Tutoria 2.2 - Saúde da mulher

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MED 4ºSem - Erika Brenna G. Cavalcante
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TUTORIA 2.2
)“Calado estou errado... Se falo, dá briga!”
OBJETIVO 1. EXPLICAR O CICLO MENSTRUAL A PARTIR DA MENARCA. (ENTENDENDO O EIXO HHG FEMININO)
CICLO ENDOMETRIAL MENSAL E MENSTRUAÇÃO
 Associado à produção cíclica mensal de estrogênios e progesterona pelos ovários, temos um ciclo endometrial no revestimento do útero, que opera por meio dos seguintes estágios: 
(1) proliferação do endométrio uterino; 
(2) desenvolvimento de alterações secretoras no endométrio; e
(3) descamação do endométrio, que conhecemos como menstruação.
1) Fase Proliferativa (Fase Estrogênica) do Ciclo Endometrial Ocorrendo Antes da Ovulação.
No início de cada ciclo mensal, grande parte do endométrio foi descamada pela menstruação. Após a menstruação, permanece apenas uma pequena camada de estroma endometrial, e as únicas células epiteliais restantes são as localizadas nas porções remanescentes profundas das glândulas e criptas do endométrio. Sob a influência dos estrogênios, secretados em grande quantidade pelo ovário, durante a primeira parte do ciclo ovariano mensal, as células do estroma e as células epiteliais proliferam rapidamente. A superfície endometrial é reepitelizada de 4 a 7 dias após o início da menstruação. Em seguida, durante a próxima semana e meia, antes de ocorrer a ovulação, a espessura do endométrio aumenta bastante, devido ao crescente número de células estromais e ao crescimento progressivo das glândulas endometriais e novos vasos sanguíneos no endométrio. Na época da ovulação, o endométrio tem de 3 a 5 milímetros de espessura. As glândulas endometriais, especialmente as da região cervical, secretam um muco fino e pegajoso. Os filamentos de muco efetivamente se alinham ao longo da extensão do canal cervical, formando canais que ajudam a guiar o espermatozoide na direção correta da vagina até o útero.
2) Fase Secretora (Fase Progestacional) do Ciclo Endometrial Ocorrendo Após a Ovulação.
 Durante grande parte da última metade do ciclo mensal, depois de ter ocorrido a ovulação, a progesterona e o estrogênio são secretados em grande quantidade pelo corpo lúteo. Os estrogênios causam leve proliferação celular adicional do endométrio durante essa fase do ciclo, enquanto a progesterona causa inchaço e desenvolvimento secretor acentuados do endométrio. As glândulas aumentam em tortuosidade, e um excesso de substâncias secretoras se acumula nas células epiteliais glandulares. Além disso, o citoplasma das células estromais aumenta; depósitos de lipídios e glicogênio aumentam bastante nas células estromais; e o fornecimento sanguíneo ao endométrio aumenta ainda mais, em proporção ao desenvolvimento da atividade secretora, e os vasos sanguíneos ficam muito tortuosos. No pico da fase secretora, cerca de uma semana depois da ovulação, o endométrio tem espessura de 5 a 6 milímetros. A finalidade geral dessas mudanças endometriais é produzir endométrio altamente secretor que contenha grande quantidade de nutrientes armazenados, para prover condições apropriadas à implantação do óvulo fertilizado, durante a última metade do ciclo mensal. A partir do momento em que o óvulo fertilizado chega à cavidade uterina, vindo da trompa de Falópio (o que ocorre 3 a 4 dias depois da ovulação), até o momento em que o óvulo se implanta (7 a 9 dias depois da ovulação), as secreções uterinas, chamadas “leite uterino”, fornecem nutrição ao óvulo em suas divisões iniciais. Em seguida, quando o óvulo se implanta no endométrio, as células trofoblásticas, na superfície do ovo implantado (no estágio de blastocisto), começam a digerir o endométrio e absorver as substâncias endometriais armazenadas, disponibilizando, assim, grandes quantidades de nutrientes para o embrião recém-implantado.
3) Fase menstrual (menstruação)
Se o óvulo não for fertilizado, cerca de dois dias antes do final do ciclo mensal, o corpo lúteo no ovário subitamente involui e a secreção dos hormônios ovarianos (estrogênio e progesterona) diminui, como mostrado na Figura 82-4. Segue-se a menstruação. A menstruação é causada pela redução de estrogênio e progesterona, especialmente da progesterona, no final do ciclo ovariano mensal. O primeiro efeito é a redução da estimulação das células endometriais por esses dois hormônios, seguida rapidamente pela involução do endométrio para cerca de 65% da sua espessura prévia. Em seguida, durante as 24 horas que precedem o surgimento da menstruação, os vasos sanguíneos tortuosos, que levam às camadas mucosas do endométrio, ficam vasoespásticos, supostamente devido a algum efeito da involução, como a liberação de material vasoconstritor — possivelmente um dos tipos vasoconstritores das prostaglandinas, presentes em abundância nessa época. O vasoespasmo, a diminuição dos nutrientes ao endométrio e a perda de estimulação hormonal desencadeiam necrose no endométrio, especialmente dos vasos sanguíneos. Consequentemente, o sangue primeiro penetra a camada vascular do endométrio, e as áreas hemorrágicas crescem rapidamente durante um período de 24 a 36 horas. Gradativamente, as camadas externas necróticas do endométrio se separam do útero, em locais de hemorragia, até que, em cerca de 48 horas depois de surgir a menstruação, todas as camadas superficiais do endométrio tenham descamado. A massa de tecido descamado e sangue na cavidade uterina mais os efeitos contráteis das prostaglandinas ou de outras substâncias no descamado em degeneração agem em conjunto, dando início a contrações que expelem os conteúdos uterinos. Durante a menstruação normal, aproximadamente 40 mililitros de sangue e mais 35 mililitros de líquido seroso são eliminados. Normalmente, o líquido menstrual não coagula porque uma fibrinolisina é liberada em conjunto com o material endometrial necrótico. Se houver sangramento excessivo da superfície uterina, a quantidade de fibrinolisina pode não ser suficiente para evitar a coagulação. A presença de coágulos durante a menstruação, muitas vezes, representa evidência clínica de doença uterina. Quatro a 7 dias após o início da menstruação, a perda de sangue cessa, porque, nesse momento, o endométrio já se reepitalizou. 
OBS: Leucorreia Durante a Menstruação
Durante a menstruação, grandes quantidades de leucócitos são liberadas em conjunto com o material necrótico e o sangue. É provável que alguma substância liberada pela necrose endometrial cause tal eliminação de leucócitos. Como resultado desses leucócitos e, possivelmente, de outros fatores, o útero é muito resistente às infecções durante a menstruação, muito embora as superfícies endometriais estejam desprotegidas. Essa resistência à infeção apresenta um importante efeito protetor.
REGULAÇÃO DO RITMO MENSAL FEMININO — INTERAÇÃO ENTRE OS HORMÔNIOS OVARIANOS E HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIOS
1) O HIPOTÁLAMO SECRETA GnRH, FAZENDO COM QUE A HIPÓFISE ANTERIOR SECRETE LH E FSH 
A secreção da maioria dos hormônios hipofisários anteriores é controlada por “hormônios de liberação”, formados no hipotálamo e, em seguida, transportados para a hipófise anterior por meio do sistema portal hipotalâmico-hipofisário. No caso das gonadotropinas, um hormônio de liberação, o GnRH, é importante.
· A secreção pulsátil intermitente de GnRH pelo hipotálamo estimula a liberação pulsátil de LH pela hipófise anterior. 
O hipotálamo não secreta GnRH continuamente, mas, sim, em pulsos de 5 a 25 minutos de duração que ocorrem a cada 1 a 2 horas. A curva inferior na Figura 82-10 mostra os sinais pulsáteis elétricos, no hipotálamo, que causam a produção pulsátil hipotalâmica de GnRH. É intrigante o fato de que, quando o GnRH é infundido continuamente, de modo a estar disponível o tempo todo, em vez de em pulsos, sua capacidade de causar liberação de LH e FSH pela hipófise anterior se perde. Portanto, por motivos desconhecidos, a natureza pulsátil da liberação de GnRH é essencial à sua função. A liberação pulsátil de GnRH também provoca produção intermitente de LH a cada 90 minutos em média.
· Centros hipotalâmicos de liberação do hormônio liberador de gonadotropina.A atividade neuronal que ocasiona a liberação pulsátil de GnRH ocorre primariamente no hipotálamo médio-basal, especialmente nos núcleos arqueados dessa área. Portanto, acredita-se que esses núcleos arqueados controlam grande parte da atividade sexual feminina, embora neurônios localizados na área pré-óptica do hipotálamo anterior também secretem GnRH em quantidades moderadas. Múltiplos centros neuronais no sistema “límbico” (o sistema de controle psíquico) transmitem sinais aos núcleos arqueados para modificar tanto a intensidade de liberação de GnRH quanto a frequência dos pulsos, oferecendo, assim, uma explicação parcial para o fato de fatores psíquicos, muitas vezes, modificarem a função sexual feminina.
2) EFEITOS DE FEEDBACK NEGATIVO DO ESTROGÊNIO E DA PROGESTERONA NA DIMINUIÇÃO DA SECREÇÃO DE LH E FSH 
Em pequenas quantidades, o estrogênio tem forte efeito de inibir a produção de LH e FSH. Além disso, quando existe progesterona disponível, o efeito inibidor do estrogênio é multiplicado, muito embora a progesterona, por si só, tenha pouco efeito. Esses efeitos de feedback parecem operar basicamente na hipófise anterior de modo direto, mas também operam em menor extensão no hipotálamo, diminuindo a secreção de GnRH em especial, alterando a frequência dos pulsos de GnRH.
· Inibina do corpo lúteo inibe a secreção de FSH e LH. 
Além dos efeitos de feedback do estrogênio e da progesterona, outros hormônios parecem estar envolvidos, sobretudo a inibina, que é secretada em conjunto com os hormônios esteroides sexuais pelas células da granulosa do corpo lúteo ovariano, da mesma maneira que as células de Sertoli secretam inibina nos testículos masculinos. Esse hormônio tem o mesmo efeito em mulheres e homens — isto é, inibe a secreção de FSH e, em menor extensão, de LH pela hipófise anterior. Portanto, acredita-se que a inibina seja especialmente importante ao diminuir a secreção de FSH e LH, no final do ciclo sexual mensal feminino.
3) EFEITO DE FEEDBACK POSITIVO DO ESTROGÊNIO ANTES DA OVULAÇÃO — O PULSO PRÉ-OVULATÓRIO DE HORMÔNIO LUTEINIZANTE 
Por motivos ainda não inteiramente compreendidos, a hipófise anterior secreta grandes quantidades de LH por 1 ou 2 dias, começando 24 a 48 horas antes da ovulação. Esse efeito é demonstrado na Figura 82-4. A figura também mostra um pico pré-ovulatório bem menor de FSH. 
Experimentos mostraram que a infusão de estrogênio em mulher acima do valor crítico por 2 a 3 dias, durante a última parte da primeira metade do ciclo ovariano, causará rapidamente o crescimento acelerado dos folículos ovarianos, bem como com grande rapidez também a secreção acelerada de estrogênios ovarianos. Durante esse período, as secreções de FSH e LH pela hipófise são, em primeiro lugar, ligeiramente suprimidas. Em seguida, a secreção de LH aumenta subitamente de seis a oito vezes, e a secreção de FSH aumenta em cerca de duas vezes. A maior secreção de LH faz com que ocorra a ovulação. Não se sabe a causa desse pico súbito na secreção de LH. Entretanto, as diversas possíveis explicações são: 
1. Já se sugeriu que o estrogênio, nesse ponto do ciclo, tem efeito de feedback positivo peculiar de estimular a secreção hipofisária de LH e, em menor extensão, de FSH, o que contrasta com seu efeito de feedback negativo normal, que ocorre durante o restante do ciclo feminino mensal. 
2. As células da granulosa dos folículos começam a secretar quantidades pequenas, mas cada vez maiores, de progesterona, mais ou menos um dia antes do pico pré-ovulatório de LH, e sugeriu-se que tal fato poderia ser o fator que estimula a secreção excessiva de LH. Sem esse pico pré-ovulatório normal de LH, a ovulação não ocorrerá.
4) OSCILAÇÃO DE FEEDBACK DO SISTEMA HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO-OVARIANO 
Depois de entender as inter-relações dos diferentes componentes do sistema hormonal feminino,é preciso compreender a oscilação do feedback que controla o ritmo do ciclo sexual feminino, que parece operar, de certa forma, na seguinte sequência de eventos: 
1. Secreção Pós-ovulatória dos Hormônios Ovarianos e Depressão das Gonadotropinas Hipofisárias. 
Entre a ovulação e o início da menstruação, o corpo lúteo secreta grandes quantidades de progesterona e estrogênio, bem como do hormônio inibina. Todos esses hormônios, em conjunto, têm efeito de feedback negativo combinado na hipófise anterior e no hipotálamo, causando a supressão da secreção de FSH e LH e reduzindoos a seus níveis mais baixos, cerca de 3 a 4 dias antes do início da menstruação.
2. Fase de Crescimento Folicular. 
Dois a 3 dias antes da menstruação, o corpo lúteo regrede quase à involução total, e a secreção de estrogênio, progesterona e inibina do corpo lúteo diminui a um nível baixo, o que libera o hipotálamo e a hipófise anterior do efeito de feedback negativo desses hormônios. Portanto, mais ou menos um dia depois, em torno do momento em que se inicia a menstruação, a secreção hipofisária de FSH começa novamente a aumentar em até o dobro; em seguida, vários dias após o início da menstruação, a secreção de LH também aumenta ligeiramente. Esses hormônios iniciam o crescimento de novos folículos ovarianos, atingindo um pico de secreção de estrogênio em torno de 12,5 a 13 dias depois do início do novo ciclo sexual feminino mensal. Durante os primeiros 11 a 12 dias desse crescimento folicular, a secreção hipofisária das gonadotropinas FSH e LH caem ligeiramente devido ao efeito do feedback negativo, especialmente do estrogênio, na hipófise anterior. Em seguida, há aumento súbito e acentuado da secreção de LH e, em menor extensão, de FSH. Esse aumento da secreção é o pico pré-ovulatório de LH e FSH, que é seguido pela ovulação.
3. O Pico Pré-ovulatório de LH e FSH Causa a Ovulação. 
Cerca de 11,5 a 12 dias depois do início do ciclo mensal, o declínio da secreção de FSH e LH chega a seu fim súbito. Acredita-se que o alto nível de estrogênio nesse momento (ou o começo da secreção de progesterona pelos folículos) cause efeito estimulador de feedback positivo na hipófise anterior, como explicado antes, levando a grande pico na secreção de LH e, em menor extensão, de FSH. Qualquer que seja a causa desse pico pré-ovulatório de LH e FSH, o grande excesso de LH leva à ovulação e ao desenvolvimento subsequente tanto do corpo lúteo quanto da sua secreção. Assim, o sistema hormonal inicia seu novo ciclo de secreções, até a próxima ovulação.
CICLOS ANOVULATÓRIOS — CICLOS SEXUAIS NA PUBERDADE
 Se o pico pré-ovulatório de LH não tiver grandeza suficiente, a ovulação não ocorrerá, e diz-se que o ciclo é “anovulatório”. As fases do ciclo sexual continuam, mas são alteradas das seguintes maneiras: primeiro, a ausência de ovulação leva ao não desenvolvimento do corpo lúteo, de maneira que não há quase nenhuma secreção de progesterona, durante a última porção do ciclo. Em segundo lugar, o ciclo é encurtado por vários dias, mas o ritmo continua. Por isso, é provável que a progesterona não seja necessária à manutenção do ciclo em si, muito embora possa alterar seu ritmo. Os primeiros ciclos depois do início da puberdade geralmente são anovulatórios, assim como os ciclos que ocorrem alguns meses a anos antes da menopausa, talvez porque o pico de LH não seja potente o bastante, nessas épocas, para provocar ovulação.
PUBERDADE E MENARCA
Puberdade significa o início da fase adulta, e menarca significa o primeiro ciclo de menstruação. O período da puberdade é causado por aumento gradual na secreção dos hormônios gonadotrópicos pela hipófise, começando em torno dos 8 anos de idade, como mostrado naFigura 82-12, e normalmente culminando no início da puberdade e da menstruação, entre 11 e 16 anos de idade, nas meninas (em média, aos 13 anos). Na mulher, assim como nos homens, a hipófise infantil e os ovários são capazes de funcionar completamente, se estimulados apropriadamente. Entretanto, assim como também é verdadeiro para os homens e por motivos ainda não entendidos, o hipotálamo não secreta quantidades significativas de GnRH durante a infância. Experimentos revelaram que o hipotálamoé capaz de secretar esse hormônio, mas o sinal apropriado de alguma outra área do cérebro para desencadear a secreção está ausente. Portanto, acredita-se, hoje, que o início da puberdade se dê por algum processo de amadurecimento que ocorre em alguma outra parte do cérebro, talvez em algum ponto do sistema límbico. A Figura 82-13 mostra (1) os níveis crescentes da secreção de estrogênio na puberdade; (2) a variação cíclica durante o ciclo sexual mensal; (3) o aumento adicional da secreção de estrogênio durante os primeiros anos da vida reprodutiva; (4) a queda progressiva na secreção de estrogênio ao se aproximar o fim da vida reprodutiva; e, finalmente, (5) quase nenhuma secreção de estrogênio ou progesterona depois da menopausa.
MENOPAUSA
Entre 40 e 50 anos de idade, o ciclo sexual geralmente torna-se irregular, e a ovulação muitas vezes não ocorre. Depois de alguns meses a alguns anos, o ciclo cessa totalmente. O período durante o qual o ciclo cessa e os hormônios femininos caem a quase zero é denominado menopausa. A causa da menopausa é o “esgotamento” dos ovários. Durante toda a vida reprodutiva da mulher, cerca de 400 dos folículos primordiais crescem em folículos maduros e ovulam, e centenas de milhares de óvulos degeneram. Em torno dos 45 anos de idade, apenas uns poucos folículos primordiais continuam a ser estimulados por FSH e LH e a produção de estrogênios pelos ovários diminui à medida que o número de folículos primordiais se aproxima de zero. Quando a produção de estrogênio cai abaixo de nível crítico, os estrogênios não conseguem mais inibir a produção das gonadotropinas FSH e LH. Em vez disso, as gonadotropinas FSH e LH (principalmente FSH) são produzidas depois da menopausa em quantidades elevadas e contínuas, mas, como os folículos primordiais remanescentes ficam atrésicos, a produção de estrogênios pelos ovários cai quase a zero.
 Na época da menopausa, a mulher precisa reajustar sua vida de uma que era fisiologicamente estimulada pela produção de estrogênio e progesterona para uma desprovida desses hormônios. A perda dos estrogênios geralmente causa mudanças fisiológicas acentuadas, incluindo:
 (1) “fogachos”, caracterizados por rubor extremo da pele; 
 (2) sensações psíquicas de dispneia; 
 (3) irritabilidade; 
 (4) fadiga; 
 (5) ansiedade; e 
 (6) diminuição da resistência e da calcificação dos ossos no corpo inteiro. 
Esses sintomas são de magnitude considerável em apenas 15% das mulheres e necessitam de tratamento. A administração diária de estrogênio, em pequenas quantidades, normalmente reverte os sintomas, e, ao diminuir a dose gradativamente, é provável que as mulheres na pós-menopausa possam evitar sintomas graves. 
Grandes ensaios clínicos têm fornecido evidências de que a administração de estrogênios após a menopausa, embora melhore muitos dos sintomas desta, pode aumentar os riscos de doença cardiovascular. Consequentemente, o tratamento de substituição hormonal com estrogênios já não é prescrito sistematicamente nas mulheres pós-menopáusicas. No entanto, alguns estudos sugerem que o tratamento com estrogênios pode realmente reduzir o risco de doença cardiovascular caso seja iniciado precocemente, nos primeiros anos após a menopausa. Portanto, neste momento, recomenda-se que as mulheres na pós-menopausa, que desejam receber tratamento de substituição hormonal, falem com seus médicos para saber se os benefícios superam os riscos.
OBJETIVO 2. CARACTERIZAR O CLIMATÉRIO E DIFERENCIAR DE MENOPAUSA, RELACIONANDO AS MODIFICAÇÕES HORMONAIS DO EIXO HIPOTÁLAMO HIPÓFISE-OVARIANO OCORRIDAS NESTA FASE. 
CONCEITO
O climatério é a fase de transição entre o período reprodutivo e o não reprodutivo da mulher, caracterizado por uma gama de modificações endócrinas, biológicas e clínicas, compreendendo parte da menacme até a menopausa. Essa, por sua vez, é definida como o último período menstrual, identificado retrospectivamente após 12 meses de amenorreia. O intervalo, do início dos sintomas de irregularidade menstrual até o final do primeiro ano após a menopausa, é chamado de perimenopausa.
 A menopausa é um evento fisiológico e inevitável que ocorre devido ao envelhecimento ovariano e sua consequente perda progressiva de função. Usualmente, ocorre de forma natural no final da quarta e início da quinta década de vida, com variações devidas a diferenças étnicas, regionais, ambientais e comportamentais, como o tabagismo. A menopausa que ocorre antes dos 40 anos de maneira espontânea ou artificial é chamada menopausa precoce. A importância dessa diferenciação se dá devido às implicações clínicas próprias do quadro e indicação específica de tratamento.
PATOGENIA 
A menopausa, apesar de poder ser influenciada pelo eixo hipotálamo hipofisário, é um evento ovariano secundário à atresia fisiológica dos folículos primordiais; sua ocorrência pode ser natural ou artificial, após procedimentos clínicos ou cirúrgicos que levem à parada da produção hormonal ovariana.
A produção de folículos ovarianos pelas mulheres se inicia a partir da oitava semana de vida intrauterina por meio da rápida multiplicação mitótica das células germinativas. Já o envelhecimento do sistema reprodutivo inicia-se pouco tempo depois, ativando o processo de apoptose celular após atingir o número máximo de folículos primordiais – cerca de 7 milhões –, por volta da vigésima semana de gestação. Até o nascimento, cerca de 70% do pool folicular será perdido por meio desse processo, e ao chegar à puberdade, fase em que os ovários se tornarão funcionalmente ativos, restarão em média 300 a 500 mil folículos. Até que seu número se esgote na pós-menopausa, os folículos crescem e sofrem atresia de forma contínua. Esse processo é irrecuperável e ininterrupto, independentemente de situações como gravidez ou de períodos de anovulação. 
Dos milhões de folículos formados na vida intraútero, apenas 400 terão seu crescimento resultando em ovulação durante o menacme; o restante é perdido pelo processo de atresia. O declínio paralelo da quantidade e qualidade dos folículos contribui para a diminuição da fertilidade. Além disso, o consumo do pool folicular com o passar dos anos determina alterações hormonais importantes, responsáveis pelas alterações fisiológicas características do período peri e pós-menopáusico. 
A transição menopausal é caracterizada pela irregularidade do ciclo menstrual devido à variabilidade hormonal e ovulação inconstante. A diminuição maciça do número de folículos ovarianos resulta na queda gradual da inibina B, que, por sua vez, desativa o feedback negativo sobre a hipófise, liberando a secreção de FSH na tentativa de aumentar o recrutamento folicular. O resultado dos níveis elevados de FSH é a aceleração da depleção folicular até o seu esgotamento. 
Enquanto houver folículos suficientes, a ovulação ainda é mantida e os níveis de estradiol permanecerão dentro da normalidade. A contínua perda da reserva folicular diminui os níveis de estradiol que não são mais suficientes para estimular o pico de hormônio luteinizante (LH), encerrando, assim, os ciclos ovulatórios. Sem a ovulação propriamente dita, não há produção de corpo lúteo e consequentemente de progesterona, além de os níveis de estradiol não serem suficientes para estimular o endométrio, levando à amenorréia.
 Na pós-menopausa, na tentativa de estimular uma adequada produção de estradiol pelos ovários, a hipófise é ativada por picos de hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) e secreta grandes quantidades de gonadotrofinas, levando as mulheres a um estado de hipogonadismo hipergonadotrófico. Devido à redução da resposta ovariana às gonadotrofinas, os níveis de FSH e LH são marcadamente elevados nos primeiros anos após a menopausa, decrescendo com o envelhecimento. 
O AMH, marcador do número de folículos ovarianos em crescimento, diminui para níveis indetectáveis na pós-menopausa. Em estudos recentes, o AMH tem-se mostrado um ótimo preditor do envelhecimento ovariano. 
Com a diminuição da massa folicular, ocorre relativo aumento no estroma ovariano, porçãoresponsável pela produção de testosterona e androstenediona. De maneira geral, a síntese dos esteroides androgênicos está diminuída, porém a produção remanescente é suficiente para manter os ovários ativos. Esses androgênios, principalmente a androstenediona, servem como substrato para a aromatização periférica. 
A mulher pós-menopáusica não é totalmente desprovida de estrogênio, que segue sendo sintetizado em níveis muito menores. No ovário, a produção de estradiol é quase nula. Já, por meio da aromatização periférica da androstenediona no tecido adiposo, a produção da estrona é mantida e, mesmo em pequenas concentrações circulantes, passa a ser o principal estrogênio na pós-menopausa. Quanto à progesterona, não há mais produção.
OBJETIVO 4. DESCREVER O DIAGNÓSTICO E O TRATAMENTO DA MULHER NO CLIMATÉRIO, CARACTERIZANDO OS PRINCIPAIS DISTÚRBIOS RELACIONADOS A ELE, BEM COMO AS INDICAÇÕES E CONTRAINDICAÇÕES DA REPOSIÇÃO HORMONAL.
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico do climatério é clínico, não havendo necessidade de dosagens hormonais para confirmá-lo quando há irregularidade menstrual ou amenorreia e quadro clínico compatível. Porém, níveis de FSH acima de 40 mUI/mL e estradiol (E2) menores do que 20 pg/mL são característicos do período pós-menopáusico. (Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine, 2008; Sobrac/NAMS, 2015)
CONSEQUÊNCIAS DO HIPOESTROGENISMO (PRINCIPAIS DISTÚRBIOS)
Receptores estrogênicos existem em diferentes concentrações em vários locais do organismo – como pele, ossos, vasos, coração, diversas regiões do cérebro, mama, útero, vagina, uretra e bexiga – e a redução nos níveis de estrogênio circulante gera efeitos diferentes para cada mulher. As características individuais determinam perfis diferentes de biodisponibilidade de estrogênios com repercussões próprias no metabolismo e quadro clínico-laboratorial de cada paciente, podendo resultar no comprometimento da qualidade de vida. Apenas em torno de 15% das mulheres não apresentarão sintomas no período do climatério.
1. Alterações no ciclo menstrual
 A queixa mais frequente na transição menopausal é a irregularidade menstrual, com alteração na intensidade do fluxo, na duração ou frequência da menstruação. Essa irregularidade reflete os ciclos anovulatórios cada vez mais comuns e, por consequência, as alterações no padrão de secreção tanto do estrogênio quanto da progesterona tendem a se iniciar com encurtamento dos ciclos e progredir para períodos de amenorreia cada vez mais longos até a parada total. A amenorreia prolongada é característica da deficiência de estrogênio. O padrão de fluxo menstrual também pode variar, sendo comum ocorrer sangramento aumentado. 
Nessa fase, o desenvolvimento de patologias orgânicas como miomas e pólipos é favorecido e, nos casos de sangramento uterino intenso, é mandatória a investigação e exclusão de patologias endometriais, com atenção às hiperplasias endometriais e ao carcinoma de endométrio.
2. Sintomas vasomotores 
Compreende os episódios de fogachos e suores noturnos, resultando no sintoma mais comum da transição menopausal e pós-menopausa inicial, sendo referido por mais de 80% dessas mulheres. O fogacho se manifesta como uma súbita sensação de calor intenso que se inicia na face, pescoço, parte superior dos troncos e braços, e se generaliza; além disso, é seguida por enrubecimento da pele e subsequente sudorese profusa. Observa-se aumento do fluxo sanguíneo cutâneo, taquicardia, aumento da temperatura da pele devido à vasodilatação e, eventualmente, palpitações. 
Além do impacto negativo na qualidade de vida, os sintomas vasomotores parecem estar associados ao aumento de risco cardiovascular, ósseo e cognitivo. A fisiopatologia exata do fogacho não é conhecida. Entretanto, sabe-se que a redução dos níveis séricos estrogênicos provoca alterações em neurotransmissores cerebrais causando instabilidade no centro termorregulador hipotalâmico, tornando-o mais sensível a pequenos aumentos da temperatura corporal relacionados a alterações intrínsecas e ambientais. Outros fatores parecem estar relacionados, entre eles as alterações nas concentrações hormonais e nos sistemas serotoninérgico, noradrenérgico, opioide, adrenal e autonômico. Cada episódio dura aproximadamente de 2 a 4 minutos e ocorre diversas vezes no decorrer do dia. É particularmente comum à noite, prejudicando a qualidade do sono e contribuindo para irritabilidade, cansaço durante o dia e diminuição na capacidade de concentração. 
Sabe-se que 87% das mulheres sintomáticas têm episódios diários de fogachos, e 33% delas apresentam mais de 10 episódios por dia. A duração média dos sintomas vasomotores a partir da transição menopausal é de 7,4 anos, e 4,5 anos desse total são vivenciados no período pós-menopáusico. O tempo varia conforme a etnia, e o melhor preditor independente para a duração dos sintomas vasomotores e tempo de sintomas pós-menopausa é o início dos fogachos em estágios precoces da transição menopausal. Também está relacionado à maior duração dos sintomas: índice de massa corporal (IMC) elevado, tabagismo, grau de sensibilidade aos sintomas, ansiedade, percepção de estresse e sintomas depressivos.
3. Alterações no sono 
Distúrbios do sono, incluindo menor duração, aumento nos episódios de despertar noturno e menor eficácia do sono, estão presentes em até metade das mulheres na pós-menopausa, com ênfase ao período perimenopáusico, devido às flutuações hormonais. Sabe-se que os fogachos têm papel definido no quadro clínico, pois os episódios noturnos aumentam o número de despertares noturnos, contribuindo para um sono de menor qualidade. Porém, além da percepção das alterações no sono, há evidências objetivas por meio da polissonografia comprovando alterações no padrão sonográfico dessas mulheres. A menor duração do sono é responsável por sequelas orgânicas como aumento da prevalência de hipertensão e diabetes mellitus. Além disso, consequências psicológicas são evidentes, acarretando cansaço e prejudicando as atividades diárias. Depressão e ansiedade também estão correlacionadas.
4. Alterações do humor
 Os sintomas depressivos são relatados por 65% a 89% das mulheres que buscam atendimento no período do climatério. O mecanismo responsável pelo aumento do risco ainda é desconhecido, porém a variação dos níveis séricos de estrogênio parece estar mais associada com efeitos depressivos do que com a própria concentração hormonal absoluta.
As mudanças evidentes desse período, a perda da capacidade reprodutiva e o próprio envelhecimento propiciam distúrbios psicológicos associados, que também podem contribuir para o quadro depressivo ou ansiolítico.
5. Alterações cognitivas
 Durante a transição menopausal, há marcado aumento nas queixas referentes ao declínio das funções cognitivas, com ênfase nas queixas de diminuição da atenção e alterações da memória. Na perimenopausa, 44% das mulheres reportam esquecimento; curiosamente, na perimenopausa tardia e na fase pós-menopausal esse percentual cai para 41%. No menacme, 31% das mulheres apresentam essa queixa. Também há queixas de piora na perda de memória verbal, processamento rápido das informações e demência. 
Modificações no âmbito cognitivo são mais prevalentes com o passar dos anos. Contudo, o envelhecimento de forma isolada não explica as alterações percebidas no período peri e pósmenopáusico de forma completa. Sabe-se que o estrogênio tem papel modulatório nos sistemas neurotransmissores, influenciando o desempenho nas tarefas de aprendizagem e memória. Sua ação no hipocampo e lobo temporal também já é conhecida. Apesar de o hipoestrogenismo estar intimamente relacionado a essas alterações, a fase de transição – caracterizada por oscilações nos níveis hormonais – parece ser a mais sintomática, já que, após o período de piora da performance cognitiva na perimenopausa, se observa o retorno da capacidade usual no período pós-menopausa. Parece que o efeito da deficiência estrogênica na memória e outras funções cognitivas não são permanentes nas mulheres após menopausanatural. 
(Terapia hormonal)
Para aquelas que sofreram menopausa artificial, devido à queda abrupta níveis séricos dos hormônios ovarianos (incluindo androgênios), os efeitos na cognição são mais importantes e parecem responder à TH quando iniciada no momento da ooforectomia. Os dados sobre uso de TH com o objetivo de melhorar a função cognitiva ou prevenir sua piora são oriundos de diversos estudos observacionais e deixam questionamentos. Há controvérsias quanto aos benefícios da TH na cognição em mulheres na pós-menopausa recente; a TH iniciada próxima à transição menopausal parece reduzir o risco de doença de Alzheimer em mulheres saudáveis. Contudo, o uso de TH apenas com intuito de melhorar a função cognitiva não está indicado. Além disso, iniciar a TH em mulheres com idade superior aos 65 anos parece aumentar o risco de demência, não melhora o desempenho cognitivo e não previne a doença de Alzheimer. Não há dados conclusivos comparando os tipos de TH e seus efeitos no sistema nervoso central.
6. Alterações em pele e fâneros 
O ganho de peso costuma ser erroneamente associado à menopausa, enquanto as mudanças hormonais estão, na verdade, relacionadas ao aumento da circunferência e da gordura abdominal e total, mesmo em mulheres magras. O padrão de distribuição da gordura passa de ginecoide para androide, propiciando o acúmulo na região abdominal. A quantidade de gordura visceral também aumenta. A circunferência abdominal retrata a quantidade de gordura visceral e subcutânea e se correlaciona com o risco de doença cardiovascular e dislipidemia.
A pele também sofre alterações devidas à deficiência estrogênica. Os anos de menopausa se correlacionam de forma altamente significativa com o declínio do colágeno e espessura da pele, com ênfase para os primeiros cinco anos após a menopausa, resultando no aumento da flacidez e das rugas e diminuição da elasticidade da pele. Os anos de menopausa foram mais importantes do que a idade cronológica no que se refere à influência nos parâmetros da pele. A pele seca é condicionada ao envelhecimento. O cabelo passa a ser mais fino e pode aumentar o padrão de queda relacionada à transição menopausal e o status pós-menopáusico.
Em relação a alterações oculares, uma das queixas mais comuns associada à menopausa é a síndrome do olho seco, caracterizada por irritação ocular, secura, pressão, sensação de corpo estranho, aspereza e queimação, assim como fotofobia; esses sintomas parecem estar relacionados tanto à redução dos níveis de estrogênio, quanto à de androgênios. A transição menopausal também parece atuar de forma importante no desencadeamento do declínio auditivo relacionado à idade em mulheres saudáveis.
7. Alterações atróficas 
A síndrome geniturinária da menopausa (SGM), também conhecida por atrofia vulvovaginal (AVV), compreende alterações histológicas e físicas da vulva, vagina e trato urinário baixo devidas à deficiência estrogênica. É uma condição comum que acomete quase metade das mulheres na menopausa e tem caráter progressivo se o tratamento adequado não for imposto, afetando a saúde, a sexualidade e a qualidade de vida das mulheres acometidas. O quadro atrófico decorre dos baixos níveis sistêmicos do estrogênio. O envelhecimento também parece contribuir para o quadro, porém seu papel ainda não está bem claro. 
A vulva perde tecido adiposo dos grandes lábios e a pele está mais fina e plana, com rarefação dos pelos. Os pequenos lábios perdem tecido e pigmentação; quando intensa, a atrofia pode resultar em coalescência labial. A vagina passa a ser mais curta e estreita, diminuindo suas rugosidades, principalmente na ausência de atividade sexual. O epitélio vaginal torna-se fino, e a lubrificação resultante de estímulo sexual está prejudicada em decorrência da diminuição da secreção glandular. Também se apresenta bastante friável, com sangramento ao toque e vulnerável a traumas. O pH vaginal está alcalino, reduzindo o número de lactobacilos na flora, propiciando infecções e vaginite atrófica. A uretra é hiperemiada e proeminente. 
Essas alterações anatômicas resultam em sintomas genitais (ressecamento, ardência e irritação), sintomas sexuais (ausência de lubrificação, desconforto ou dor – dispareunia, piora da função sexual) e sintomas urinários (urgência miccional, disúria, infecções recorrentes do trato urinário, piora da incontinência urinária preexistente). Devido à deficiência estrogênica, o agravamento das distopias genitais é facilitado. Outra consequência importante é a disfunção sexual, reflexo dos quadros de dispareunia e ressecamento vaginal. A vascularização vaginal é reduzida e a lubrificação não é efetiva. 
Apesar do papel fundamental na fisiopatologia, o hipoestrogenismo não é fator isolado na causa das disfunções sexuais da mulher climatérica. Efeitos psicológicos também são comuns. A maioria das pacientes com sintomas da SGM apresenta dificuldades ao reportar o tema. Ainda, grande parte das mulheres acometidas têm baixo entendimento dessa afecção e suas conseqüências. São importantes o questionamento e o esclarecimento por parte do médico ou profissional da saúde quanto a essas alterações para início do tratamento adequado, com vista a melhorar a qualidade de vida e impedir a progressão do quadro.
8. Alterações ósseas e articulares 
A osteoporose é uma doença sistêmica caracterizada pela diminuição da densidade óssea e alterações em sua microarquitetura, levando à fragilidade e predispondo a fraturas por baixo impacto. O equilíbrio entre formação e reabsorção óssea está afetado, resultando em perda de massa óssea de forma acelerada. O hipoestrogenismo tem papel importante nesse mecanismo. 
Sua importância está na altíssima frequência em que ocorre e nas graves consequências relacionadas às fraturas osteoporóticas – altos custos, dor crônica, deformidades, limitações na mobilidade, consequências psicológicas e morte. Aos 50 anos, 1/3 das mulheres terão uma fratura. Sua prevalência e incidência aumentam de forma exponencial com a idade. 
Existem outros fatores de risco envolvidos além do status menopausal: sexo feminino, idade avançada, etnia branca ou oriental, baixo IMC, história pessoal ou familiar de fratura, baixa densidade mineral óssea (DMO), uso de glicocorticoide oral, tabagismo, abuso de bebidas alcoólicas, sedentarismo e baixa ingestão de cálcio. 
As fraturas mais comuns nas mulheres pós-menopáusicas são do rádio distal (fratura de Colles), coluna vertebral e do fêmur proximal. Além das alterações ósseas, as alterações articulares fazem parte das queixas comuns das mulheres de meia-idade. Cerca de 50% a 60% das mulheres nesse período referem dor ou rigidez articular, porém parece que os sintomas são relacionados ao status menopausal. Receptores de estrogênio foram isolados nas articulações e sabe-se que sua ação nesses tecidos protege a estrutura biomecânica, porém ainda é controversa a associação da insuficiência estrogênica com a evolução das doenças que envolvem as cartilagens e as articulações. Evidências sugerem que o estrogênio exerce efeitos positivos sobre o metabolismo dos ossos, dos músculos e da sinóvia, que, em conjunto, melhoram a saúde das articulações. 
9. Alterações cardiovasculares e metabólicas 
Doenças cardiovasculares (DCV), especialmente o infarto do miocárdio (IM), são as principais causas de morte em mulheres com mais de 50 anos no Brasil e no mundo. Os principais fatores de risco para DCV incluem a presença de aterosclerose de grandes vasos, história familiar de DCV, hipertensão arterial (HAS), tabagismo, diabetes e a chamada síndrome metabólica (SM) – obesidade central, resistência à insulina, hipertrigliceridemia e dislipidemia. 
No período pós-menopáusico, devido ao hipoestrogenismo, o perfil hormonal das mulheres passa a ser androgênico e a prevalência da SM aumenta, o que pode explicar de forma parcial o aumento da incidência de DCV após a menopausa. Devido ao novo perfil hormonal, perde-se a atividade protetora do estrogênio para eventos endoteliais e há o desenvolvimento de componentes da SM.Observa-se aumento da adiposidade central (intra-abdominal), mudança para um perfil lipídico e lipoproteico mais aterogênico, com o aumento da concentração de colesterol total à custa da lipoproteína de baixa densidade (LDL), dos triglicerídeos (TG) e da redução de lipoproteína de alta densidade (HDL), o principal preditor para eventos isquêmicos cardíacos. Também se observa aumento da glicemia e dos níveis de insulina. A transição menopáusica por si só é fator de risco para a síndrome, independentemente de idade, hábitos de vida e composição corporal.
TRATAMENTO
A terapêutica hormonal (TH) da menopausa envolve uma gama de hormônios, diferentes vias de administração e doses e esquemas diversos. Na última década, apesar das inúmeras controvérsias, a TH é considerada o tratamento mais eficaz para os sintomas vasomotores decorrentes da falência ovariana, e os benefícios superam os riscos para a maioria das mulheres sintomáticas com menos de 60 anos de idade ou dentro do período de 10 anos da pós-menopausa. Os riscos e benefícios da TH diferem entre as mulheres durante a transição da menopausa em comparação com aquelas mais velhas. O início da TH em mulheres com mais de 10 anos de pós-menopausa pode associar-se ao aumento no risco de doença cardiovascular (DCV). Entretanto, se iniciada na peri e pósmenopausa inicial, a TH pode diminuir o risco cardiovascular, conceito conhecido como “janela de oportunidade”. A prescrição da TH exige a existência da clara indicação e a ausência de contraindicações.
REGIMES TERAPÊUTICOS
A TH pode ser dividida em duas categorias, a terapêutica estrogênica isolada e a terapêutica estroprogestacional, conhecida como terapêutica combinada. 
A terapia estrogênica isolada é empregada em mulheres histerectomizadas. A adição do progestagênio para pacientes com útero é necessária para proteção endometrial, contrabalançando os efeitos proliferativos do estrogênio e diminuindo, dessa forma, os riscos de hiperplasia e câncer endometrial. Na TH sistêmica, os estrogênios frequentemente empregados na TH são os ECs e o E2, na forma de 17-β-estradiol micronizado ou o valerato de estradiol. O E2 pode ser empregado por via oral, transdérmica (adesivo) ou percutânea (gel), enquanto o EC apenas na via oral.
Os estrogênios podem ser administrados por via oral e não oral (via transdérmica, percutânea e vaginal). 
VIA ORAL
Na via oral, o estrogênio é absorvido pelo trato digestório, atingindo o fígado pelo sistema porta para, após, atingir os órgãos-alvo pela circulação sistêmica. Esse caminho é denominado de primeira passagem hepática. O fígado metaboliza o estrogênio absorvido, transformando-o em estrogênios menos potentes ou inativos. Como consequência, há menor biodisponibilidade, necessitando-se de doses maiores pela via oral que pela via transdérmica ou percutânea. Na via oral, os níveis hepáticos elevados de estrogênios ativam algumas vias metabólicas, resultando no aumento da globulina carreadora dos hormônios sexuais (SHBG), o que pode reduzir níveis séricos das frações livres do androgênio, assim como há aumento nos valores séricos de triglicerídeos e da lipoproteína de alta densidade (HDL) e redução da lipoproteína de baixa densidade (LDL). Pode ocorrer também estimulação do sistema renina-angiotensina e de fatores de coagulação.
Na via oral, o efeito do metabolismo de primeira passagem hepática do estrogênio pode, potencialmente, resultar em alterações hemostáticas pró-trombóticas, o mesmo não sendo observado em usuárias de estrogênio por via não oral. Essa é a explicação para o aumento do risco de trombose venosa profunda (TVP) nas usuárias de estrogênios por via oral e o menor risco em mulheres com estrogênio não oral. A TH por via oral pode elevar o risco de eventos tromboembólicos venosos, embora esse risco seja raro (1/1.000) em mulheres entre 50 e 59 anos de idade. Por outro lado, os estrogênios administrados por via não oral atingem diretamente a circulação sanguínea, com nível hepático inferior ao da via oral, não ocorrendo na primeira passagem hepática e suas consequências metabólicas. Dados sugerem menor risco de TVP com a via transdérmica do que com a via oral do estrogênio. 
VIA VAGINAL
A via vaginal é a primeira opção de tratamento na atrofia vulvovaginal para efeitos locais dos estrogênios. Embora o efeito seja predominantemente local, os ECs e o estriol podem apresentar absorção a depender da dose e do tempo de uso. A absorção do promestrieno não é considerada significante clinicamente. A terapia estrogênica vaginal consiste em uma dose diária de ataque, seguida por redução de duas a três vezes por semana até alcançar a mínima dose que mantenha a integridade vaginal. Pode ser usada durante um a três meses para alívio dos sintomas, embora eles possam reaparecer após a cessação do tratamento. Como os dados de segurança endometrial de longo prazo não são disponíveis, o uso de curta duração de estrogênio vaginal deve ser empregado conforme a necessidade da paciente. Além disso, não existem dados suficientes para confirmar a segurança do uso vaginal de estrogênio em mulheres com câncer de mama. 
Com a terapia estrogênica tópica, não é preciso associar progestagênios para proteger o endométrio e nem recomendar monitoração endometrial, pois as baixas doses das preparações vaginais não apresentam absorção sistêmica significativa. Entretanto, existem poucas evidências sobre a segurança endometrial das preparações vaginais em longo prazo (mais de um ano). Os médicos devem recomendar o tratamento pelo menor tempo e menor dose para controlar os sintomas, reavaliando-o conforme for necessário. 
Os progestagênios empregados na TH são agentes que induzem a modificações secretoras no endométrio previamente estimulado pelo estrogênio. São compostos sintéticos com atividade progestagênica obtidos a partir de modificações na molécula da própria progesterona, da testosterona ou da espirolactona. As características desejáveis na escolha do progestagênio são: adequada potência progestacional, segurança endometrial e que possa preservar os benefícios estrogênicos com mínimos efeitos colaterais. Há grande variedade de progestagênios que podem ser empregados na TH. Todos têm um efeito em comum, o efeito secretor no endométrio, selecionados por apresentarem adequada atividade após administração e biodisponibilidade. Entretanto, diferenciam-se entre si quanto a outros efeitos que possam desempenhar. Não existem diretrizes claras para a escolha do progestagênio. A tendência atual é preferir os progestagênios mais seletivos aos receptores de progesterona. Na ausência de estudos destinados a comparar os resultados clínicos dos diferentes progestogênios, podem-se generalizar os resultados dos ensaios clínicos, atenuados por resultados de estudos observacionais para um determinado produto. Contudo, existem provavelmente diferenças entre os progestagênios, com base na potência relativa do composto, nas diferenças de ligação aos receptores de progesterona, de androgênio e de glicocorticoide e a via de administração.
Por via oral, há diversos progestagênios, sendo a forma mais empregada na TH. Os progestagênios mediam seus efeitos intracelulares modulando a transcrição de genes-alvo em células específicas por meio da ligação não apenas ao receptor da progesterona, mas também pela afinidade variada a outros receptores esteroides, tais como os glicocorticoides, mineralocorticoides e androgênicos. Assim, os progestagênios podem apresentar efeito androgênico parcial (levonorgestrel, acetato de noretisterona) ou antiandrogênico parcial (ciproterona, drospirenona), com ação glicocorticoide parcial (acetato de medroxiprogesterona) ou antimineralocorticoide parcial (drospirenona), ou serem agonistas puros do receptor para progesterona (didrogesterona, trimegestona). 
Os progestagênios mais seletivos, como a progesterona natural ou a didrogesterona, são menos antagônicos ao efeito de melhora do perfil lipídico observado com os estrogênios. Por outro lado, os progestagênios estruturalmente relacionados à testosterona,como a noretisterona, diminuem os benefícios sobre o perfil lipídico. Outros progestagênios considerados seletivos para o receptor de progesterona são o acetato de nomegestrol e a trimegestona. Outra diferença entre os diversos progestagênios pode ser observada com a drospirenona, pelo seu forte efeito antimineralocorticoide, pela ação antagonista ao receptor de aldosterona e que pode resultar em diminuição da pressão arterial em mulheres hipertensas. 
O sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (SIU-LNG) tem sido empregado como forma alternativa de proteção endometrial em regime de estrogenioterapia. A segurança da administração local da progesterona no endométrio está bem documentada ao longo de muitos anos de seguimento na contracepção, e os benefícios do SIU-LNG na TH justificam sua utilização em mulheres na pósmenopausa. Esse dispositivo libera 20 ug ao dia de levonorgestrel e tem se mostrado uma opção interessante, sendo licenciado na Europa para proteção endometrial durante a terapia estrogênica e essa indicação encontra-se na bula do produto.
 Entre os regimes da TH, estes podem ser estrogênico isolado, indicado para mulheres histerectomizadas, ou combinado, para mulheres com útero, uma associação de estrogênio e progestagênio. A forma combinada de TH pode ser do tipo sequencial, em que o estrogênio é administrado continuamente e o progestagênio durante 12 a 14 dias consecutivos ao mês; ou na forma combinada contínua, em que o estrogênio e o progestagênio são administrados diariamente. No esquema combinado sequencial, a taxa de sangramento é maior, aproximadamente 70% nas doses convencionais (2 mg de E2 ou 0,625 mg de EC), mas ele é previsível ao final do ciclo progestacional. Uma variante do regime sequencial é a administração intermitente do progestagênio cíclico por 12 a 14 dias a cada três a seis meses. Entretanto, a chance de desenvolver hiperplasia endometrial ou câncer de endométrio nesse esquema é maior que nos esquemas cíclico mensal ou combinado contínuo. No esquema combinado contínuo, as chances de sangramento são menores, porém a imprevisibilidade caracteriza sua eventual ocorrência. Os regimes combinados sequenciais são indicados na transição menopausal até os primeiros anos de pós-menopausa e os combinados contínuos, na pós-menopausa.
INDICAÇÕES/BENEFÍCIOS
Dentre os principais benefícios para o uso da TH, podemos destacar o tratamento dos sintomas vasomotores e da atrofia vulvovaginal e a prevenção da osteoporose e fraturas osteoporóticas, que são indicações consagradas. Evidências atuais sugerem outros benefícios da TH sobre os sintomas geniturinários, distúrbios da função sexual e na redução da DCV e diabetes, além de melhora da qualidade de vida em mulheres na pós-menopausa. Esses benefícios, embora reconhecidos, não são considerados suficientes para indicar o uso da TH na ausência das indicações consagradas.
1. Sintomas vasomotores
Os sintomas vasomotores (ondas de calor e sudorese noturna), frequentes na peri e pósmenopausa, acometem até 80% das mulheres. A TH é considerada o tratamento mais efetivo para essas mulheres no alívio desses sintomas. Em geral, os efeitos da TH sobre os sintomas vasomotores são com doses convencionais de estrogênios, entretanto terapias com baixas doses de ECs 0,3 mg, 17-β-estradiol 1 mg e 17-β-estradiol transdérmico 0,025 mg também são efetivas nos sintomas vasomotores. Entretanto, o tempo para o alívio adequado dos sintomas é maior, podendo demorar de seis a oito semanas. Por outro lado, estão associadas a menor ocorrência de sangramento vaginal e mastalgia. Atualmente, recomenda-se a menor dose efetiva e pelo menor período de tempo necessário. O tratamento dos sintomas vasomotores é considerado indicação primária para TH, especialmente para mulheres sintomáticas abaixo dos 60 anos e com menos de 10 anos de menopausa, sendo unânime em todos os recentes consensos sobre TH da menopausa.
2. Atrofia vulvovaginal 
Os sintomas associados à atrofia vulvovaginal como falta de lubrificação e dispareunia acometem cerca de 50% das mulheres na pós-menopausa. O principal objetivo do tratamento na atrofia vulvovaginal é o alívio dos sintomas, principalmente o ressecamento vaginal. As terapias de primeira linha para sintomas leves incluem hidratantes vaginais e lubrificantes. Para as mulheres com sintomas moderados a severos, as preparações de baixa dose de estrogênio vaginal são eficazes e geralmente seguras.
 Uma revisão da Cochrane Library que incluiu dados de 30 estudos clínicos randomizados com a participação de 6.235 mulheres avaliadas demonstrou que os estrogênios tópicos vaginais são mais eficazes no alívio das manifestações atróficas vaginais em comparação ao placebo ou géis não hormonais. 
A terapêutica estrogênica promove o crescimento celular vaginal, a maturação celular e a recolonização com lactobacilos, aumenta o fluxo sanguíneo vaginal, diminui o pH vaginal para os valores da menacme, melhora a espessura e a elasticidade vaginal e a resposta sexual, com repercussões positivas para a saúde vaginal e sexual.
3. Perda de massa óssea
Reconhecidamente, a TH é eficaz na prevenção da perda óssea associada à menopausa e na redução da incidência de todas as fraturas relacionadas à osteoporose, incluindo fraturas vertebrais e de quadril. Evidências indicam que a prevenção da perda de DMO existe tanto para TH em doses convencionais quanto para baixas doses, por via oral (ECs e 17-βestradiol) e transdérmica (17-β-estradiol) (Baber et al., 2016). Dados do estudo Women’s Health Initiative (WHI) demonstraram que o uso de TH combinada (ECs 0,625 mg associados ao acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg) comparada ao placebo reduziu o risco de fraturas de quadril, coluna e punho. Esse risco também reduziu quando se utilizou estrogenioterapia isolada para fraturas de quadril e de coluna. Com o uso de TH combinada ou estrogênios isolados, estima-se redução de 4,9 e 5,9 fraturas/1.000 mulheres em cinco anos, respectivamente. Contudo, esse efeito protetor da TH sobre a DMO reduz rapidamente com a descontinuação do tratamento, embora possa permanecer algum grau de proteção contra fraturas. Consensos internacionais consideram que a TH pode ser indicada para prevenir e tratar a osteoporose em mulheres de elevado risco antes dos 60 anos de idade ou dentro dos primeiros anos de pós-menopausa. Entretanto, iniciar a TH com o único propósito de prevenir fraturas em mulheres após os 60 anos de idade não é recomendado. Na manutenção da TH em mulheres após os 60 anos de idade para prevenção ou tratamento da osteoporose, devem-se considerar os riscos em longo prazo quando comparada a outros tratamentos não hormonais de comprovada eficácia. Com base nas evidências sobre eficácia, custo e segurança, a TH pode ser considerada tratamento de primeira linha para prevenir osteoporose em mulheres na pós-menopausa, com idade inferior a 60 anos, especialmente naquelas com sintomas climatéricos.
4. Sintomas geniturinários 
A TH pode ter efeito benéfico sobre os sintomas de urgência urinária, bexiga hiperativa e risco de infecção urinária recorrente em mulheres com atrofia urogenital, pois apresenta efeito proliferativo no epitélio uretral e da bexiga. Quando se avaliam os efeitos da TH em relação aos sintomas urinários, os estrogênios parecem ser mais efetivos que o placebo na diminuição da frequência miccional, na urgência miccional e no aumento da capacidade vesical, assim como o estrogênio tópico apresenta melhor benefício que o estrogênio sistêmico. Entre as mulheres tratadas com estrogênio comparado ao placebo, relacionado à normalização da flora e redução da colonização por E. coli, observa-se redução do risco de recorrência de episódios de infecções urinárias por paciente ao ano. Esse benefício parece se associar apenas ao uso de estrogênio tópico, e não sistêmico. Assim, mulheres na pós-menopausa que apresentam infecção urinária de repetição poderiam se beneficiar do uso da TH local com estrogênios vaginais.
5. Função sexual 
A TH sistêmica ou estrogenioterapia localpode melhorar a satisfação sexual por aumentar a lubrificação vaginal, o fluxo sanguíneo e a sensibilidade da mucosa vaginal e melhorar a dispareunia. A TH pode apresentar benefícios sobre a função sexual. Contudo, são poucas as evidências que demonstram efeito significativo da TH sobre interesse sexual, excitação, orgasmo ou desejo sexual hipoativo independentemente do seu efeito no tratamento de outros sintomas da menopausa. A TH não se correlacionou com aumento da atividade sexual em análise secundária do estudo WHI sobre a atividade sexual. Se a TH sistêmica está indicada para alívio do sintomas vasomotores e a paciente relata diminuição da libido, as formulações transdérmicas são preferidas à via oral, pois esta aumenta a globulina carreadora dos hormônios sexuais (SHBG) e reduz a biodisponibilidade da testosterona endógena. A TH com tibolona tem demonstrado melhora na função sexual, incluindo desejo e orgasmo. A TH não é recomendada como tratamento isolado da disfunção sexual.
6. Sistema cardiovascular
Em mulheres na pós-menopausa, a DCV, incluindo o infarto agudo do miocárdio e o acidente vascular cerebral (AVC), é a principal causa de mortalidade. Entre as principais medidas de prevenção, estão a perda de peso, a redução da pressão arterial, o exercício físico regular, a cessação do tabagismo e o controle do diabetes e do perfil lipídico. O TH tem potencial para melhorar o risco cardiovascular por meio dos seus efeitos benéficos sobre a função vascular, os níveis lipídicos e o metabolismo da glicose. Dados atuais sugerem que os benefícios da estrogenioterapia isolada ou associada ao progestagênio superam os seus riscos, com menos eventos da DCV em mulheres saudáveis na peri e pós-menopausa inicial. Para as mulheres sintomáticas saudáveis com idade inferior a 60 anos ou que estão dentro de 10 anos da pós-menopausa, os efeitos favoráveis da TH na DCV e na mortalidade geral devem ser considerados contra pequeno aumento no risco para tromboembolismo venoso (TEV). 
7. Diabetes 
O risco de diabetes tipo 2 parece diminuir com uso da TH, pela redução da resistência à insulina não relacionada ao índice de massa corpórea (IMC). No estudo WHI, foi observada redução significativa na incidência do diabetes de 19% entre as usuárias de TH combinada e de 14% com o uso de estrogênio isolado. Metanálises de estudos publicados indicaram que, com o uso da TH, a incidência de diabetes diminuiu cerca de 40%, com níveis mais baixos de glicose de jejum e hemoglobina glicada. Porém, tais resultados não são suficientes para indicar TH para prevenção primária de diabetes.
8. Qualidade de vida
Em mulheres na pós-menopausa, a presença de sintomas climatéricos está fortemente associada à diminuição da qualidade de vida quando se utilizam instrumentos específicos de avaliação. A TH pode melhorar a qualidade de vida em mulheres na peri e pós-menopausa sintomáticas em resposta à melhora obtida com tratamento sobre os sintomas vasomotores e as desordens da função sexual, do sono e do humor. Entretanto, não existem evidências de que a TH melhore a qualidade de vida em mulheres assintomáticas. Deve ser dada especial atenção às mulheres com menopausa natural ou iatrogênica em idade mais jovem, porque o ônus da menopausa prematura engloba vários aspectos biopsicossociais que influenciam a qualidade de vida e o bem-estar sexual. Assim, a qualidade de vida, a função sexual e outras queixas relacionadas à menopausa e que podem interferir na qualidade de vida, como dores articulares e musculares, mudanças de humor e distúrbios do sono, podem melhorar com o uso da TH.
CONTRAINDICAÇÕES
O uso da TH estroprogestativa é limitado pelo aumento do risco de câncer de mama em três a cinco anos, enquanto a terapia estrogênica isolada teria maior período de uso com segurança, de acordo com a North American Menopause Society (NAMS – 2017). Por outro lado, a International Menopause Society (IMS) não vê motivos para impor limites em relação à duração da TH, referindo que estudos indicam o uso por pelo menos cinco anos em mulheres saudáveis que iniciaram a TH na “janela de oportunidade” e que a continuidade além desse período pode ser realizada baseada no perfil de risco individual de cada mulher. Em consenso, a Sobrac (Associação Brasileira de Climatério) considera que não há duração máxima obrigatória para o uso da TH e que ela deve ser suspensa quando os benefícios não forem mais necessários ou quando a relação risco-benefício for desfavorável.
1. Câncer de mama 
O risco potencial de câncer de mama deve ser incluído nas discussões sobre benefícios e riscos de TH. O efeito da TH sobre o risco de câncer de mama pode depender do tipo de TH, da dose, duração do uso, regime, via de administração, exposição prévia e características individuais. Além disso, podem existir diferenças potenciais no risco de câncer de mama com estrogenioterapia isolada ou associada à progestagênios. Diferentes regimes de TH podem estar associados ao aumento da densidade mamária, o que pode obscurecer a interpretação mamográfica, levando a mais mamografias ou mais biópsias de mama. O aumento do risco de câncer de mama associado ao TH é pequeno e estimado em menos de 0,1% ao ano, ou seja, uma incidência absoluta de menos de um caso por 1.000 mulheres por ano de uso. Esse risco é semelhante ou menor do que o aumento do risco associado a fatores como inatividade física, obesidade e consumo de álcool. No entanto, não há dados suficientes de pesquisas clínicas para avaliar completamente possíveis diferenças na incidência de câncer de mama empregando diferentes tipos, doses e rotas de estrogênio, e tipos de progestogênios.
2. Tromboembolismo venoso 
Embora raro em mulheres até 60 anos de idade, o risco relacionado à TH para eventos tromboembólicos venosos graves aumenta com a idade e está associado positivamente com obesidade e trombofilias. A incidência estimada de TEV (trombose venosa profunda e embolia pulmonar) é de um a dois casos por 1.000 mulheres ao ano. Recente metanálise de ensaios clínicos com mulheres que iniciaram a TH com menos de 10 anos após o início da menopausa ou com idade inferior a 60 anos, evidenciou aumento do risco de TEV no grupo com TH em comparação com o uso do placebo. Doses mais baixas de TH oral poderiam conferir menor risco de TEV do que as doses mais elevadas, mas existem poucos estudos clínicos para comparação. Há evidência de que a via de administração da TH e o tipo de progestagênio associado ao estrogênio sejam importantes no risco de TEV. A progesterona micronizada pode ser menos trombogênica do que outros progestagênios empregados na TH. O uso de estrogênio transdérmico associado à progesterona natural parece ser mais seguro em relação à TEV, especialmente em mulheres de alto risco para TEV. No entanto, ensaios clínicos randomizados que tenham comparado a via oral com a transdérmica são ainda escassos e de curta duração. A terapia estrogênica transdérmica deve ser a primeira escolha em mulheres obesas com sintomas climatéricos. Não há evidência de risco aumentado de TEV com uso de baixa dose de estrogênio via vaginal empregado no tratamento da atrofia vulvovaginal. O risco familiar de DCV, de AVC e de TEV deve ser considerado ao se iniciar a TH.
3. Doenças da vesícula biliar 
O uso da TH por via oral aumenta o risco de doenças da vesícula biliar. A colelitíase, a colecistite e a colecistectomia ocorrem mais frequentemente em mulheres que usam estrogenioterapia por via oral, presumivelmente pelo efeito hepático da primeira passagem após a ingestão oral. Os estrogênios aumentam a secreção e a saturação do colesterol biliar, promovem a precipitação do colesterol na bile e reduzem a motilidade da vesícula biliar, com aumento da cristalização biliar. A via de administração transdérmica parece apresentar menor risco de doença da vesícula biliar.
BENEFÍCIOS X RISCOS NA MANUTENÇÃO DA TERAPÊUTICA HORMONAL
Na avaliação dos benefícios e riscos da TH, o tempo de manutenção do tratamento deve ser considerado de acordo com os objetivos da prescriçãoe com os critérios de segurança na utilização. O uso de TH é uma decisão individualizada em que a qualidade de vida e os fatores de risco, como idade, tempo de pós-menopausa, e risco individual de tromboembolismo, de DCV e de câncer de mama, devem ser avaliados. O momento do início da TH, a dose e a via de administração têm importante papel na tomada de decisão. Em uma reanálise do estudo WHI, as mulheres que apresentaram maiores benefícios com o uso de TH foram aquelas com idade entre 50 e 59 anos ou com menos de 10 anos de pósmenopausa. Esses benefícios incluíram a redução da incidência de DCV e da mortalidade geral.
OBJETIVO 5. IDENTIFICAR OS CRITÉRIOS DE AVALIAÇÃO CLÍNICA DA MULHER DO CLIMATÉRIO (ÍNDICE DE KUPPERMAN) O TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO E O FARMACOLÓGICO.
O Índice menopausal de Kupperman foi criado pelos médicos alemães Kupperman e Blatt com base na observação clínica dos pacientes. Foi divulgado em 1953 e passou a ser usado como referência por médicos para avaliar os sintomas climatéricos das pacientes.
 Consiste na avaliação de vários sintomas, medidos de acordo com a intensidade de acometimento referida pela paciente. Para cada sintoma é estabelecido um peso diferente, de acordo com a intensidade. O índice varia de leve e moderado a acentuado, de acordo com o índice obtido. (KUPPERMAN; BLATT, 1953) O índice de Kupperman é considerado leve se o resultado for menor ou igual a 19, moderado se for entre 20 e 35 e acentuado se for maior que 35. 
ORIENTAÇÕES E TRATAMENTO NÃO MEDICAMENTOSO
O climatério é um processo fisiológico com um curso imprevisível (duração de 4-6 anos), e com uma grande variedade em queixas e incômodo. 
• Ondas de calor são mais comuns no primeiro ano após a menopausa. 
• Ondas de calor durante a noite podem causar fadiga, sentimentos de tristeza e insônia. 
• Suplementos vegetais não são eficazes e podem causar efeitos colaterais graves. 
• Normalmente a contracepção pode ser interrompida na idade de 52 anos.
• Em dispareunia: estimulação adequada e excitação são importantes para a lubrificação adequada. 
MEDICAÇÃO
1. Sintomas vasomotores
 Pesar efeito da terapia hormonal (redução de incômodo das queixas) contra efeitos adversos (relativamente raros, mas potencialmente fatais como o tromboembolismo venoso, câncer de mama, ataque cardíaco, derrame, ver texto principal para uma idéia geral dos principais aumentos de risco). 
Desaconselhar o tratamento hormonal em: 
• Tabagismo e/ou uso de medicação anti-hipertensiva ou para baixar o colesterol, após infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral;
• após tromboembolismo venoso (TEV), trombofilia, ou história familiar de TEV; 
• aumento do risco de câncer de mama ou a presença de tumores hormôniodependentes, como câncer de mama ou câncer de endométrio (mesmo em remissão);
 • insuficiência hepática grave ou icterícia durante a gravidez; 
• endometriose. 
Na escolha pela terapia hormonal: 
Em mulheres com útero: estrogênio sempre combinado com progestagênio.
• na perimenopausa com desejo de contracepção: 
 - contraceptivos orais (pílula combinada, consulte diretriz Contracepção); 
 	- em uso de DIU hormonal com menos de 5 anos: estradiol 1 mg/dia por via oral ou adesivo transdermal de estradiol 50 mcg/24 horas (2 adesivos/semana). 
• na perimenopausa sem desejo de contracepção: 
- terapia combinada sequencial (embalagem do tipo calendário: 14 dias estradiol 1 mg e 14 dias de estradiol 1 mg/didrogesterona 10 mg por via oral, sem pausa de 1 semana). 
• na pós-menopausa:
 - terapia combinada sequencial (embalagem do tipo calendário: 14 dias estradiol 1 mg e 14 dias de estradiol 1 mg/didrogesterona 10 mg por via oral, sem pausa de 1 semana), ou 
- terapia combinada contínua (diariamente estradiol 1 mg/didrogesterona 5 mg ou estradiol 1 mg/noretisterona 0,5 mg por via oral). 
Em mulheres sem útero: prescrever estrogênio sem progesterona. 
- estradiol 1 mg/dia por via oral ou adesivo transdermal de estradiol 50 microg/ 24 horas (2 adesivos/semana). 
Sintomas vaginais 
• Vaginal (óvulas ou creme) estriol 1 vez/dia 0,5 mg por 2 semanas. 
• Em eficácia suficiente, prescrever dose de manutenção de 0,5 mg duas vezes por semana. 
• Instrua para em contato no caso de sangramento vaginal de contato. 
ACOMPANHAMENTO
Em tratamento hormonal dos sintomas vasomotores: 
• avaliar os resultados após três meses; 
• aumento da dose não é recomendado; 
• recomendar a interrupção do tratamento após 6 meses em caráter experimental (não é necessário a diminuição gradativa); 
• em grande transtorno devido a sintomas vasomotores após parar: considerar reiniciar a medicação por um período de seis meses.
 Para o tratamento medicamentoso da atrofia vaginal: 
• avaliar após seis semanas os resultados do tratamento; 
• recomendar a interrupção após três a seis meses.
ENCAMINHAMENTO
Somente em sangramento vaginal irregular em mulheres na pós-menopausa que usam terapia hormonal sistêmica ou vaginal após a exclusão de patologia do colo do útero, infecção por clamídia, para a avaliação do endométrio.
OBJETIVO 3. CARACTERIZAR TENSÃO PRÉ-MENSTRUAL, SUAS CAUSAS E TRATAMENTO. 
A síndrome pré-menstrual (SPM), popularmente conhecida como tensão pré-menstrual ou TPM, refere-se a um conjunto de sintomas emocionais, comportamentais e físicos recorrentes durante a fase lútea do ciclo menstrual, que diminuem rapidamente com a chegada da menstruação, e afeta milhões de mulheres em idade reprodutiva.
FATORES DE RISCO 
Evidências preliminares sugerem risco para DDPM associado à variação genética do gene ESR1 (gene alfa do receptor de estrogênio). Alguns fatores relacionados com a dieta têm demonstrado moderado risco para SPM, contudo isso pode refletir apenas um viés diante dos efeitos positivos de hábitos saudáveis em geral. O aumento da ingestão de tiamina, riboflavona, ferro e zinco é um fator protetor, enquanto a alta ingesta de potássio pode aumentar o risco de SPM. Também há evidências de que a adiposidade e a síndrome metabólica aumentam o risco de SPM, principalmente em mulheres com IMC acima de 27,5 kg/m2. Outros possíveis fatores de risco para DDPM incluem baixo nível educacional, fumo de cigarros, história de eventos traumáticos ou desordens de ansiedade.
FISIOPATOLOGIA
 Ainda se encontra indefinida a etiologia precisa da SPM, o que dificulta a explicação da fisiopatologia da doença. Sabemos que há vários fatores complexos que podem predispor à síndrome envolvendo as esferas biológicas, psicológicas, ambientais e sociais. É consenso a relação dos sintomas da SPM e do DDPM com as fases do ciclo menstrual, porém os estudos não demonstram diferenças hormonais objetivas entre mulheres com e sem sintomas. 
Por outro lado, a supressão da função ovariana por ooforectomia ou supressão do eixo com uso de análogos de hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) são capazes de resolver os sintomas da SPM. Existe uma tendência a interpretar SPM/DDPM como vulnerabilidade individual às modificações cíclicas hormonais fisiológicas, uma vez que diversos estudos demonstram concentrações normais de progesterona e estrogênio nas pacientes com esse diagnóstico, além da complexa interação entre os hormônios gonadais e neurotransmissores, que pode estar relacionada na gênese dos sintomas. 
Pacientes com SPM, quando comparadas com controles, apresentam menores índices séricos de serotonina e menor captação plaquetária de serotonina. Captação alterada de serotonina plaquetária e diminuição no número de sítios de ligação de imipramina em plaquetas de mulheres com alterações pré-menstruais severas desde o início da fase lútea, bem como alterações em vários testes de estímulos, têm sido descritas. Um possível aumento agudo no tônus serotoninérgico, ou um desvio parcial na capacidade de ligação dos opioides endógenos, pode ser resultante da queda rápida dos esteroides gonadais, típica da fase lútea.
 A elevação da temperatura corporal durante o ciclo menstrual, o adiantamento de fase no sistema de produção de melatonina e anormalidades no sistema norepinefrinérgico são relatadosna literatura, mas, em geral, as mulheres com DDPM não manifestam alterações consistentes de disfunção no eixo hipotálamo-pituitário-adrenal nem na tireoide. 
A exploração direta do funcionamento do cérebro em mulheres com e sem transtornos prémenstruais produziu descobertas promissoras. As seções do córtex frontal exercem controle de cima para baixo em áreas do cérebro que recebem e integram a entrada emocional e física, como a amígdala. Sob condições hormonais adequadas, as diferenças nos circuitos podem levar as mulheres com PMS a terem maior dificuldade em exercer um controle do eixo. Isso pode levar à expressão de sintomas emocionais, impulsividade e prejuízo nas atividades diárias. Assim, os tratamentos que estabilizam sintomas emocionais e impulsividade podem ser benéficos.
 Causas ambientais podem também estar relacionadas à TPM. Entre elas, ressalta-se o papel da dieta. Alguns alimentos parecem ter importante implicação no desenvolvimento dos sintomas, como chocolate, cafeína, sucos de frutas e álcool. As deficiências de vitamina B6 e de magnésio são consideradas. Porém, até o momento, o papel desses nutrientes na causa ou no tratamento não foi confirmado. Os fatores sociais parecem exercer influência maior no agravamento de sintomas, não havendo estudos consistentes correlacionando-os etiologicamente ao DDPM.
DIAGNÓSTICO 
A SPM acomete a segunda fase do ciclo menstrual, de forma recorrente, interferindo nas atividades diárias da mulher. Sua confirmação diagnóstica acontece, geralmente, entre 25 e 35 anos de idade, quando os sintomas são mais consistentes, podendo ter relatos de início ainda na adolescência. 
Não existe um sintoma patognomônico para a SPM, sendo os mais comuns: a irritabilidade, a disforia e a tensão. O quadro clínico é polimórfico, ou seja, tem variabilidade na intensidade dos sintomas, os quais podem mudar em cada mulher de acordo com a fase do ciclo menstrual, consequentemente dificultando o diagnóstico precoce e preciso.
O American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) recomenda que a SPM seja diagnosticada por meio dos critérios propostos pelo National Institute of Mental Health (NIMH) e pela Universidade da Califórnia. Já a DDPM é uma forma grave da SPM e segue os critérios diagnósticos da Associação Americana de Psiquiatria (APA) e do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – (DMS-V).
O ACOG define SPM como a presença de um sintoma (afetivo ou físico) que interfira nas atividades diárias por pelo menos os cincos dias que antecedem a menstruação nos últimos três ciclos consecutivos. 
O NIMH define SPM como o aumento da intensidade dos sintomas em 30% durante a fase lútea quando comparado com os dias de 5 a 10 do ciclo menstrual (utilizando instrumento padronizado, como o diário da sintomatologia em pelo menos dois ciclos consecutivos). 
A Universidade da Califórnia em San Diego caracteriza a SPM como a presença de um sintoma afetivo (explosão de raiva, irritabilidade, depressão, ansiedade, confusão e retração social) e somático (mastalgia, edema abdominal, cefaleia e edema em extremidades) durante os cincos dias que precedem a menstruação, com alívio dos sintomas do 4º ao 13º dia do ciclo menstrual, nos últimos três ciclos consecutivos. 
Pacientes com DDPM são associadas à diminuição da produtividade no trabalho, faltas periódicas e maior número de consultas aos profissionais de saúde. Alguns estudos sugerem aumento da idealização suicida. Nesse contexto, diante de qualquer manifestação mais grave, deve-se encaminhar para acompanhamento psiquiátrico.
O diagnóstico de SPM é desafiador nas pacientes sem menstruação, mas é possível naquelas com função ovariana normal e ovulação na ausência de menstruação (pacientes histerectomizadas com preservação dos ovários, submetidas a ablação de endométrio ou nas usuárias de dispositivo intrauterino de levonorgestrel). Essas mulheres experimentam sintomas cíclicos típicos de SPM/DDPM, mas não podem usar a menstruação como ponto de referência para seus sintomas. Nesses exemplos, o levantamento retrospectivo é essencial para documentar um padrão cíclico de sintomas que se repitam aproximadamente a cada 28 a 35 dias.
 É importante usar critérios diagnósticos rigorosos e registro retrospectivo na avaliação de pacientes com queixa de SPM ou DDPM para excluir as pacientes com transtorno psiquiátrico, transição da menopausa, distúrbios tireoidianos (hiper ou hipotireoidismo), abuso de álcool e distúrbios do humor, como transtorno depressivo maior, transtorno depressivo menor, que podem requerer tratamento isolado ou em associação para determinada enfermidade.
TRATAMENTO 
Até o momento, nenhuma intervenção específica foi efetiva para tratar todas as pacientes, mas muitas opções estão disponíveis. A SPM tem etiologias biológicas e psicossociais múltiplas, e seu tratamento deverá refletir a severidade dos sintomas e prejuízos apresentados. É importante considerar que nenhum tratamento alivia todos os sintomas de forma igual, portanto a abordagem individualizada e multidisciplinar faz-se comumente fundamental. Um diagnóstico claro de SPM deve ser estabelecido e as mulheres não devem apresentar sintomas durante a fase folicular. Sugere-se que as queixas sejam documentadas em detalhe, por pelo menos dois ciclos, a fim de melhorar o tratamento e permitir que as terapias sejam direcionadas especificamente para cada subgrupo de pacientes.
Uma abordagem escalonada, começando com terapias não medicamentosas, é recomendada como tratamento, refletindo o grau de comprometimento associado aos sintomas. As estratégias terapêuticas devem adotar esquemas alinhados à realidade socioeconômica e às características de cada paciente, trabalhando com a adoção de mudanças dos hábitos de vida, exercícios físicos, psicoterapia e medicamentos diversos. A maioria dos estudos sistemáticos tem avaliado a eliminação das flutuações hormonais e a supressão da ovulação ou a estabilização dos neurotransmissores com medicamentos antidepressivos ou ansiolíticos. É importante ressaltar que um diagnóstico claro de SPM ou DDPM deve ser estabelecido antes do tratamento ser considerado. 
Para mulheres com sintomas pré-menstruais leves que não interferem nas atividades diárias, sugere-se mudança de estilo de vida, como exercicios regulares e apoio psicológico. Embora essas intervenções não sejam bem estudadas, elas podem ser úteis para o organismo como um todo e deve ser recomendadas genericamente. No entanto, não está claro se os benefícios dessas técnicas são maiores do que um efeito placebo. 
1. Mudança dos hábitos de vida 
Além do alívio de sintomas comuns como estresse, irritabilidade e sono inadequado, o exercício físico regular (30 minutos, três vezes por semana) promove melhorias da capacidade cardiorrespiratória e do tônus muscular, com repercussões positivas sobre a consciência corporal, elemento fundamental para uma boa qualidade de vida. Embora ainda existam controvérsias quanto à eficácia da atividade física no tratamento da SPM, acredita-se que a liberação de endorfinas e a alteração no nível dos hormônios esteroides circulantes decorrentes do exercício possam estar envolvidas na obtenção de melhorias das queixas pré-menstruais. 
Alimentação adequada também é recomendável nesses casos, devendo-se fracionar a dieta e reduzir a ingestão de alimentos ricos em cafeína, açúcar, carne vermelha e álcool. Deve ser aumentado o consumo de frutas, verduras, legumes, grãos, carboidratos complexos e água. A dieta hipossódica e com substâncias diuréticas como o abacaxi melhora a mastalgia, a distensão abdominal e o edema de extremidades. Substâncias que contêm triptofano podem ser mais atrativas na fase lútea por ser esse um precursor da serotonina. São ricos em triptofano os chocolates com maior concentração de cacau, morango, feijão, queijo e batata-inglesa.
Para as pacientes que apresentam alterações do sono na SPM, é recomendado evitar atividades estressantes durante o período pré-menstrual e a adoção de um padrão regular de sono. 
2. Psicoterapia