19 - Fisiopatologia do Climatério

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CAPÍTULO 19
205
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Fisiopatologia
do Climatério
Áurea Beirão de Almeida
CAPÍTULO
• Introdução
• Definições e Conceitos
• Fisiologia
• Repercussões do Hipoestrogenismo no Organismo
• Manejo da Síndrome Climatérica e Objetivos da TRH
• Tendências Atuais: Baixas Dosagens; Progestogênios Seletivos;
Reavaliação em Curto Prazo da Indicação Inicial
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FISIOPATOLOGIA DO CLIMATÉRIO
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INTRODUÇÃO
A diminuição estrogênica característica do cli-
matério se manifesta através de sintomas tais como
fogachos, insônia, irritabilidade, distúrbios do hu-
mor, acompanhados dominantemente por distúr-
bios menstruais.
Alterações físicas, como atrofia urogenital, in-
continência urinária de esforço e modificações
cutâneas traduzem o ressentimento da ação estro-
gênica (depleção das taxas de estrogênio endóge-
no) em todos os locais onde, em diferentes
concentrações, estão presentes os receptores es-
trogênicos tipo α e β (útero, bexiga, uretra, mama,
pele, vasos, coração, ossos e cérebro).
Estas modificações já são verificadas na pré-
menopausa e se acentuam com os anos da pós-
menopausa.
A deprivação estrogênica acarretada pela me-
nopausa (estradiol ↓ 20 pg/mL) poderá, em longo
prazo, contribuindo para uma perda óssea mais
acelerada, aumentar o risco de osteoporose.
A preocupação atual não é somente tentar di-
minuir as causas mais freqüentes de morte femi-
nina ou aliviar os sintomas vasomotores e a atrofia
gênito-urinária, mas sim oferecer condições de
saúde que permitam à mulher viver de forma sau-
dável e plena os anos que a vida lhe ofertar. Há
um direcionamento básico para a prevenção de
doenças crônico-degenerativas através da exalta-
ção do que se chama estilo de vida saudável: dieta
correta, exercícios físicos, combate ao tabagismo,
à obesidade, ao excesso de bebidas alcoólicas e
ter objetivos lúdico-ocupacionais. Isto é o basal
QUESTÕES RELEVANTES
• Todas as mulheres apresentam a síndrome menopausal?
• Fogachos? Depressão?
• Osteoporose?
• Vagina seca? Dispareunia?
• E os fitoestrogênios?
durante toda vida e que no climatério poderá ou
não ser acompanhado pela terapia hormonal (TH),
cuja necessidade será sempre avaliada individual-
mente e regularmente monitorada.
DEFINIÇÕES E CONCEITOS
• Climatério: fase de evolução biológica da
mulher na qual ocorre o processo de transi-
ção do período reprodutivo para o não re-
produtivo, rumo à senilidade.
• Menopausa: é a parada permanente da mens-
truação. É a data da última menstruação após
a qual decorreram 12 meses de amenorréia
(diagnóstico retrospectivo e clínico). Ocorre
em função da perda da atividade folicular
ovariana. A menopausa, portanto, nada mais
é do que um marco, em função do qual o
climatério pode ser denominado pré-meno-
páusico e pós-menopáusico. O período pós-
menopaúsico estende-se até os 65 anos,
quando então inicia a senilidade.
• Idade da menopausa: nos países desenvol-
vidos, ocorre em média aos 50 anos, e nos
em desenvolvimento, ao redor dos 48 anos.
As fumantes entram em menopausa apro-
ximadamente dois anos antes do que as não
fumantes. No ambulatório de Climatério do
Serviço de Ginecologia da Santa Casa de
Misericórdia de Porto Alegre, a menopausa
ocorreu em média aos 47,66 anos, com des-
vio-padrão (DP) de 4,831.
• Menopausa precoce ou insuficiência ova-
riana prematura: quando ela se instala an-
CAPÍTULO 19
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tes dos 40 anos de idade. Ocorre em menos
de 1% das mulheres7. Pode também ser re-
sultante de ooforectomia bilateral, radiote-
rapia pélvica ou quimioterapia.
• Menopausa tardia: quando a última mens-
truação ocorre após os 55 anos.
• Perimenopausa ou transição menopausal:
é o período no qual se manifestam os sinais
e sintomas da aproximação da menopausa,
ou seja, irregularidades menstruais, distúr-
bios neurovegetativos, e alterações psico-
emocionais. Inicia aproximadamente cinco
anos antes da menopausa e acaba 12 meses
após a mesma.
• Síndrome do climatério, moléstia menopau-
sal ou síndrome menopausal: é o conjunto
de sintomas e de sinais que surgem no cli-
matério prejudicando o bem estar da mulher.
QUESTÕES RELEVANTES
� Questão:
Todas as mulheres apresentam a síndrome me-
nopausal?
Não. Vinte e cinco por cento das mulheres atra-
vessam o climatério sem sintomas, adaptadas aos
seus próprios níveis estrogênicos endógenos basais.
A supra-renal (principal fonte) e o estroma ovaria-
no continuam produzindo androstenediona e tes-
tosterona, que são convertidas em estrona e estradiol,
perifericamente no tecido gorduroso, no fígado e
nos músculos. As obesas apresentam diminuição
da produção de SHBG (globulina transportadora dos
hormônios esteróides) devido à resistência à insuli-
na, resultando numa maior oferta de androgênios
para conversão periférica. Isto explica o fato de as
mulheres mais “gordinhas” apresentarem menos
freqüentemente o quadro sintomatológico. A varia-
ção no transporte e metabolização periférica dos
androgênios (biodisponibilidade de estrogênios) está
implicada na determinação do quadro metabólico,
clínico e laboratorial.
FISIOLOGIA
Um a dois milhões de células germinativas do
ovário, presentes no momento do nascimento, já
estarão reduzidas a 380 mil, na puberdade, devido
ao contínuo processo de involução, chamado atre-
sia folicular. Mensalmente, as gonadotrofinas hi-
pofisárias FSH (hormônio folículo estimulante) e
LH (hormônio luteinizante) estimulam um grupo
de folículos (recrutamento), entre os quais haverá a
predominância (seleção) de um, (folículo dominan-
te) que será o ovulatório, e os demais entram em
atresia. Ao chegar à menopausa haverá apenas al-
gumas centenas de oócitos primários nos ovários.
A menopausa se instala pelo esgotamento foli-
cular, e por tornar-se o ovário refratário aos estímu-
los gonadotróficos. A diminuição da produção de
estradiol e de inibina pelas células da granulosa
impede um adequado feedback negativo para o FSH,
determinando sua elevação. O marco da entrada no
climatério é a diminuição da inibina e a elevação
do FSH e estando o LH ainda dentro dos limites
fisiológicos. Passam a predominar ciclos com insu-
ficiência lútea, ciclos anovulatórios, em meio a even-
tuais ovulações que tornam importante os cuidados
anticoncepcionais, também nessa fase. Quando a
produção cíclica do estrogênio e da progesterona
tornam-se insuficientes para estimular o endomé-
trio, além da parada das menstruações, ocorre o
desaparecimento do feedback negativo para o FSH
e o LH. Portanto, o climatério pós-menopáusico é
caracterizado pela elevação de 11 a 14 vezes do FSH
(FSH > 40 mUl/mL), do LH (de 3 a 7 vezes), e
estradiol baixo (E2 < 20 pg/mL). Enquanto, na fase
reprodutora, o estrogênio dominante é o estradiol,
com uma relação estradiol/estrona maior do que
um, na pós-menopausa o estrogênio dominante é
a estrona, com uma relação estradiol/estrona me-
nor que 1.
Outros esteróides sexuais também estão com
sua produção diminuída na pós-menopausa: a tes-
tosterona (20%), a androstenediona (50%) e a dei-
drostestosterona.
REPERCUSSÕES DO
HIPOESTROGENISMO NO
ORGANISMO
• Quais as possíveis conseqüências do hipoestro-
genismo?
1. Sintomas neurovegetativos como fogachos,
acompanhados de sudorese, distúrbios do
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sono, palpitação, vertigem, diminuição da
memória.
2. Irregularidades menstruais (polimenorreia,
hemorragias uterinas disfuncionais, oligome-
norreia, amenorreia).
3. Atrofia uro-genital, com queixas de secura
vaginal, dispareunia, vaginites, uretrites atró-
ficas, urgência miccional, incontinência uri-
nária de esforço e prolapso genital.
4. Aceleração da perda óssea que pode propi-
ciar a osteoporose.
5. Modificações cutâneas, com diminuição do
colágeno, tornam a pele mais adelgaçada,
menos elástica e com rugas acentuadas.
6. Alteraçõesde humor como depressão, irri-
tabilidade e ansiedade.
7. Alterações no metabolismo lipídico, com
aumento dos níveis de colesterol total, di-
minuição do HDL-colesterol e aumento do
LDL-colesterol e dos triglicerídeos21, fa-
vorecendo a instalação de doenças cardio-
vasculares.
Ressaltamos, mais uma vez, que a repercus-
são da carência estrogênica varia de mulher para
mulher, bem como pode se modificar ao longo do
tempo.
O esperado e extremamente desejado é que
todas as alterações acima pudessem ser corrigi-
das, com o uso do estrogênio, o que até seria bio-
logicamente plausível e que levou a difundir seu
uso, não só nas indiscutíveis indicações para os
sintomas vasomotores, para atrofia geniturinária
e prevenção da osteoporose em pacientes de alto
risco, mas também como uma medida de preven-
ção para doenças cardiovasculares (DCV), tanto
primária como secundária, pois é a doença car-
diovascular a principal causa de morte feminina
no período pós-menopáusico.
• Quais seriam os efeitos protetores cardiovas-
culares dos estrogênios em relação às DCV?
E os progestogênios?
– Impacto favorável sobre o perfil lipídico, au-
mentando o HDL-colesterol e reduzindo o
LDL-colesterol e a Lp (a), lipoproteína
(a)20,25,40. Induz o catabolismo da fração
LDL-colesterol induzindo o aumento e a ati-
vidade dos receptores para o LDL, e promo-
ve a destruição da lípase hepática que de-
grada o HDL11,24,25,33.
– Ação anti-aterosclerótica direta nas artérias,
pela presença de receptores estrogênicos no
endotélio e no músculo liso arterial.
– Ação vasodilatadora, pelo aumento da
síntese da prostaciclina vascular (vasodi-
latadora) e diminuição do tromboxano (va-
soconstritor)11,25. (estudo experimental).
Além desta ação vasodilatadora dependente
do endotélio, o estrogênio exerce também
ação vasodilatadora e ação antiagregante pla-
quetária, dependente do óxido nítrico (ação
gênica de vasodilatação)28,31.
– Ação inotrópica no coração e grandes vasos.
– Impacto favorável na fibrinólise pela dimi-
nuição do fibrinogênio e do PAI-1 (inibidor
do ativador do plasminogênio)20,22,30.
– Redução da resistência insulínica.
– Atividade antioxidante.
– Inibição do crescimento das células muscula-
res lisas vasculares (redução da espessura
da íntima.
– Redução dos níveis da homocisteína.
• O papel do progestogênio dentro da TH pren-
de-se fundamentalmente à proteção endometrial
contra a possibilidade do estrogênio estimular
o desenvolvimento de câncer de endométrio,
como foi demonstrado pelos estudos de Whi-
tehead e Gambrell12,37 (diminui os receptores es-
trogênicos e aumenta a 17βhidroxiesteróide
desidrogenase, no endométrio). Impõe-se seu
uso em toda paciente com útero.
O progestogênio, assim como a testosterona,
modula a oxidação do LDL, inversamente ao
estrogênio42. Progestogênios mais androgênios
podem contrapor-se aos efeitos benéficos do es-
trogênio no referente às lipoproteínas, vaso-dila-
tação, ação inotrópica e diminuição da resistência
insulínica. São efeitos dose-dependente, o que le-
vou ao uso de doses mais baixas, bem como à pes-
quisa e ao desenvolvimento de progestogênios
menos androgênicos, mais seletivos, que se liguem
preferentemente ao receptor progesterônico. Cum-
pre destacar que a progesterona natural, além de
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proteger o endométrio, acarreta mínima interfe-
rência sobre os parâmetros lipídicos.
A provável “proteção hormonal” cardiovas-
cular estimulou o uso da terapia hormonal de re-
posição, também com esse objetivo. Foi reforçada
através de diversos estudos epidemiológicos ob-
servacionais5,34,35 que demonstravam diminuição
da morbimortalidade por esta causa. Entre eles,
com 20 anos de seguimento, destaca-se o Nurses’
Health Study (NHS), evidenciando 50% de dimi-
nuição da mortalidade por esta causa entre as usuá-
rias de TRH14.
Isso levou, nos anos 1990, à prescrição exa-
gerada da TH/TE com a finalidade de prevenção
de DCV até para pacientes assintomáticas, embo-
ra não existissem evidências randomizadas sobre
a eficácia e segurança de seu uso com essa finali-
dade exclusiva.
Estudos clínicos randomizados como o Heart
and Estrogen/Progestin Replacement Study
(HERS) em 1998 e 2004, e o Estrogen Replace-
ment and Atherosclerosis (ERA), em 2000, utili-
zando estrogênios eqüinos conjugados 0,625 mg,
associados a 2,5 mg de acetato de progesterona,
em esquema combinado contínuo, com a finalida-
de de pesquisar sua eficácia na prevenção secun-
dária de eventos cardiovasculares, não verificaram
tal efeito17,20. Os resultados de ambos foram se-
melhantes, tendo ocorrido aumento de eventos
cardiovasculares (infarto do miocárdio e trom-
boembolismo) nos primeiros meses de uso; com a
continuidade, houve uma diminuição de eventos
mas que não chegou a ser significativa. Isso levou
à contra-indicação da TH em mulheres com doen-
ça cardíaca prévia, com o objetivo de prevenção
secundária de DCV .
O Women’s Health Iniciative (WHI) study
group, foi primeiro trial randomizado que objeti-
vou acompanhar 20.000 pacientes, dominantemen-
te saudáveis (50 a 79 anos), usando exatamente o
mesmo esquema terapêutico dos dois estudos an-
teriores, mas pretendendo agora pesquisar sua uti-
lização na prevenção primária de eventos
cardiovasculares (DCV) e possibilidade de outros
benefícios e riscos correlatos ao climatério e TH.
Observou também um grupo de mulheres histe-
rectomizadas fazendo terapia de reposição exclu-
sivamente com estrogênio (TE). Previsto para
terminar em 2005, foi interrompido três anos an-
tes do término, com um seguimento de 5,2 anos,
pois os riscos (câncer de mama invasivo e DCV)
começaram a ultrapassar o limite de segurança
pré-estabelecido, evidenciando que não se justi-
fica o uso desse esquema (EEC 0,625 mg + AMP
2,5 mg), nessa dosagem, via oral, em regime com-
binado contínuo, com a finalidade de prevenção
primária39,41.
• Quais foram os riscos absolutos, por 10.000
mulheres/ano, verificados no grupo da TRH, em
relação ao grupo placebo no WHI?
– Doença coronariana: 7 casos a mais do que
no grupo placebo
– Acidente vascular encefálico: 8 casos a mais
do que no grupo placebo
– Embolia pulmonar: 8 casos a mais do que
no grupo placebo
– Câncer de mama invasivo: 8 casos a mais
por 10.000 mulheres/ano
– Câncer colo-retal: 6 casos a menos do que
no grupo placebo
– Fratura de colo do fêmur: 5 casos a menos
do que no grupo placebo 
No entanto, o estudo do braço do WHI que
utilizou unicamente o estrogênio, sem oposição
progestogênica (histerectomizadas), por não ter
apresentado os mesmos riscos, continuou até 2004
(seguimento de 6,8 anos), não evidenciando au-
mento nem proteção no risco de doença corona-
riana e de tromboembolismo venoso9. Também não
houve aumento no risco de câncer de mama no
grupo que recebeu somente EEC 0,625 mg/dia via
oral, em relação ao grupo placebo2 (Tabela 19.1 e
Tabela 19.2).
Manson e col.27, em 2003, re-analisaram os
dados do WHI referentes aos riscos DCV e uso de
EEC + AMP, comparando as participantes nas
quais a menopausa havia ocorrido a menos de 10
anos com o resultado total da coorte. Verificaram
que não havia aumento do risco de DCV nas que
iniciaram a TH mais precocemente (RR 0,89, 95%
IC: 0,52-1,45 – Tabela 19.1).
Anderson e col.2, em 2004, analisaram o bra-
ço do WHI que recebeu somente estrogênio, bem
como o subgrupo de pacientes mais jovens (50 a
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59 anos). Não evidenciaram aumento no risco car-
diovascular (Tabela 19.1).
Também foi verificado que o risco de desen-
volver DCV – (IM ou morte coronariana) associa-
da a estrogenioterapia isolada aumenta com a
idade, segundo o WHI-steerig Comittee (2004).
Assim, dos 50 a 59 anos (RR 0,56, 95% IC: 0,30-
1,03); 60 a 69 anos, (RR 0,92, 95% IC: 0,69-1,23);
70 a 79 anos, (RR 1,04, 95%, IC: 0,74-1,44).
Embora no braço TH (estrogênio + progesto-
gênio) do WHI não tenha sido observada a mes-
ma influência da idade, evidenciou-se que neleo
RR aumentava à medida que aumentavam os anos
a contar da menopausa27 e início da TH.
• menopausa menos de 10 anos: RR 0,89
• menopausa de 10 a 19 anos: RR 1,22
• menopausa acima de 20 anos: RR 1,71
Lobo, numa análise combinada de dois gran-
des trials que abrangeram um total de 4.065 pós-
menopáusicas saudáveis com a média de idade de
53 anos, não observou o aumento do risco de DCV
associado à TH evidenciados no HERS e no
WHI26.
Grodstein, Manson e Stampfer, em novas aná-
lises preliminares do estudo observacional NHS,
sugerem que as mulheres que iniciaram TH próxi-
mo à menopausa têm menor risco de desenvolver
IM do que as que nunca usaram TH. As que inicia-
ram a terapia 10 anos ou mais após a menopausa
não colheram benefícios coronarianos15.
Ressalvas:
• A maioria das pacientes do WHI foi recrutadas
12 anos após suas menopausas, apresentando,
no início do estudo, uma média de idade de 63,2
anos (braço TH) e 63,6 anos (braço TE) .
• No mínino 50% da população estudada apresen-
tava fatores de risco cardiovascular (obesidade,
hipertensão arterial, uso de aspirina ou estatina),
o que leva a supor que alta porcentagem das pa-
cientes já apresentava lesões ateroscleróticas em
suas coronárias e artérias cerebrais antes de ini-
ciar a TH. Isso é menos provável que ocorra nas
pacientes mais jovens que iniciam TH/TE, na
perimenopausa quando também são mais habi-
tuais as características queixas climatéricas.
• O estudo WHI visava prevenção cardiovascu-
lar em pacientes idosas; estas já não apresenta-
vam sintomas climatéricos, o que difere do
objetivo clínico primário da transição menopau-
sal (10 anos antes, ao redor dos 50 anos), ou
seja, tratar os sintomas climatéricos e não fun-
damentalmente prevenir doenças metabólicas.
Há diferenças fisiopatológicas entre essas duas
populações, o que torna precipitada e perigosa
a generalização dos resultados.
Efeito do EEC + AMP e EEC Isolado e Risco DCV
RR TH/TE × Placebo 95% CI
1. EEC+AMP(após 5,2 anos)
1a publicação 2002 (Rossouw et al., 2002) 1,29 1,02-1,63*
Todos os participantes
Dados revisados 2003 (Manson et al., 2003)
Todos os participantes 1,24 1,00-1,54
Mulheres com menopausa <10 anos 0,89 0,52-1,45
2. EEC isolado (após 6,8 anos (Anderson et al., 2004)
Todos os participantes 0,91 0,59
Idade: 50 a 59anos (0,75-1,12) (0,30-1,03)
* Nominal.
TABELA 19.1TABELA 19.1
CAPÍTULO 19
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• Somente 10% das pacientes do WHI apre-
sentavam sintomas climatéricos, o que im-
possibilitou de forma significativa evidenciar
melhora na qualidade de vida das pacientes.
• Foi usada somente uma dose fixa e uma via
de administração (oral).
• Estudo sueco, duplo cego controlado com
placebo, mostrou melhora significativa na
qualidade de vida em mulheres que recebe-
ram terapia substitutiva com estradiol por
via transdérmica38.
• HERS evidenciou melhora dos sintomas
depressivos e referentes à saúde mental na
dependência das mulheres apresentarem ou
não “calorões” antes de iniciar a TH18.
Observa-se que os resultados do subgrupo de
pacientes mais jovens do WHI é muito semelhan-
te ao encontrado no Nurses’Health Study – Gro-
dstein e cols.14, (2001) e no EPAT (Estrogen in the
Prevention of Atherosclerosis Trial) trial rando-
mizado duplo cego controlado com placebo (2001)
que constataram cárdio-proteção em pacientes
mais jovens usando TH/TE19. Isso é condizente
com os estudos experimentais em macacos, de
Mikkola e Clakson, em 2002. Nos macacos que
começaram a receber TH/TE dois anos após a oo-
forectomia (corresponde aproxidamente a 6 anos
após a menopausa nos humanos) e com ateroscle-
rose estabelecida, os EEC não tiveram nenhum
efeito na extensão da placa na coronária. No en-
tanto, os que receberam os hormônios exógenos,
imediatamente após a ooforectomia e nos estádi-
os iniciais da ateroscleose, evidenciaram uma re-
dução de 50% na extensão da placa29.
Estas observações abrem a possibilidade de
que possa existir um efeito cárdio e neuroprotetor
se a TH/TE for instalada durante a transição me-
nopausal ou imediatamente após a menopausa,
constituindo a chamada “Window of Opportuni-
ty” (Janela de Oportunidade), ou seja, antes que
as placas ateromatosas se estabeleçam e antes que
haja maiores danos neuronais (neurodegeneração
irreversível).
A TH/TE iniciada mais tardiamente no pós-
climatério e na senescência pode apresentar efei-
tos negativos.
A possibilidade de os hormônios apresenta-
rem efeitos metabólicos benéficos estaria na de-
pendência da idade menopausal.
No entanto, estes indicativos necessitam
que estudos clínicos randomizados testem e
comprovem as ações preventivas dos hormô-
nios nas mulheres que iniciaram seu uso na pe-
rimenopausa, bem como a utilização de outros
progestogênios (diferentes afinidades, proprie-
dades e efeitos metabólicos) e diferentes vias
e doses de administração.
Está em andamento um trial multicêntrico,
randomizado duplo cego controlado com placebo
Kronos Early Estrogen Prevention Study (KE-
EPS)16 com duração prevista de cinco anos para
avaliar a efetividade da baixa dose estrogênica via
oral e estradiol transdérmico na prevenção da ate-
rosclerose na mulher com pós-menopausa recen-
te, com uma faixa etária variando de 42 a 58 anos.
Seu término é previsto para 2010.
No presente momento, face os resultados dos
estudos HERS, ERA, WHI-HRT, MWS (Million
Women Study) e a revisão da Cochrane Libra-
ry9(2006), a TH/TE não deve ser prescrita com a
finalidade de prevenção cardiovascular primária.
A TH está contra-indicada visando prevenção car-
diovascular secundária.
Outro risco associado à TRH prende-se ao
aumento do risco de câncer. Ver Capítulo 46: “Hor-
mônios e Câncer de Mama”.
Segundo revisão da Cochrane Library9, a as-
sociação entre TH e câncer de ovário não está es-
tabelecida. Embora o WHI (1998) tenha mostrado,
no braço TH, uma tendência a aumento desse ris-
co (RR: 1,59, 95% IC: 0,78-3,25), ele não chega a
alcançar significância estatística.
No estudo WHI as usuárias de EEC + AMP
evidenciaram aumento (RR: 1,26, 95%, IC: 1,00-
1,59) no risco para câncer de mama em relação
às não usuárias, mas o grupo que usou estrogê-
nio isolado não apresentou aumento desse risco
(RR: 0,77, 95% IC: 0,59-1,01). Ambos os gru-
pos evidenciaram diminuição do câncer colo-re-
tal (ver Tabela 19.2).
De fato, é discutível e cautelosa a indicação
da TH/TE para pessoas com história familiar de
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câncer de mama e com antecedente de hiperpla-
sia atípica. A TH para pacientes com câncer de
mama não tratado é uma contra-indicação for-
mal. Apesar dos riscos potenciais, as pacientes com
câncer de mama já tratado, com sintomatologia
climatérica intensa que não responde a tratamen-
tos alternativos e com receptor E negativo, a TH
poderia ser considerada após a paciente ser plena-
mente informada dos riscos e ter dado seu consen-
timento para a mesma.
Do exposto concluímos que é fundamental,
antes de iniciar a TRH, afastar a possibilidade de
câncer de mama, câncer de endométrio, doença
cardiovascular, história de tromboembolismo pes-
soal ou familiar prévio (trombofilias hereditárias),
bem como a presença de doença hepática ativa e
tromboembolismo agudo.
Como diz Rui Ferriani, no Editorial da Re-
produção & Climatério, estudos futuros de farma-
cogenética com a TH, associados a um maior
conhecimento de marcadores fenotípicos de evo-
lução de doenças, poderão permitir a individuali-
zação para a TH na pós-menopausa, baseada em
marcadores de resposta biológica10.
MANEJO DA SÍNDROME
CLIMATÉRICA E OBJETIVOS DA TRH
Individualização da Paciente
É de extrema importância individualizar bem
as queixas apresentadas pelas pacientes, tal a gama
de sintomas, nuances de intensidade e de valori-
zação dos mesmos, por diferentes mulheres.
Para algumas, o engordar, as alterações cutâ-
neas, os sinais de envelhecimento são os mais va-
lorizados, e as levam, mesmo sem outros sintomas,
em busca detodos os recursos disponíveis (hor-
monais, estéticos, cirúrgicos, plásticos), correndo
todos os riscos aí embutidos.
Outras, excessivamente naturalistas, evitam
qualquer coisa que possa modificar a natural evo-
lução do processo biológico. Não valorizam as
modificações físicas visíveis e, estoicamente, su-
portam os calorões, a sudorese, a insônia, e sim-
plesmente viram a página da sexualidade... o medo
do câncer, do tromboembolismo e outras possí-
veis complicações assumem tal dimensão que se
recusam a qualquer medida farmacológica que não
seja natural.
Efeito dos EEC + AMP e EEC Isolado no Risco para Câncer
RR × Placebo 95% IC
1. EEC + AMP (evento após 5,2 anos)
Câncer de mama invasor
Todas participantes Rossouw et al., 2002 1,26 1,00-1,59*
Nunca usaram TH antes do WHI Chlebowski et al., 2003 1,06 0,81-1,38
Câncer colo-retal Rossouw et al., 2002 0,63 0,43-0,92*
2. EEC isolado (evento após 6,8 anos)
Câncer de mama invasor Anderson et al., 2004
Todas participantes 0,77 0,59-1,01
Grupo de 50 a 59 anos 0,72 0,43-1,21
Câncer colo-retal Anderson et al., 2004
Todas participantes 1,08 075-1,55
Grupo de 50 a 59 anos 0,59 0,25-1,41
* Nominal.
TABELA 19.2TABELA 19.2
CAPÍTULO 19
213
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Há, contudo, um grupo de mulheres que pre-
tende continuar a viver bem e plenamente nesta
fase de sua vida. Querem, sem correr grandes ris-
cos, não ser repentinamente assoladas pelos foga-
chos e sudorese que interrompem seu sono ou
criam situações sociais constrangedoras; querem
ter condições anatômicas e tróficas que possibili-
tem a manutenção de vida sexual; desejam que o
humor não seja tão oscilante; buscam orientação e
recursos para não desenvolver e sofrer as limita-
ções da osteoporose. Estas são as mulheres que
procuram o médico e fazem, judiciosamente, a
opção terapêutica mais adequada para o seu obje-
tivo, frente ao conhecimento das vantagens e à
magnitude dos riscos existentes.
Após a publicação pela mídia dos resultados
do WHI, associada às informações do HERS, WHI
e MWI, espalhou-se um medo generalizado quan-
to ao uso de hormônios, freando o uso e a prescri-
ção dos mesmos de uma forma emotiva, atingindo
pacientes e médicos.
Nada é isento de riscos em medicina. Cabe ao
médico pesquisar fatores que tornariam inapropria-
da ou não a TH/TE e discuti-los com a paciente
frente sua sintomatologia para que ela, bem infor-
mada, faça sua opção. Em caso afirmativo:
• Individualizar dose
• Selecionar o estrogênio e o progestogênio
• Escolher a via de administração mais
adequada
• Usar a menor dose efetiva
• Reavaliar regularmente a necessidade e in-
dicação da mesma.
Considera-se contra-indicação ao uso da TH:
• Câncer de mama prévio
• Câncer de endométrio prévio
• Sangramento de origem desconhecida
• Doença hepática grave em atividade
• Antecedentes de doença tromboembólica
Objetivos da TH
Aliviar sintomas vasomotores, corrigir o hi-
potrofismo urogenital, prevenir a osteoporose em
pacientes de risco.
A TH baseia-se fundamentalmente no empre-
go de hormônios estrogênicos (estrogênio eqüino
conjugado, valerato de estradiol, 17β-estradiol,
estriol, promestriene) que são usados isoladamen-
te nas histerectomizadas e administrados através
de diferentes vias (oral, transdérmica, percutânea,
subcutânea, nasal, vaginal).
Nas pacientes com útero, eles são associados
aos progestogênios que podem ser derivados da
17-hidroxiprogesterona (acetato de medroxi-
progesterona, acetato de ciproterona, acetato de
nomegestrol, didrogesterona, trimegestona); deri-
vados da 19-nortestosterona (acetato de noretiste-
rona, levonorgestrel, gestodene, norgestimato),
derivado da espironolactona (drosperinona) e pro-
gesterona micronizada. Na pré-menopausa, em
pacientes com irregularidades menstruais, afasta-
da a possibilidade de patologia endometrial, utili-
za-se progestogênio de segunda fase (derivados
da 17-hidroxiprogesterona ou progesterona micro-
nizada). Se estiverem associados outros sintomas
evidenciando carência estrogênica, associar es-
trogênio ao progestogênio.
Podemos também utilizar a tibolona que de-
vido a seus metabólitos ativos apresenta um efeito
estrogênico, progestogênico e androgênico fracos.
Efetiva quanto aos fogachos e metabolismo ós-
seo, melhora o trofismo vaginal e libido. Estudos
in vitro evidenciam que a tibolona, na mama, ini-
be a proliferação celular e sugerem um possível
potencial em reduzir a incidência de câncer de
mama13. Não aumenta a densidade mamária, não
altera os níveis plasmáticos do colesterol total e
do LDL; quanto ao HDL, apresenta uma discreta
queda no início, mas tende à normalidade, com a
continuidade4,36.
Quanto à Via de Administração da TH
Pode ser feita através da via oral, parenteral
(injetável, transdérmica, percutânea, implante,
nasal), vaginal, e através do sistema intra-uterino
(SIU-LNG 20).
• Via oral: o estrogênio, ao passar pelo fíga-
do (1a passagem hepática), destrói a lipase
hepática, determinando alterações favorá-
veis no perfil lipídico, mas pode aumentar
os triglicerídeos (fator independente de ris-
FISIOPATOLOGIA DO CLIMATÉRIO
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co cardiovascular). A via oral aumenta a
SHBG (diminui a biodisponibilidade) e
pode aumentar a síntese dos fatores de coa-
gulação VII, IX, X e do substrato de renina.
A via oral é preferível para as hipercoleste-
rolêmicas, mas não é a melhor opção para as
hipertensas, diabéticas, fumantes, nem hipertri-
gliceridêmicas.
• Via parenteral: vai diretamente para a cir-
culação sistêmica. Não aumenta SHBG
(maior biodisponibilidade), não altera fato-
res de coagulação ou do substrato de reni-
na. A via transdérmica é mais segura do que
a via oral quanto ao risco trombótico.
Preferência para a via parenteral: problemas
gastrintestinais, doenças da vesícula biliar,
hipertensão arterial sistêmica, hipertriglice-
ridemia, diabetes, fumantes pesadas, histó-
ria de tromboembolismo.
• Via intra-uterina: através de um polietileno
em forma de T, este sistema libera 20 µg/
dia de LNG (SIU-LNG-20) agindo a nível
endometrial e praticamente sem efeitos
sistêmicos. Pode, no climatério pré-meno-
páusico, corrigir hemorragias uterinas dis-
funcionais e dar cobertura anticoncepcional.
No climatério pós-menopausico serve como
veículo para uso do progestogênio, associ-
ado ao estrogênio.
Esquemas Terapêuticos
• Os esquemas com estrogênios isolados são
indicados somente, para pacientes histerec-
tomizadas e podem ser usados na modali-
dade cíclica ou contínua.
• O uso do progestogênio isolado restringe-
se às situações em que a estrogenioterapia
está contra-indicada ou nos sangramentos
disfuncionais pré-menopáusicos.
• Os esquemas estroprogestativos podem as-
sim se combinar:
a. Combinado Cíclico Seqüencial; Estrogê-
nio (E) por 21 a 25 dias/mês, associando:
Progestogênio (P) nos 10 a 14 últimos
dias do E.
b. Combinado Cíclico Simultâneo: E e P si-
multâneos por 21 a 25 dias/mês
c. Combinado Contínuo Seqüencial: E inin-
terrupto
P 10 a 14 dias/mês ou
P em minipulsos por 3 dias, a cada 3 dias
de E o progestogênio usado nessa moda-
lidade é o Norgestimato
d. Combinado Contínuo Simultâneo: E e P
são usados simultânea e continuamente.
• Nos esquemas cíclicos as perdas sangüíneas
são programadas.
• O esquema combinado contínuo visa man-
ter a paciente amenorréica, contribuindo
para sua adesão, principalmente na pós-me-
nopausa quando os sangramentos não são
bem aceitos.
• O uso da tibolona é feito de forma contí-
nua. Seria uma opção interessante para
portadoras de miomas, endometriose ou dis-
funções sexuais.
• E as pacientes com contra-indicação à es-
trogenioterapia, ou as que se negam a usar
hormônios seja pelos paraefeitos (dor de ca-
beça, nas mamas, dor abdominal, náusea,
depressão, spotting) ou simplesmente pelo
temor aos hormônios? Precisamos indivi-
dualizar as queixas dominantes que neces-
sitam suporte medicamentoso.
QUESTÕES RELEVANTES
� Questão:
Fogachos? Depressão?
Opções: Veraliprida,sulpirida, ciclofenil, clo-
nidina, propranolol, vitamina E, venlafaxina,
fluoxetina e paroxetina podem apresentar
resultados quanto aos fogachos, mas não apre-
sentam efeito sobre a osteoporose, secura va-
ginal e perfil lipídico.
� Questão:
Osteoporose?
Opções: Cálcio, bifosfonados, calcitonina,
vitamina D, exercícios físicos com carga, ex-
posição ao sol, dieta adequada.
CAPÍTULO 19
215
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O raloxifeno, que é um SERM (modular sele-
tivo do receptor estrogênico) age como agonista
no osso e como antagonista na mama e no endo-
métrio. É uma boa opção para prevenir e tratar a
osteoporose, quando existem antecedentes de cân-
cer de mama. Restrição ao seu uso: pacientes com
história de tromboembolismo, insuficiência hepá-
tica, imobilização prolongada. Pode intensificar ou
produzir sintomas vaso-motores.
� Questão:
Vagina seca, dispareunia?
Opções: Cremes vaginais de promestriene,
estriol ou estrogênios conjugados; gel lubrifican-
te; vaselina.
� Questão:
E os fitoestrogênios?
Ainda não existem evidências de peso a res-
peito da ação das isoflavonas sobre os sintomas
climatéricos.
Sua principal associação, com significância
estatística, verificada na meta-análise de 38 trials
clínicos controlados, refere-se à redução do LDL-C
e dos triglicerídeos, e sem modificação quanto ao
HDL-C3.
TENDÊNCIAS ATUAIS: BAIXAS
DOSAGENS; PROGESTOGÊNIOS
SELETIVOS; REAVALIAÇÃO EM
CURTO PRAZO DA INDICAÇÃO
INICIAL
• A maioria dos estudos que documentaram a
ação antioxidante do estrogênio, usou do-
ses farmacológicas. Um estudo mostrou que
o 17β-estradiol é ativo mesmo em concen-
trações mais baixas (fisiológicas)32.
• Baixas doses estrogênicas (0,3 mg de EEC,
0,5 e 1 mg de 17β-estradiol) são também
eficazes para desacelerar a perda óssea8.
• Ressalta-se a preferência pelo uso de proges-
togênios de última geração mais seletivos,
sem ação androgênica, e pela progesterona
micronizada.
• Uso de outras vias de administração (não
oral).
• Como os riscos associados à TH são dose e
tempo dependentes, a tendência, no momen-
to, é usar a menor dose necessária para ali-
viar a paciente.
• Reavaliação periódica, em curto prazo (6/6
meses, no máximo anualmente), e com um
judicioso balanço, verificar a necessidade
ou não de continuar com a mesma, ou seja,
se os benefícios advindos superam os pe-
quenos riscos associados à TH utilizada em
longo prazo.
Finalizo este capítulo enfatizando, mais uma
vez, a importância do estilo de vida saudável, atra-
vés de conclusões da coorte prospectiva (2003) de
Calle e col.6 que estudaram uma população de
900.000 homens e mulheres livres de câncer, com
seguimento de 16 anos e a coorte prospectiva de
Kushi e col.23 que investigaram a relação entre ati-
vidade física e mortalidade na mulher, em 40.417
pós-menopáusicas de Iowa (55 a 69 anos) com
seguimento de sete anos. O risco de câncer de
mama, endométrio, colo-retal, fígado e pâncreas
aumentam significativamente com o aumento do
índice de massa corporal6 (IMC). Mulheres com
IMC > 40 têm um maior risco de morte por qual-
quer tipo de câncer (RR 1,62, 95%, IC: 1,40-1,87)
em comparação com as de peso normal6.
A International Agency for Research on Can-
cer (IARC) concluiu que há suficientes evidên-
cias para a prevenção de câncer do cólon, da mama
(nas pós-menopáusicas), do endométrio, do rim e
do adenocarcinoma de esôfago, evitando o exces-
so de peso e a obesidade.
O Risco Relativo (RR) da mortalidade total
diminui significativamente com o aumento da fre-
qüência da atividade física. Estudo de 40.417 pós-
menopáusicas, com atividade física regular em
relação com as que não fazem, apresentou signifi-
cativa redução do risco de morte (RR 0,77; 95%,
IC: 0,66-0,90)23.
O maior sinergismo na busca por uma maior
e mais saudável expectativa de vida encontra-se
alicerçado na combinação dos fatores:
• exercícios físicos regulares
• peso corporal adequado
FISIOPATOLOGIA DO CLIMATÉRIO
216
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• abolição do tabagismo e do excesso de
álcool
• ingestão de cálcio
• objetivos de vida realizáveis
Associados, se necessário, ao tratamento de
sintomas climatéricos, à boa relação médico-pa-
ciente e à terapia hormonal apropriada, individua-
lizada e judiciosa.
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