDC5). A irisina atua nos neurônios (2) por receptores ainda não 
identificados. A irisina estimula o acúmulo de adenosina monofosfato cíclico (cAMP), ativação de proteína quinase (PKA) dependente de cAMP, fosforilação da 
proteína de ligação ao elemento de resposta de cAMP (CREB) e expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) (Lourenco et al., 2019). O exercício 
estimula ainda mais a produção cerebral de FNDC5 por meio de um mecanismo que depende do coativador PPARγ 1α (PGC-1α) e do receptor α relacionado ao 
estrogênio (Errα) (Wrann et al., 2013). Juntos, esses mecanismos podem levar à plasticidade sináptica e cognição preservadas (3)
preparação introduz variabilidade de detecção para a medição. Essas 
questões foram recentemente revisitadas por (Albrecht et al., 2020), que 
demonstraram que o FNDC5 é expresso em roedores e humanos, embora 
permaneçam imprecisões na detecção baseada em anticorpos.
Portanto, os pesquisadores devem contar com uma infinidade de métodos para 
minimizar possíveis falhas em suas análises (Albrecht et al., 2020). Em nosso 
estudo recente, os anticorpos usados para detecção de FNDC5/irisina em 
cérebros humanos e de camundongos foram validados por eletroforese
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seguido de digestão em gel e subsequente análise de espectrometria de 
massa de bandas positivas para FNDC5/irisina imunomarcadas (Lourenco 
et al., 2019).
Além disso, a busca pelo protocolo mais eficiente para aumentar a irisina 
em humanos ainda permanece (Dinas et al., 2017; Qiu et al., 2016). Estudos de 
meta-análise sugerem que, embora os protocolos de exercícios agudos e 
crônicos em humanos aumentem a concentração plasmática de irisina em 
diferentes idades e condições, não há consenso sobre um protocolo ideal para 
aumentar consistentemente seus níveis (Dinas et al., 2017; Qiu et al. , 2016).
O FNDC5 e a irisina também estão presentes em cérebros de 
camundongos e humanos, particularmente no hipocampo (Lourenco et 
al., 2019; Wrann et al., 2013). Wrann e colaboradores demonstraram 
elegantemente que o exercício físico aumentou a expressão do FNDC5 no 
hipocampo de camundongos, resultando na expressão do BNDF em um 
mecanismo dependente do coativador PPARγ 1α (PGC-1α) e do receptor α 
relacionado ao estrogênio (Wrann et al., 2013 ).
Nossos resultados recentes demonstraram que a irisina é reduzida no hipocampo 
AD e no líquido cefalorraquidiano (CSF), bem como em modelos de camundongos AD 
(camundongos transgênicos APPswe/PS1ΔE9 e camundongos do tipo selvagem 
injetados com Aβ solúvel) (Lourenco et al., 2019). A irisina do LCR se correlaciona ainda 
com Aβ42, mas não os níveis de tau em humanos (Lourenco et al., 2020). Regulação 
negativa da expressão de FNDC5 no cérebro através da potenciação de longo prazo 
do hipocampo (LTP) prejudicada por knockdown mediado por shR-NA e memória de 
reconhecimento de novos objetos em camundongos do tipo selvagem (Lourenco et 
al., 2019), indicando que FNDC5 ou irisina podem desempenhar um papel papel na 
formação da memória e plasticidade per se, e sugerindo que níveis reduzidos de 
irisina no cérebro podem participar do declínio cognitivo relacionado à DA.
A restauração dos níveis centrais ou periféricos de irisina por exercício 
ou por manipulação molecular resultou em melhora da plasticidade 
sináptica e memória em modelos de camundongos de DA (Lourenco et al., 
2019). Consistentemente, o exercício não conseguiu bloquear o impacto 
deletério na memória quando a irisina periférica ou cerebral foi 
bloqueada em camundongos APPswe/PSEN1ΔE9, sugerindo que poderia 
mediar os papéis neuroprotetores da atividade física na DA (Lourenco et 
al., 2019). Esses resultados destacam a possibilidade de uma comunicação 
cérebro-periferia promovida pela irisina. Além disso, a noção de que a 
entrega central de irisina é suficiente para desencadear neuroproteção 
em modelos de camundongos AD também levanta a perspectiva de que 
as abordagens CNStargeted empregando irisina, como a entrega 
intranasal, podem ser eficazes para AD sem afetar potencialmente o 
metabolismo periférico.
Do ponto de vista molecular, FNDC5/irisina estimulou a via cAMP/PKA/
CREB em fatias de cérebro de camundongos e humanos, oferecendo um 
vislumbre de potenciais mecanismos induzidos por irisina que medeiam 
os papéis neuroprotetores do exercício físico na DA (Figura 1) (Lourenco 
et al. ., 2019; Wrann et al., 2013). No entanto, ainda faltam detalhes sobre 
como a irisina age e interage com outras exercinas. De relevância, ainda 
não se sabe se o FNDC5/irisina medeia modificações adicionais ligadas ao 
exercício no cérebro, como a neurogênese (Voss et al., 2019). Além disso, 
dado que várias moléculas derivadas periféricas são conhecidas por 
interagir com sistemas de neurotransmissores,
é concebível que a irisina possa se ligar e/ou modificar a função dos 
receptores de neurotransmissores no prosencéfalo. Estudos futuros são 
necessários para explorar em detalhes o potencial translacional da irisina 
para a neurodegeneração, bem como os meandros moleculares, 
farmacológicos e fisiológicos de sua ação cerebral.
6|AD THERAPY, UMA LONGA VIAGEM ACAMINHAR
Não há cura ou tratamento eficaz para a DA. Embora os mecanismos 
iniciais ainda não sejam claros (Karran & De Strooper, 2016), sabe-se que 
as formas solúveis e insolúveis de Aβ e tau desempenham papéis cruciais 
nos resultados cognitivos da DA (Long & Holtzman, 2019; Pickett et al., 
2019) . Com base nessa premissa, várias tentativas de entender e 
desenvolver mecanismos para reduzir a deposição anormal dessas 
proteínas no cérebro e, portanto, tratar a DA (Biogen, 2019a, 2019b; Eli 
Lilly & Company, 2019a; Sevigny et al., 2016), Foram realizados.
Anticorpos para aumentar a depuração cerebral de Aβ, como aducanumab 
e solanezumab, constituíram um conceito atraente (Farlow et al., 2012; Sevigny 
et al., 2016). No entanto, ensaios clínicos de fase 3 recentes para esses 
anticorpos (Biogen, 2019c, 2019d; Eli Lilly & Company, 2019b) foram encerrados 
precocemente com baixo sucesso. Os achados adversos consideráveis com 
abordagens anti-amilóide ou anti-tau para AD têm defendido uma mudança de 
paradigma no campo. Embora o reaproveitamento de medicamentos para 
corrigir defeitos metabólicos permaneça como uma estratégia promissora (De 
Felice, 2013; De Felice et al., 2014; Lourenço, Ferreira, Felice, & De, 2015), é 
crucial explorar opções baseadas em fatores de estilo de vida que são 
conhecido por evitar declínio cognitivo e demência.
Os efeitos benéficos do exercício para manter a saúde física e mental têm 
sido relatados há muito tempo, embora a retrotradução de achados clínicos em 
insights biomédicos e moleculares só tenha começado mais recentemente. Isso 
abre um caminho importante para não apenas otimizar os protocolos de 
exercícios, mas também aprender com a farmacologia do exercício para 
produzir intervenções mais eficazes para doenças cerebrais.
Em conclusão, justifica-se a busca de moléculas que mediam os 
efeitos benéficos induzidos pelo exercício físico, ou seja, FNDC5/irisina, 
bem como uma compreensão mais profunda da complexa paisagem 
representada pelas ações pleiotrópicas do exercício. Facilitar o 
desenvolvimento e teste de intervenções farmacológicas que imitem, pelo 
menos em parte, as ações pró-cognitivas do exercício físico seria 
fundamental para reduzir a prevalência de DA e traria ainda mais 
benefícios para a saúde daqueles pacientes que não podem mais se 
exercitar devido às condições de saúde ou locomotoras .
AGRADECIMENTOS
O trabalho nos laboratórios dos autores foi apoiado por bolsas das 
agências brasileiras de fomento Conselho Nacional de 
Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) (434093/2018-1 
para MVL, e 467546/2014-2 para FGDF), Fundação Carlos Chagas 
Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ), 
(202.744/2019 ao MVL, e 202.944/2015 ao FGDF), e o
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Instituto Nacional de Neurociência Translacional (INNT/Brasil) 
(465346/2014-6 para FGDF), e pela Alzheimer's Association (AARG-
D-615741 para MVL), a Sociedade Internacional de Neuroquímica 
(CAEN 1B para MVL), Alzheimer's Society Canada e Weston Brain 
Institute (ASCP365344 e RR172188 para FGDF). Agradecemos ao Prof. 
Sergio T. Ferreira (Universidade Federal do Rio de Janeiro) pelos 
comentários críticos ao manuscrito. Fernanda G. De Felice é editora 
de manipulação do Journal of Neurochemistry. Mychael V. Lourenco 
atua como membro do Comitê Diretivo de Jovens Cientistas da 
Sociedade Internacional de Neuroquímica (YSSC). O outro autor 
declara não haver conflito de interesse."
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V. Lourenço
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https://orcid.org/0000-0002-1078-0296
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