3 LIVRO GENETICA HUMANA AVA

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Fundador e Presidente do Conselho de Administração: 
Janguê Diniz 
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2020 by Telesapiens
Genética Humana
A AUTORA
DÉBORA MARTINS PAIXÃO
Olá. Meu nome é Débora Martins Paixão. Sou Doutora em 
Zootecnia, com uma experiência técnico-profissional na área de 
Educação a distância de mais de 3 anos. Passei por empresas 
com o Instituto de Pesquisas e Educação Continuada Economia 
e Gestão de Empresas-PECEGE; Briwet Consulteria; @
agronomiaconcursos; e Aprova Concurso. Sou apaixonada pelo 
que faço e adoro transmitir minha experiência de vida àqueles 
que estão iniciando em suas profissões. Por isso fui convidada 
pela Editora Telesapiens a integrar seu elenco de autores 
independentes. Estou muito feliz em poder ajudar você nesta 
fase de muito estudo e trabalho. Conte comigo!
ICONOGRÁFICOS
Esses ícones que irão aparecer em sua trilha de aprendizagem 
significam:
OBJETIVO
Breve descrição do objetivo 
de aprendizagem; +
OBSERVAÇÃO
Uma nota explicativa 
sobre o que acaba de 
ser dito;
CITAÇÃO
Parte retirada de um texto;
RESUMINDO
Uma síntese das 
últimas abordagens;
TESTANDO
Sugestão de práticas ou 
exercícios para fixação do 
conteúdo;
DEFINIÇÃO
Definição de um 
conceito;
IMPORTANTE
O conteúdo em destaque 
precisa ser priorizado;
ACESSE
Links úteis para 
fixação do conteúdo;
DICA
Um atalho para resolver 
algo que foi introduzido no 
conteúdo;
SAIBA MAIS
Informações adicionais 
sobre o conteúdo e 
temas afins;
+++
EXPLICANDO 
DIFERENTE
Um jeito diferente e mais 
simples de explicar o que 
acaba de ser explicado;
SOLUÇÃO
Resolução passo a 
passo de um problema 
ou exercício;
EXEMPLO
Explicação do conteúdo ou 
conceito partindo de um 
caso prático;
CURIOSIDADE
Indicação de curiosidades 
e fatos para reflexão sobre 
o tema em estudo;
PALAVRA DO AUTOR
Uma opinião pessoal e 
particular do autor da obra;
REFLITA
O texto destacado deve 
ser alvo de reflexão.
SUMÁRIO
Transcrição e processamento de RNA ...............................12
Tipos de RNA ................................................................... 12
Transcrição e Processamento do RNA ............................... 15
Transcrito Primário ........................................................... 18
Processamento de RNA ..................................................... 20
Splicing do RNA ................................................... 21
Caps de 7-metilguanosina ...................................... 25
Poliadenilação 3’ .................................................... 25
Tradução e Código Genético ..............................................27
Introdução: Proteínas ........................................................ 27
Padrões Estruturais fundamentais ...................................... 29
Organização Estrutural das Proteínas ................................ 30
 Código genético ............................................................... 32
RNA transportador ............................................................ 33
RNA Ribossomal .............................................................. 34
Síntese de Proteína ............................................................ 35
Processamento pós-traducional ......................................... 37
Regulação da expressão gênica em eucariotos ..................41
Conceitos gerais ................................................................ 41
Regulação da Expressão Gênica em Eucariotos................. 42
Regulação do remodelamento da cromatina ............ 43
Regulação da transcrição ........................................ 44
Promotores ................................................... 45
Fatores de Transcrição ................................. 45
Regulação pós-transcricional da expressão 
gênica .......................................................... 48
Regulação da tradução ...................................................... 52
Erros Inatos do Metabolismo .............................................55
Conceitos gerais ................................................................ 55
Classificação ..................................................................... 57
Manifestações clínicas e tratamento .................................. 58
Mutações ........................................................................... 60
Base molecular das mutações ............................................ 65
Mutações espontâneas ............................................ 65
Mutações induzidas ................................................ 67
Substâncias químicas ................................... 67
Agentes mutagênicos físicos ........................ 68
Reparo do DNA ................................................................ 68
9
UNIDADE
03
Genética Humana
LIVRO DIDÁTICO DIGITAL
Genética Humana10
Você sabia que as formas e os comportamentos 
característicos de diferentes tipos celulares resultam de 
diferentes padrões de expressão do mesmo genoma? A síntese 
de RNA é dividida em três estágios: iniciação, alongamento 
e término. Transcrição é a síntese de um transcrito de RNA 
complementar a um filamento de DNA de um gene. A iniciação 
da transcrição por RNA polimerase II requer a assistência de 
vários fatores de transcrição basais. Aliado a esses fatores de 
transcrição existem sequências reguladoras denominadas 
acentuadores e silenciadores que modulam a eficiência da 
iniciação. A expressão gênica é regulada tanto em nível 
transcricional como em nível traducional. A maioria dos genes 
eucarióticos é segmentada em sequências codificadoras (éxons), 
e sequências não codificadoras (íntrons). A maioria dos genes 
codificadores de polipeptídios usando splicing alternativo 
podem gerar múltiplos polipeptídios. Tradução é a conversão 
das informações armazenadas na sequência de nucleotídeos do 
transcrito para sequência de aminoácidos da proteína. O processo 
de tradução é dividido em iniciação, alongamento e término das 
cadeias polipeptídicas e é controlado pelas especificações do 
código genético. Os Erros Inatos do Metabolismo são clássicos 
distúrbios genéticos, tornando-se importante conhecê-los para 
um bom aconselhamento familiar que inclua, principalmente, 
o prognóstico do paciente e o risco de recorrência da doença. 
Entendeu? Ao longo desta unidade letiva você vai mergulhar 
neste universo! 
INTRODUÇÃO
Genética Humana 11
Olá. Seja muito bem-vindo à Unidade 3. Nosso objetivo 
é auxiliar você no desenvolvimento das seguintes competências 
profissionais até o término desta etapa de estudos:
OBJETIVOS
Explicar o processo transcrição e processamento de 
RNA.
Identificar o processo de tradução e o Código 
Genético.
Identificar os princípios da regulação da expressão 
gênica em eucariotos.
Identificar os Erros Inato do Metabolismo.
Então? Preparado para uma viagem sem volta rumo ao 
conhecimento? Ao trabalho!
1
2
3
4
Genética Humana12
Transcrição e processamento de RNA
OBJETIVO
Ao término deste capítulo você será capaz de entender as 
diferentes fases dos processos de transcrição, processamento 
do RNA e tradução celular. Além disso, aprenderemos sobre os 
princípios da regulação gênica e erros inatos do metabolismo. 
Estudos fundamentais da disciplina Genética Humana. Aqui, 
os alunos poderão ter uma visão dos processos essenciais 
para sobrevivência dos organismos. E então? Motivado para 
desenvolver este desafio? Então vamos lá. Avante.
Tipos de RNA
As formas e os comportamentos característicos de 
diferentes tipos celulares resultam de diferentes padrões de 
expressão do mesmo conjunto de genes. A expressão é regulada 
tanto em nível transcricional como em nível traducional. Estudos 
em larga escala de transcritos humanos têm demonstrado um 
reflexo direto da expressão gênica.
O dogma central da biologia tinha o princípiode que as 
informações contidas no DNA seriam transcritas em moléculas 
de mRNA (RNA mensagem) e traduzidas em proteína. Porém 
mais recentemente, sabemos que além das classes moléculas 
de rRNA (RNA ribossômico) e tRNA (RNA transportador), 
também temos vários outros RNA não codificantes (nRNA). Os 
RNA transportadores (tRNA) identificam o aminoácido (códons 
no mRNA) e os transportam até o maquinário de tradução. Os 
RNA ribossômicos (rRNA) formam o maquinário da tradução, 
responsáveis pela síntese protéica. Os snRNA (RNA nucleares 
Genética Humana 13
pequenos) estão envolvidos no processamento dos pré-mRNA 
fazendo partes dos spliceossomos, responsáveis pela retirada 
íntrons dos pré-mRNA no núcleo. 
Um grupo de nRNA agem na regulação da expressão 
genética, tais como o miRNA (micro RNA), siRNA (RNA 
de interferência pequeno) e o aRNA (RNA antisentido). Os 
micro-RNA (miRNA) maduro possui comprimento de 20 a 22 
nucleotídeos (ação da enzima DICER), que se liga ao mRNA 
alvo, impedindo a tradução, degradação do mRNA alvo. O 
silenciamento por siRNA (RNA de interferência) acontece pela 
ligação dos pequenos RNAs de fita dupla (dsRNAs) a sequência 
de mRNA-alvo, levando a clivagem ou repressão traducional.
O sistema CRISPR é formado por pequenos fragmentos 
de RNA, capazes de reconhecer a molécula de DNA e realizar 
modificações genéticas precisas e específicas nas cadeias de DNA 
ou gerar rearranjos genômicos. CRISPR RNAs são encontrados 
nos procariotos, onde atuam na defesa contra DNA estranho e 
vêm sendo estudado no campo da medicina. 
SAIBA MAIS
Os cinco tipos de RNA: tRNA, rRNA, snRNA siRNA e miRNA, 
ao contrário dos mRNA, não geram polipeptídios (não são 
traduzidas).
Genética Humana14
Figura 1: RNA
 
Fonte: @pixabay. 
EXPLICANDO DIFERENTE+++
Dicer é uma enzima nuclease que cliva moléculas de RNA dupla 
fita (dsRNA) formando precursores como os miRNAs e 
de siRNAs, dois tipos de pequenas moléculas de RNA envolvidas 
em mecanismos de RNA de interferência (RNAi). Quando 
o pareamento entre a fita guia e o mRNA envolve diversas 
bases, o mRNA será degradado pela ação catalítica de uma das 
subunidades de RISC: a enzima Argonauta. A enzima Dicer corta 
RNA de dupla fita, de modo a formar siRNA ou miRNA. Estes 
RNAs processados são incorporados no complexo RISC, o qual 
tem como alvo moléculas de RNA mensageiro, onde atuam 
impedindo o processo de tradução.
https://pixabay.com/pt/illustrations/dna-biologia-ci%C3%AAncia-dna-h%C3%A9lice-163710/
https://pt.wikipedia.org/wiki/Enzima
https://pt.wikipedia.org/wiki/Nuclease
https://pt.wikipedia.org/wiki/Mol%C3%A9cula
https://pt.wikipedia.org/wiki/RNA
https://pt.wikipedia.org/wiki/MiRNA
https://pt.wikipedia.org/wiki/SiRNA
https://pt.wikipedia.org/wiki/Rna_de_interfer%C3%AAncia
https://pt.wikipedia.org/wiki/Cat%C3%A1lise_enzim%C3%A1tica
https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Argonauta_(Biologia)&action=edit&redlink=1
Genética Humana 15
SAIBA MAIS
 Para saber mais acesse o artigo Interferência por RNA: uma 
nova alternativa para terapia nas doenças reumáticas, disponível 
em: https://bit.ly/2sBLir9. 
Transcrição e Processamento do RNA
A síntese de RNA ocorre por um mecanismo semelhante ao 
da síntese de DNA. As RNA polimerases ligam-se a sequências 
nucleotídicas específicas, regiões promotoras. E, com a ajuda de 
proteínas denominadas fatores de transcrição, iniciam a síntese 
de moléculas de RNA nos sítios de início da transcrição perto 
dos promotores. 
Os humanos possuem três RNA-polimerases nucleares 
e uma quarta, usada nas mitocôndrias. As RNA-polimerases 
nucleares têm funções distintas e usam diferentes tipos de 
promotores: a polimerase I (pol I) transcreve especificamente os 
genes de RNA ribossomal, exceto rRNA 5S; a polimerase II (pol 
II) transcreve todos os genes codificadores de proteínas e muito 
dos genes que codificam RNAs funcionais, incluindo o snoRNAs 
(pequeno RNA nucleolar), que modificam o RNA ribossômico 
e os microRNAs que regulam a tradução; e a polimerase III 
(pol III) é utilizada para transcrever os genes do tRNA e o RNA 
ribossomal 5S, junto com alguns outros pequenos RNAs.
https://bit.ly/2sBLir9
Genética Humana16
Figura 2: RNA ribossômicos e fatores de transcrição
Fonte: @pixabay. 
PASSO A PASSO
A síntese de RNA ocorre em uma região específica, 
reconhecida por fatores de transcrição. Ao contrário das DNA-
polimerases, as RNA-polimerases não necessitam de um primer 
(molde) para começar a polimerização. Nesta localização os 
filamentos da dupla hélice se separam, e apenas um filamento 
serve de molde para a síntese do RNA. A sequência nucleotídica 
da molécula de RNA é complementar à do filamento-molde 
de DNA, mas a uracila substitui a timina. A região promotora 
possui uma sequência de DNA característica para que a RNA-
polimerase II reconheça e se ligue e para o início da transcrição. 
À medida que a enzima se move ao longo do DNA, alonga-se 
a fita de RNA, desenrolando a dupla-hélice de DNA, expondo 
um novo segmento da fita-molde, com o qual pareiam os 
nucleotídeos da fita de RNA em crescimento. A finalização 
consiste no reconhecimento do sítio (sequência de nucleotídeo 
característico), a partir do qual, nenhuma base mais é adicionada 
à fita de RNA. Após a última base ser adicionada, tanto a RNA-
polimerase II quanto a fita de RNA são liberadas, formando o 
RNA heterogêneo nuclear (hnRNA) ou pré-mRNA no núcleo. 
https://pixabay.com/pt/illustrations/dna-string-biologia-3d-1811955/
Genética Humana 17
O pré-mRNA para sair do núcleo sofre processamento pós-
transcricional.
A iniciação da transcrição por RNA polimerase II requer a 
assistência de vários fatores de transcrição basais, que necessitam 
interagir com promotores na sequência correta para iniciar a 
transcrição eficaz. Cada fator de transcrição basal é designado 
TFllX (do inglês, Transcription Factor X for RNA polymerase 
II/fator de transcrição X para RNA polimerase II), em que X é 
uma letra que identifica o fator individual. TFIID é o primeiro 
fator de transcrição basal a interagir com o promotor contém 
uma proteína de ligação a uma região sequência específica no 
promotor chamada a TATA (TBP).
SAIBA MAIS
Existem sequências importantes na região promotora, para o 
reconhecimento do complexo proteico dar início a transcrição. 
No início da região promotora (posição +1) localiza-se a região 
mais próximo do sítio de início da transcrição, a sequência 
consenso TATAAAA (leitura na direção 5’  3’ no filamento 
não molde), na posição -30. A sequência CAAT se encontra na 
posição -80, sequência de consenso GGCCAATCT. Dois outros 
elementos conservados são: sequência GC (consenso GGGCGG) 
e a sequência de octâmeros (consenso ATTTGCAT), envolvidos 
na eficiência de um promotor na iniciação da transcrição. 
Acentuador (enhancer) é um conjunto de elementos curtos, 
ativos em cis, que podem aumentar a atividade transcricional 
de um gene eucariótico específico. Um silenciador apresenta 
propriedades similares ao acentuador, mas em vez de aumentar, 
inibe a atividade transcricional de um gene específico. 
Genética Humana18
DICA
Os pares de bases que precedem o sítio de iniciação recebem 
prefixos negativos (-), aqueles que sucedem o sítio de iniciação 
(em relação à direção de transcrição) recebem prefixos positivos 
(+). As sequências nucleotídicas que antecedem o sítio de 
iniciação são denominadas sequências da região 5’; as que se 
encontram após o sítio de iniciação são sequências da região 
3’. Os promotores reconhecidos pela RNA polimerase II são 
constituídos de elementos conservados curtos na região 5’ em 
relação ao ponto de partida da transcrição
Como já comentamos, o papel dos diferentes miRNAs 
está associada na regulação da expressão de muitos genes. 
Além disso, para poucas dúzias de genes humanos, a regulação 
expressão depende da origem parental devido ao imprinting 
genômico.
DICA
O imprinting genômico é um processo epigenético por meio do 
qual alelos em um loco carregam uma impressãoda sua origem 
parental que governa o processo de expressão.
Transcrito Primário
O RNA heterogêneo nuclear (hnRNA) é formado por 
regiões codificadoras que são transcritas e traduzidas (éxons) e 
Genética Humana 19
regiões não codificadoras que são transcritas, mas que não são 
traduzidas (íntrons), por isso ele é muito mais longo do que a 
informação que codifica. Os íntrons são segmentos de hnRNA 
eliminados ainda no núcleo, como parte do processamento do 
RNA mensageiro.
SAIBA MAIS
A maioria dos genes que codificam proteínas provavelmente 
surgiu como sequências interrompidas e, certamente, a 
organização de éxons e íntrons foi importante nos primórdios 
evolutivos dos genes, supondo-se que as sequências de íntrons 
tenham propiciado o surgimento de novas e úteis proteínas. O 
número de íntrons é altamente variável, mas nem todos os 
genes os possuem, como, por exemplo, os genes que codificam 
as histonas.
Os íntrons podem ser classificados em diversos grupos, de 
acordo com os mecanismos de encadeamento (excisão/clivagem 
dos íntrons e rearranjo dos íntrons): do grupo I (auto excisão 
- transcrito primário dos RNAs ribossômicos); grupo II (auto 
excisão - transcritos primários dos mRNA e tRNA produzidos 
nas mitocôndrias); grupo III (transcrito primário do mRNA 
proveniente do núcleo). Os mRNA (grupo III) são maiores do 
que os RNAs dos outros grupos, mais abundantes, e sua remoção 
necessita de um mecanismo muito mais complexo para remoção 
dos íntrons e reorganização dos éxons.
Em células humanas um conjunto de aproximadamente 
250 genes sintetizam rRNA 5S utilizando a RNA-polimerase III, 
a qual também transcreve algumas outras espécies de pequenos 
RNAs. Os rRNAs 28S, 18S e 5,8S são codificados por genes 
Genética Humana20
consecutivos em uma unidade transcricional única de 13 kb que 
é transcrita pela RNA-polimerase I.
Os transcritos de RNA são recobertos por proteínas de 
ligação ao RNA durante ou imediatamente após a síntese. Essas 
proteínas protegem os transcritos gênicos contra a degradação 
por ribonucleases, enzimas que degradam moléculas de RNA, 
durante o processamento e o transporte até o citoplasma. A 
meia-vida média de um transcrito gênico em eucariotos é de 
aproximadamente cinco horas.
Processamento de RNA
Os transcritos de RNA da maioria dos genes eucarióticos 
são submetidos a uma série de reações de processamento para 
produzir um mRNA maduro ou um RNA não codificante, antes 
de serem transportados até o citoplasma. A transcrição de um 
gene produz inicialmente um transcrito primário de RNA que 
é complementar ao comprimento total do gene, incluindo tanto 
íntrons como éxons. Por exemplo, o gene do colágeno tem 
37.000 pares de nucleotídeos, mas dá origem a uma molécula de 
mRNA com apenas 4.600 nucleotídeos. 
A distrofia muscular de Duchenne (DMD) possui herança 
recessiva ligada ao cromossoma X, acomete meninos e afeta os 
músculos estriados e o miocárdio. O gene distrofina é o maior 
gene humano identificado, contendo 79 éxons, pelo menos 
sete promotores diferentes tecidos específicos e dois locais de 
poliadenilação. Ainda o RNA da distrofina é diferencialmente 
processado, produzindo múltiplos transcritos que codificam 
um conjunto de isoformas da proteína. A maioria das mutações 
identificadas são deleções em aproximadamente 60-65% dos 
casos de DMD, duplicações têm sido observadas em 5%-15% 
e os casos remanescentes podem ser causados por pequenas 
mutações tais como microdeleções, microinserções, mutação de 
ponto, ou mutações de splicing.
Genética Humana 21
SAIBA MAIS
Para saber mais sobre o assunto leia o artigo Estudo Clínico e 
Molecular na Distrofia Muscular de Duchenne. Fonte: Disponível 
em: https://bit.ly/2PAI3JB. Acesso em: 22 out.2020.
No caso do rRNA, além da sequência de reações de 
clivagem, o transcrito primário também sofre uma variedade 
de modificações bases-específicas. Este extenso processamento 
de RNA é conduzido por vários pequenos RNAs nucleolares 
distintos, os quais são codificados por cerca de 200 genes 
diferentes no genoma humano. 
As moléculas maduras de tRNA também sofrem extensas 
modificações nas bases, e cerca de 10% das bases de qualquer 
tRNA são versões modificadas de A, C, G ou U. 
Splicing do RNA 
O comprimento dos íntrons varia muito, cerca de 50 
a milhares de pares de nucleotídeos de comprimento que são 
excisadas (clivados) durante o processamento do RNA, na 
fase pós-trasncricional no núcleo. Essa excisação é realizada 
pelo processo denominado, splicing. O splicing se caracteriza 
por uma série de reações, por meio das quais os segmentos 
intrônicos são removidos e descartados, enquanto os segmentos 
de éxons remanescentes são encadeados (unidos) em uma única 
sequência de RNA.
https://bit.ly/2PAI3JB
Genética Humana22
IMPORTANTE
A possibilidade de recomposição alternativa do transcrito levou 
à sugestão de que os íntrons podem participar da regulação da 
expressão gênica. 
DICA
O splicing ocorre dentro de uma grande estrutura chamada 
de spliceossomo, uma das maiores e mais complexa entre as 
estruturas moleculares. O spliceossomo é composto por cinco 
moléculas de RNA e quase 300 proteínas. Os componentes 
do RNA são pequenos RNA nucleares, variando de 107 a 210 
nucleotídeos de comprimento; esses snRNAs se associam a 
proteínas para formar pequenas partículas de ribonucleoproteínas 
nucleares (snRNPs). Cada snRNP contém uma única molécula 
de snRNA e múltiplas proteínas. O spliceossomo é composto 
por cinco snRNPs (U1, U2, U4, U5 e U6) e algumas proteínas 
não associadas a um snRNA. 
Genética Humana 23
Figura 3: Esquema do processo de splicing 
 
Fonte: @commons. 
PASSO A PASSO 
O processo de splicing do RNA consiste em uma série de 
reações, por meio das quais os segmentos intrônicos são excisados, 
enquanto os segmentos de éxons remanescentes são unidos em 
uma única sequência de RNA. Para realização dos splicing, nos 
eucariotos superiores, os íntrons apresentam pequenas sequências 
de nucleotídeos iguais ou muito semelhantes, situadas nas suas 
extremidades ou próximas a eles, conhecidas como pequenas 
sequências de consenso, que atuam como sinal para a sua 
remoção. As extremidades dos íntrons consistem em um sítio de 
splicing 5’ (sequência doadora), formado pelo dinucleotídeo GU 
(também representado por GT, no DNA) e um sítio de splicing 
3’ (ou sequência aceptora), formado pelo dinucleotídeo AG. 
A presença constante desses nucleotídeos nas duas primeiras 
posições (GU no RNA, GT no DNA) e nas duas últimas (AG em 
ambos) dos íntrons dos genes nucleares é denominada regra GU-
AG (regra GT-AG). Portanto, essas sequências de consenso dos 
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Splicesome.pdf?uselang=pt-br
Genética Humana24
íntrons são reconhecidas por proteínas especificas que formam 
um complexo molecular, denominado spliciossomo. Uma vez 
que o spliceossomo reconhece um sítio doador, ele percorre 
a sequência de RNA até encontrar o próximo sítio aceptor de 
splicing. Levando à clivagem e à liberação de um RNA intrônico 
em forma de laço.
Um tipo de processamento que leva a diferentes produtos 
gênicos é o splicing alternativa, no qual o mesmo pré-mRNA 
pode ser unido em mais de uma maneira para gerar múltiplos 
mRNAs. Neste caso é preciso o uso de sítios de clivagem 3′ 
múltiplos, no qual dois ou mais sítios potenciais para clivagem e 
poliadenilação são encontrados no pré-mRNA. O uso de um sítio 
de clivagem alternativo pode ou não produzir proteína diferente, 
isso vai depender se a posição desse sítio estiver antes ou após o 
códon de término. 
SAIBA MAIS
Mutações em sítios de splincing podem causar fenótipos 
mutantes, responsáveis por doenças hereditárias em seres 
humanos, como hemoglobinopatias. Cada gene estrutural da 
globina humana possui três éxons (sequências que codificam 
a globina) e duas sequências não codificadoras denominadas 
íntrons, que são transcritos nas células eritroides. Mutações 
nas regiões de “splicing” e em outras regiões nãotraduzidas 
acarretam fenótipos talassêmicos por ação de novos sítios com 
diminuição ou adição de segmentos extras, além de provocar a 
instabilidade do mRNA processado.
Genética Humana 25
Caps de 7-metilguanosina 
Em eucariotos, a população de transcritos primários em 
um núcleo é denominada RNA nuclear heterogêneo (hnRNA), 
devido a, grande variação nos tamanhos das moléculas de RNA 
presentes. As principais partes desses hnRNA são sequências 
de íntrons não codificadores, que são excisadas dos transcritos 
primários e degradadas no núcleo; constituindo, as moléculas 
de pré-mRNA, submetidas a várias etapas de processamento 
antes de sair do núcleo. Os transcritos também são recobertos 
por proteínas de ligação ao RNA durante ou imediatamente 
após a síntese. Essas proteínas os protegem contra a degradação 
por ribonucleases, enzimas que degradam moléculas de RNA, 
durante o processamento e o transporte até o citoplasma. A meia-
vida média de um transcrito gênico em eucariotos é de 
aproximadamente cinco horas. O Caps de 7-metilguanosina 
são acrescentados às extremidades 5’ dos transcritos primários.
O cap 5’ apresenta as funções de proteger o transcrito do 
ataque de exonucleases 5’ → 3’ (evitando a degradação das 
moléculas de); facilitar o transporte dos mRNAs do núcleo para 
o citoplasma; facilitar o encadeamento (união) do RNA; facilitar 
a ligação da subunidade 40S dos ribossomos citoplasmáticos ao 
mRNA durante a tradução.
Poliadenilação 3’
Caudas poli(A) são acrescentadas às extremidades 3’ dos 
transcritos, gerados por clivagem e não por término da extensão 
da cadeia. A cauda poli(A) 3’ é uma extensão de poliadenosina 
com 20 a 200 nucleotídeos de comprimento; este processo é 
denominado poliadenilação. A sequência AAUAAA (às vezes 
AUUAAA) sinaliza a clivagem 3’ para a maioria dos transcritos 
da polimerase II. As caudas poli (A) do pré-RNA eucarióticos 
promovem estabilidade e têm papel importante em seu transporte do 
núcleo para o citoplasma, estabilização de pelo menos algumas 
Genética Humana26
moléculas de mRNA no citoplasma e aumento do reconhecimento 
do mRNA pela maquinaria ribossômica.
E então? Gostou do que lhe mostramos? Aprendeu mesmo 
tudinho? Agora, só para termos certeza de que você realmente 
entendeu o tema de estudo deste capítulo, vamos resumir 
tudo o que vimos. Você deve ter compreendido que a síntese 
de RNA é catalisada pela enzima RNA polimerases, que o 
processo é semelhante à síntese de DNA em muitos aspectos. 
A maioria dos genes eucarióticos é segmentada em sequências 
codificadoras, chamadas éxons, e sequências não codificadoras, 
chamadas íntrons. O significado biológico dos íntrons ainda 
está em discussão. Os transcritos de RNA dos genes 
eucarióticos são submetidos a uma série de reações de 
processamento para produzir um mRNA maduro, antes 
de serem transportados até o citoplasma. Parte dos 
transcritos são traduzidos em proteína ou produzem 
RNA não codificante. 
Genética Humana 27
Tradução e Código Genético
OBJETIVO
Ao término deste capítulo você será capaz de entender o 
processo pelo qual as informações genéticas armazenadas nas 
sequências do mRNA resultam em sequências de aminoácidos 
formando os polipeptídicos. O código genético é constituído 
de trinucleotídeos. Aprenderá que as moléculas de RNA 
transportador atuam como adaptadores, mediando a interação 
entre aminoácidos e os trinucleotídeos (códons) no mRNA no 
processo de tradução. Este processo é dividido em iniciação, 
alogamento e término das cadeias polipeptídicas. A enorme 
diversidade funcional das proteínas é resultado, em parte, de 
suas estruturas tridimensionais complexas e dos processamentos 
pós-traducional. E então? Motivado para desenvolver esta 
competência? Então vamos lá. Avante!
Introdução: Proteínas
Tradução é o processo pelo qual, as informações genéticas 
armazenadas em “trincas” de nucleotídeos no mRNA, são usadas 
para codificar as sequências de aminoácidos que irão formar as 
proteínas essenciais para nossa sobrevivência. 
As proteínas possuem múltiplas funções no organismo 
humano, entre elas: estruturais (paredes celulares, membranas 
nucleares, conteúdo citoplasmático e organelas); enzimas (catálise 
de reações biológicas, com extraordinária especificidade); 
atividades metabólicas celulares (controlando toda a fisiologia 
do organismo), anticorpos (papel importante nas infecções e 
nos transplantes) e hormônios (proteínas formadas em órgãos 
Genética Humana28
específicos e transportadas pelo sangue para outras regiões do 
organismo, com a finalidade de regular o seu funcionamento 
normal).
Uma célula pode traduzir grandes quantidades de uma 
determinada proteína, apenas com uma ou mais cópias de um 
gene. Uma célula do sistema imunológico humano, por exemplo, 
pode produzir duas mil moléculas de anticorpo idênticas por 
segundo. Além disso, um mRNA pode ser traduzido por vários 
ribossomos simultaneamente, cada um em um ponto diferente ao 
longo da mensagem, resultando em polipeptídios de diferentes 
comprimentos.
DICA
Cada polipeptídio possui uma longa sequência de aminoácidos 
unidos por ligações covalentes.
Os aminoácidos diferem entre si pelos grupos laterais 
(designados R, de Radical). A grande variação de grupos laterais 
garante a diversidade estrutural das proteínas. Os aminoácidos 
possuem a composição química básica, em que –COOH é um 
grupo ácido carboxílico e –NH2 é o grupo amino, básico. A 
diferença entre um aminoácido e outro está no radical (R) que 
se liga a esses grupos. Dois aminoácidos se unem por meio de 
ligações peptídicas, formadas pela reação de um grupo amino de 
um aminoácido, com o grupo carboxila do aminoácido seguinte.
Essas cadeias laterais são de quatro tipos: grupos 
hidrofóbicos ou apolares; grupos hidrofílicos ou polares; grupos 
ácidos ou de carga elétrica negativa; e grupos básicos ou de carga 
elétrica positiva. A diversidade química dos grupos laterais dos 
Genética Humana 29
aminoácidos é responsável pela enorme versatilidade estrutural 
e funcional das proteínas.
DICA
Todos os aminoácidos, exceto a prolina, contêm um grupo amino 
livre e um grupo carboxila livre. 
As proteínas podem ser compostas por um ou mais 
polipeptídios, cada um dos quais pode ser submetido a 
modificações pós-traducionais. Interações entre a proteína e 
diferentes fatores podem alterar substancialmente a conformação 
da proteína: um cofator, como um cátion bivalente (Ca2+, Fe2+, 
Cu2+ ou Zn2+) ou uma pequena molécula que é requerida para 
uma atividade enzimática funcional (como NAD+); ou um 
ligante (molécula que a proteína ligue especificamente).
Padrões Estruturais fundamentais
Os fatores de transcrição são proteínas que contém pelo 
menos dois domínios funcionais: um de ligação com o DNA 
e outro de ligação com a RNA polimerase. Essas proteínas 
controlam, quando, onde e como os genes serão transcritos, 
sendo a base para o controle da expressão gênica.
Domínios de proteínas são unidades estruturais, funcionais, 
evolutivas e estão envolvidos em interações proteína-proteína. 
Formam estruturas autônomas separadas do restante da proteína 
e capazes de interagir especificamente com o DNA-alvo. 
Relativamente pequenos (60-90 resíduos), projetam-se na 
superfície das proteínas, conectadas ao restante da proteína por 
regiões flexíveis.
Genética Humana30
O Domínio Hélice-volta-hélice está presente em muitas 
proteínas ligadores de DNA. Apresentam-se como “dímeros” 
de forma a reconhecer a sequência palindrômica no DNA e 
forma um eixo de simetria com DNA. As super-hélices ocorrem 
em muitas proteínas fibrosas, como o colágeno da matriz 
extracelular, a proteína muscular tropomiosina, a α-queratina 
no cabelo e o fibrinogênio nos coágulos sanguíneos. As folhas 
β-pregueadas ocorrem geralmente, em conjunto com α-hélices, 
no centro da maioria das proteínas globulares. O dedo de Zinco 
possui homeodomínios.
IMPORTANTE
Outra estrutura importante de uma proteína é a ponte dissulfeto. 
Elas podem se formarentre os átomos de enxofre de um grupo 
sulfidrila (-SH) em dois aminoácidos que podem residir em 
uma mesma cadeia polipeptídica ou em cadeias polipeptídicas 
distintas.
Organização Estrutural das Proteínas
A estrutura primária de um polipeptídio é sua sequência 
de aminoácidos, especificada pela sequência nucleotídica de 
um gene. Em alguns casos, os produtos primários da tradução 
contêm sequências curtas de aminoácidos, chamadas inteínas, 
que se auto excisam dos polipeptídios nascentes. A estrutura 
secundária é produzida por dobramentos da sequência primária, 
devido a ligações químicas entre aminoácidos muito próximos 
entre si, criando sítios ativos ou aspecto estrutural. Essa estrutura 
confere organização espacial ao esqueleto polipeptídico, dando 
funcionalidade à molécula.
Genética Humana 31
A estrutura terciária de um polipeptídio é seu dobramento 
global no espaço tridimensional. A estrutura terciária de uma 
proteína é mantida principalmente por muitas ligações não 
covalentes relativamente fracas. É a organização completa em 
três dimensões de todos os átomos na cadeia polipeptídica, em 
decorrência da interação entre os aminoácidos e água circulante, 
incluindo os grupos laterais, bem como o esqueleto polipeptídico.
E a estrutura quaternária diz respeito à associação de 
dois ou mais polipeptídios em uma proteína multimérica. Essa 
estrutura só existe em proteínas com mais de um polipeptídio. 
É a união de várias estruturas terciárias que assumem formas 
espaciais bem definidas. 
Existem quatro tipos diferentes de interações não 
covalentes: (1) ligações iônicas, (2) ligações de hidrogênio, 
(3) interações hidrofóbicas e (4) interações de van der Waals. 
As ligações iônicas são forças intensas em algumas condições, 
mas são interações relativamente fracas no interior aquoso de 
células vivas porque as moléculas polares de água neutralizam 
parcialmente ou protegem os grupos eletricamente carregados. 
As ligações de hidrogênio são interações fracas entre átomos 
eletronegativos (que têm carga negativa parcial) e átomos de 
hidrogênio (eletropositivos) que estão ligados a outros átomos 
eletronegativos. As interações hidrofóbicas são associações de 
grupos apolares entre si quando presentes em soluções aquosas 
em razão da sua insolubilidade em água. As interações de van 
der Waals são atrações fracas entre átomos muito próximos.
Todas as informações necessárias para determinação 
do formato de uma proteína, geralmente, estão na estrutura 
primária da proteína. Em alguns casos, o dobramento da proteína 
envolve interações com proteínas denominadas, chaperonas. As 
chaperonas que ajudam os polipeptídios nascentes a formar a 
estrutura tridimensional apropriada.
Genética Humana32
 Código genético
O código genético descreve a relação entre a sequência 
de bases nitrogenadas do mRNA e a sequência de aminoácidos 
na cadeia polipeptídica correspondente. O código genético 
é uma “trinca de nucleotídeos”, sabemos que há quatro bases 
possíveis para ocupar cada uma das três posições em um códon. 
Portanto, 43=64 códons possíveis, o que permite a formação 
de 20 aminoácidos comumente encontrados nos polipeptídios. 
Assim, o número possível de diferentes polipeptídios é grande, 
uma vez que, o número de diferentes sequências de aminoácidos 
possíveis em um polipeptídio que contém 100 aminoácidos é de 
20100.
Em meados da década de 1960, o código genético foi 
desvendado em sua maior parte e apresenta as seguintes 
características:
1. O código genético é constituído de trinucleotídeos. Três 
nucleotídeos no mRNA especificam um aminoácido no produto 
polipeptídico;
2. O código genético é degenerado porque, em média, cada 
aminoácido é especificado por cerca de três códons diferentes. 
Alguns aminoácidos (como leucina, serina e arginina) chegam a 
ser especificados por até seis códons, enquanto outros são menos 
representados. A degeneração do código genético geralmente 
envolve a terceira base do códon (base wobble);
3. É considerado não ambíguo, isto é, uma trinca só́ 
pode codificar um aminoácido. Por exemplo, o aminoácido 
fenilalanina pode ser codificado por dois códons diferentes: 
UUU e UUC;
4. É um código sem superposição, ou seja, uma dada base 
pertence a uma só́ trinca ou códon;
5. É, também, contínuo não existindo espaçamento entre 
os códons;
Genética Humana 33
6. O código genético é quase universal. Com poucas 
exceções, os códons têm o mesmo significado em todos os 
organismos vivos, desde vírus até os seres humanos;
7. Existem códons de iniciação e de finalização ou 
terminação. Tanto em procariotos quanto em eucariotos, o códon 
AUG é usado para iniciar cadeias polipeptídicas, correspondendo 
ao aminoácido metionina. Três códons, UAG, UAA e UGA, 
especificam o término da cadeia polipeptídica. Os eucariotos 
têm um fator de liberação único que reconhece os três códons 
de término. Nas mitocôndrias de mamíferos existem quatro 
possibilidades (UAA, UAG, AGA e AGG).
RNA transportador
A tradução da mensagem codificada por um mRNA na 
sequência de aminoácidos de um polipeptídio requer outro tipo 
de moléculas de RNA, o RNA transportador (tRNA). 
O RNA transportador (tRNA), contêm uma sequência de 
trinucleotídeos, o anticódon, que é complementar à sequência 
do códon no mRNA e emparelha suas bases com a sequência de 
códon durante a tradução. Há de um a quatro tRNA, para cada 
um dos 20 aminoácidos. Os aminoácidos unem-se aos tRNA 
por ligações de alta energia (muito reativas) (simbolizadas por 
~) entre os grupos carboxila dos aminoácidos e as terminações 
3’-hidroxila dos tRNA. Há pelo menos uma aminoacil-tRNA 
sintetase para cada um dos 20 aminoácidos.
Os tRNA são transcritos na forma de moléculas precursoras 
maiores que passam por processamento pós-transcrição. As 
moléculas de tRNA maduras contêm vários nucleosídios que não 
estão presentes nos transcritos primários dos genes de tRNA. 
Esses nucleosídios incomuns, como inosina, pseudouridina, di-
hidrouridina, 1-metilguanosina e vários outros, são produzidos 
por modificações, catalisadas por enzima, dos quatro nucleosídios 
incorporados ao RNA durante a transcrição.
Genética Humana34
Figura 4: Configuração em folha de trevo do tRNA destaque códon e anticódon
Fonte: @commons. 
O número de vezes que qualquer mRNA pode ser traduzido 
é uma função da afinidade de seu sítio de iniciação pelos 
ribossomos e de sua estabilidade (o mRNA de bactérias tem 
meia-vida de alguns minutos, o mRNA de eucariotos geralmente 
é estável por várias horas e até́ dias).
RNA Ribossomal
Um ribossomo funcional apresenta duas subunidades, uma 
subunidade ribossômica maior e uma subunidade ribossômica 
menor. A subunidade 60S contém três tipos de moléculas de 
rRNA: rRNA 28S, rRNA 5,8 e rRNA 5S, bem como cerca de 50 
proteínas ribossomais. A subunidade 40S contém o rRNA 18S 
e mais de 30 proteínas ribossomais. Os ribossomos fornecem a 
maquinaria necessária para a síntese polipeptídica. Os RNAs que 
compõem esse complexo são predominantemente responsáveis 
pela função catalítica dos ribossomos. A subunidade menor do 
ribossomo liga-se ao mRNA, enquanto a subunidade maior 
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Codon-Anticodon_pairing.svg?uselang=pt-br
Genética Humana 35
apresenta dois sítios para a ligação de aminoacil-tRNAs, 
referidos como sítio P (peptidil) e sítio A (aminoacil).
DICA
Os genes de rRNA 5, rRNA 8S, rRNA 18S, rRNA 28S de 
eucariotos estão presentes em arranjos consecutivos nas regiões 
organizadoras nucleolares dos cromossomos. Os seres humanos 
têm cinco pares de organizadores nucleolares nos braços curtos 
dos cromossomos 13, 14, 15, 21 e 22. Os genes de rRNA 5S 
em eucariotos não estão localizados nas regiões organizadoras 
nucleolares, mas distribuídos em vários cromossomos. O 
processamento de rRNA e a montagem do ribossomo nos 
eucariotos ocorrem no nucléolo.
Após a iniciação da tradução de um mRNA por um 
ribossomo, e sua movimentação ao longo do mRNA, outros 
ribossomos podem se ligarao mesmo mRNA. Assim, as estruturas 
polirribossômicas (polissomos) resultantes, representam 
múltiplas cópias de um polipeptídio a partir da mesma molécula 
de mRNA.
Síntese de Proteína
A síntese proteica se dá́ em duas fases: transcrição e 
tradução. 
O mRNA produzido pelos genes no núcleo após processado 
é transferido para o citoplasma, onde se liga aos ribossomos 
e a outros componentes para iniciar a tradução e a síntese 
polipeptídica. O RNA mensageiro transcrito a partir de genes 
das mitocôndrias e cloroplastos é traduzido em ribossomos 
específicos dentro dessas organelas.
Genética Humana36
Os ribossomos são grandes complexos RNA-proteína, 
compostos por duas subunidades. Nos eucariotos, ribossomos 
citoplasmáticos têm uma grande subunidade 60S e uma menor 
subunidade 40S. O processo de tradução, do qual participam 
muitos componentes celulares: mRNA, tRNA, ribossomos 
(rRNA + proteínas), aminoácidos, moléculas de armazenamento 
de energia (ATP) e vários fatores proteicos.
PASSO A PASSO
Na iniciação da tradução o cap 5’ do mRNA é reconhecido 
por certas proteínas-chave que se ligam à subunidade menor 
do ribossomo, que percorre a extremidade 5’ UTR do mRNA 
na direção 5 → 3’a fim de encontrar um códon de iniciação 
compatível (AUG-metionina). Cada códon especifica um 
aminoácido, e o processo de decodificação utiliza diferentes 
moléculas de tRNA contendo o anticódon. Os tRNAs transportam 
os aminoácidos ativados até́ o complexo de iniciação (ao qual se 
liga a grande subunidade do ribossomo). O tRNA que transporta 
o segundo aminoácido forma pontes de hidrogênio entre seu 
anticódon e o segundo códon do mRNA. A seguir, os dois 
primeiros aminoácidos estabelecem ligações peptídicas entre 
eles, com o auxílio de uma ribozima. A parte do ribossomo que 
mantém juntos o mRNA e o tRNA tem dois sítios: o sítio P (de 
peptidil) mantém a cadeia polipeptídica crescente e o sítio A (de 
aminoacil) mantém o próximo aminoácido a ser adicionado à 
cadeia. A tradução continua até́ que a mensagem seja lida por 
inteiro, e o término da síntese se dá́ quando é encontrado um 
dos códons finalizadores (UAG, UAA ou UGA) no mRNA. O 
polipeptídio completo irá então sofrer um processamento que 
pode incluir clivagem e modificação das cadeias laterais.
Genética Humana 37
IMPORTANTE
A cadeia polipeptídica possui variadas funções. Se um códon 
de finalização surgir no meio de uma molécula de mRNA em 
virtude de uma mutação, a cadeia polipeptídica será́ terminada 
prematuramente. 
DICA
Em eucariotos, a sequência 5’ACCAUGG3’ (sequência de 
Kozak), se encontrada em volta do códon de início transcrição 
AUG no mRNA; servindo de sinalizador para os tRNA na 
transcrição. 
Processamento pós-traducional
Os produtos primários da tradução podem sofrer uma 
variedade de modificações durante ou após a tradução. Grupos 
químicos simples ou complexos são frequentemente adicionados 
por ligação covalente às cadeias laterais de certos aminoácidos. 
Além disso, polipeptídios podem ser clivados para gerar um ou 
mais produtos polipeptídicos.
Genética Humana38
Tabela 1: Principais tipos de modificações dos polipeptídios
Tipo de modificação 
(grupo adicionado)
Aminoácido 
(s) alvo Notas
Fosforilação (PO4-) Tyr, Ser, Thr
Realizada por cinases 
específicas; pode ser 
revertida por fosfatases
Metilação (CH3) Lys
Realizada por 
metilases; revertida por 
demetilases
Hidroxilação (OH) Pro, Lys, Asp
Hidroxiprolina (Hyp) e 
hidroxilisina (Hyl) são 
particularmente comuns 
no colágeno
Acetilação (CH3) Lys
Realizada por uma 
acetilase; revertida por 
uma desacetilase
Carboxilação (COOH) Glu Realizada por uma γ-carboxilase
N-glicosilação 
(carboidratos 
complexos)
Asna
Ocorre inicialmente 
no retículo 
endoplasmático, 
com modificações 
posteriores sendo 
realizadas no Complexo 
de Golgi
O-glicosilação 
(carboidratos 
complexos)
Ser, Thr, Hylb
Ocorre no Complexo de 
Golgi; menos comum 
que a N-glicosilação
Glicosilfosfatidilinositol 
(glicolipídeo) Asp
c
Serve para ancorar 
proteínas à camada 
externa da membrana 
plasmática
Miristoilação (ácido 
graxo C14) Ser, Thr, Hyl
b Serve como âncora à 
membrana
Genética Humana 39
Palmitoilação (ácido 
graxo C16) Gly
d Serve como âncora à 
membrana
Farnesilação (grupo 
prenil C15) Cys
e Serve como âncora à 
membrana
Geranilgeranilação 
(grupo prenil C20) Cys
c Serve como âncora à 
membrana
aIsso é especialmente 
comum quando 
asparagina (Asn) está 
presente na sequência 
Asn-X-(Ser/Thr), em 
que X é um aminoácido 
diferente de Pro. 
bHidroxilisina. cNa 
extremidade C-terminal 
do polipeptídeo. dNa 
extremidade N-terminal 
do polipeptídeo. euma 
ligação S-palmitoil.
Fonte: Strachan, T. 
(2013).
Algumas proteínas, sobretudo aquelas de membrana, 
são modificadas pela adição de grupos lipídicos acil ou prenil. 
Estes grupos adicionados servem como âncoras de membrana, 
sequências hidrofóbicas de aminoácidos que mantêm a proteína 
recém-sintetizada embebida na membrana plasmática ou na 
membrana do retículo endoplasmático.
Clivagens maiores são observadas na maturação do 
mRNA de proteínas plasmáticas, hormônios polipeptídicos, 
neuropeptídeos e fatores de crescimento. Sequências 
sinalizadoras de clivagem são frequentemente utilizadas para 
marcar proteínas tanto para a exportação como para o transporte 
para uma localização intracelular específica. 
Genética Humana40
Uma molécula de mRNA pode às vezes especificar mais 
de um polipeptídeo funcional, como resultado de clivagens pós-
traducionais de um precursor polipeptídico grande.
RESUMINDO
E então? Gostou do que lhe mostramos? Aprendeu mesmo 
tudinho? Agora, só para termos certeza de que você realmente 
entendeu o tema de estudo deste capítulo, vamos resumir tudo 
o que vimos. Você deve ter aprendido que após uma série de 
etapas de maturação, o mRNA migra para o citoplasma, onde 
é traduzido. Diferentemente do DNA, as moléculas de RNA 
são normalmente fitas simples. A síntese de polipeptídios 
ocorre nos ribossomos, tanto no citoplasma como no interior 
de mitocôndrias. A informação sequencial codificada no RNA 
é decodificada nos ribossomos por meio de um código genético 
em trincas, determinando a estrutura básica do polipeptídio. Os 
produtos primários da tradução podem sofrer uma variedade 
de modificações durante ou após a tradução; resultando em 
proteínas com ampla diversidade estrutural e funcional.
Genética Humana 41
Regulação da expressão gênica em 
eucariotos
OBJETIVO
Ao término deste capítulo você será capaz de entender que a 
regulação da expressão gênica eucariótica pode ocorrer na 
transcrição, no processamento ou na tradução. Durante a 
ativação da transcrição, a cromatina é remodelada por complexos 
multiproteicos. Os genes eucarióticos têm diversos tipos de 
sequências reguladoras, como os promotores, silenciadores e 
reforçadores, que consistem em sítios de ligação para proteínas 
conhecidas como fatores de transcrição, que se ligam ao DNA 
e podem ter efeitos variados sobre a transcrição, aumentando, 
diminuindo ou modulando o seu nível. A regulação pós-
traducional também pode interferir na expressão gênica. Então 
vamos lá. Avante!
Conceitos gerais
Entre os eucariotos, organismos multicelulares, as células 
com o mesmo genoma se expressam de formas diferentes 
conforme o tipo celular, momento de desenvolvimento, 
ambiente; tornando ainda mais complexa a regulação gênica. 
Dependendo da situação, o mesmo gene poderia ter perfil de 
expressão exatamente oposto. Ou seja, a regulação gênica vem 
como um dos principais fatores responsáveis pela complexidade 
fisiológica dos indivíduos.
A separação espacial dos processos da expressão gênica 
torna possível a regulação em diferentes locais. A regulação pode 
ocorrer no núcleo, em nível de DNA ou RNA, ou no citoplasma, 
Genética Humana42
em nível de RNA ou polipeptídio. No início do desenvolvimento 
embrionário, a diferenciação está controlada por fatores de 
origem materna, onde os próprios genes do embriãocomeçam a 
se tornar ativos no estágio de quatro células, embora os embriões 
continuem a usar o mRNA de origem materna por bom período 
de tempo.
DICA
Os genes estão acuradamente regulados para se tornarem ativos 
no momento específico em que um dado produto gênico é 
necessário.
As necessidades regulatórias dos organismos superiores 
podem ser divididas em dois tipos: (a) regulação com efeitos 
de longo prazo, que envolve a diferenciação morfológica e 
funcional permanente; (b) regulação com efeitos de curto prazo, 
que resulta em respostas imediatas, porém transitórias, a um 
dado estímulo.
Regulação da Expressão Gênica em 
Eucariotos
As células eucarióticas pode ser regulada de diferentes 
modos: (1) o alto conteúdo de DNA associado com as histonas 
e outras proteínas, formando estruturas compactas de cromatina 
(modificadas durante a expressão gênica, no interior do núcleo); 
(2) antes de serem transportados para o citoplasma, os mRNAs 
são processados (cada um desses processos pode ser regulado de 
modo a influir na quantidade e nos tipos de mRNAs disponíveis 
para a tradução); (3) depois da transcrição, o transporte dos 
mRNAs para o citoplasma também pode ser regulado para 
Genética Humana 43
modular a disponibilidade desses RNAs à tradução; (4) os mRNAs 
têm meias-vidas variáveis; (5) as taxas de tradução podem ser 
moduladas, bem como o processamento, as modificações e a 
degradação das proteínas.
Regulação do remodelamento da cromatina
Como já vimos em unidades posteriores, o DNA eucariótico, 
combina-se com histonas e outras proteínas, formando a 
cromatina, que constitui os cromossomos. O maior grau de 
compactação da cromatina pode inibir o reparo, a replicação e 
a transcrição do DNA. A conformação da cromatina controla a 
expressão gênica, tanto em curto prazo, de modo que as células 
respondam a condições metabólicas e ambientais flutuantes, 
como em longo prazo, como programas de desenvolvimento 
estendidos.
A remodelagem da cromatina pode ocorrer de diferentes 
maneiras, por meio de: 
 �Alteração da composição ou do posicionamento dos 
nucleossomos, facilitando a transcrição gênica; 
 �Modificações das histonas, relaxando sua associação 
com o DNA; 
 �Metilação do DNA, isto é, adição de grupamentos 
metila às suas bases (com mais frequência à citosina), reprimindo 
a transcrição mediante inibição da ligação dos fatores de 
transcrição ao DNA. 
Existe uma relação inversa entre o grau de metilação e o 
grau de expressão gênica, ou seja, os genes que são transcritos 
ativamente estão desmetilados ou com baixo nível de metilação.
Mudanças duradouras na conformação são a base dos 
efeitos epigenéticos, ou seja, mudanças na expressão gênica que 
não dependem de mudanças na sequência de DNA. Para alguns 
genes, efeitos epigenéticos dependem da origem parental, 
Genética Humana44
processo chamado de imprinting genético. A transcrição 
necessita uma conformação da cromatina aberta, enquanto a 
heterocromatina possui uma conformação fechada e altamente 
empacotada e reprime a expressão gênica. Pequenas moléculas 
não codificantes de RNA estão envolvidas no estabelecimento 
da heterocromatina estável.
SAIBA MAIS
Histonas em nucleossomos estão sujeitas a muitas modificações 
diferentes que afetam resíduos de aminoácidos específicos nas 
caudas. Modificações comuns incluem a acetilação e mono-
metilação, dimetilação ou trimetilação de lisinas e fosforilação 
de serinas.
As diversas proteínas não histônicas na cromatina incluem 
enzimas que adicionam ou removem grupos modificados para 
ou a partir de histonas de DNA. Eles são, portanto, ligados 
diferencialmente a cromatina, dependendo de sua conformação 
e estado de modificação.
Regulação da transcrição
Os genes eucarióticos têm diversos tipos de sequências 
reguladoras, como os promotores, silenciadores e reforçadores 
(enhancers). A atividade de transcrição também pode ser regulada 
por fatores de transcrição especiais, os fatores de transcrição 
basais e a RNA polimerase.
Genética Humana 45
Promotores
Os promotores são sequências de DNA que funcionam 
como sítios de reconhecimento para a maquinaria da transcrição, 
com localização adjacente aos genes por eles regulados. 
As sequências reguladoras localizadas no promotor são 
consideradas de atuação cis, quando afetam apenas a expressão 
do gene adjacente, e de atuação trans, quando atuam sobre genes 
distantes, geralmente sobre ambas as cópias de um gene em cada 
cromossomo.
Os reforçadores (também chamados acentuadores ou 
enhancers) são sequências de DNA situadas a uma distância 
variável dos genes estruturais, que aumentam o nível da 
transcrição de genes que lhes estão próximos ou distantes, e 
interagem com os promotores. Uma vez que os reforçadores 
se situam a distâncias dos promotores, existe um mecanismo 
de dobramento ou inversão do DNA, que permite a interação 
simultânea de vários elementos reguladores, pela formação de 
uma ou mais alças ou laços complexos do DNA. A maioria dos 
acentuadores é específica para o tecido.
Os silenciadores são sequências curtas de DNA, também de 
atuação cis, que reprimem o nível da transcrição. Frequentemente 
agem de modo tecido-específico ou cromossomo-específico 
para controlar a expressão gênica. Um repressor pode se ligar a 
sítios próximos de um sítio ativador e evitar que o ativador entre 
em contato com o aparato basal de transcrição. Um terceiro 
mecanismo possível de ação do repressor é a interferência direta 
com a montagem do aparato basal de transcrição, bloqueando o 
início da transcrição. 
Fatores de Transcrição
A transcrição dos genes é um processo altamente regulado, 
permitindo que o organismo faça a regulação dos efeitos de 
longo ou curto prazo. A transcrição é um nível importante de 
controle nas células eucarióticas, e esse controle demanda alguns 
Genética Humana46
tipos diferentes de proteínas e elementos regulatórios. E muitas 
dessas proteínas parecem ter no mínimo dois domínios químicos 
importantes: um domínio de ligação ao DNA e um domínio de 
ativação da transcrição.
Os fatores de transcrição são proteínas que se ligam ao 
DNA e facilitam ou reprimem a síntese de RNA, a primeira etapa 
no processo de transferência de informação do genótipo para o 
fenótipo. Cada fator de transcrição pode afetar a expressão de 
múltiplos genes, então uma pequena mudança genética que afete 
a expressão de um único fator de transcrição pode influenciar 
muitos genes adicionais, tornando tanto mais difícil ou mais 
fácil a união da RNA polimerase ao promotor do gene.
A ativação da transcrição parece implicar interações físicas 
entre as proteínas. Muitos fatores de transcrição eucarióticos têm 
motivos estruturais característicos que resultam de associações 
entre aminoácidos dentro de suas cadeias polipeptídicas (dedo de 
zinco, hélice-volta-hélice, zíper de leucina e hélice-alça-hélice). 
Os fatores de transcrição com motivos de dimerização como o 
zíper de leucina ou a hélice-alça-hélice poderiam, em princípio, 
combinar-se a polipeptídios semelhantes a eles mesmos para 
formar homodímeros ou a polipeptídios diferentes para formar 
heterodímeros. Essa segunda possibilidade sugere um modo 
de alcançar padrões complexos de expressão gênica. Portanto, 
seria possível obter modulações sutis da expressão gênica por 
variação em relação aos motivos.
A liberação da RNA-polimerase pode ocorrer de diferentes 
formas. Em alguns casos, o ativador traz consigo um complexo 
de remodelagem da cromatina que remove um bloqueio 
nucleossômico à RNA-polimerase em processo de alongamento 
da transcrição. Em outros casos, o ativador se comunica com a 
RNA-polimerase (através de um coativador). Por fim, a RNA-
polimerase requer fatores de alongamento para efetivamente 
transcrever através da cromatina.
Genética Humana 47
O controle da transcrição nos eucariotos no seu início 
é regulado por fatores que afetam mudanças na estrutura da 
cromatina, fatores de transcrição e proteínas regulatórias 
de transcrição.E ainda pesquisas indicam que a transcrição 
também pode ser controlada por fatores que afetam a parada e 
o alongamento da RNA polimerase após o início da transcrição. 
O aparato basal de transcrição composto por RNA polimerase, 
fatores de transcrição e outras proteínas se monta no promotor 
central. Quando ocorre o início da transcrição, a RNA polimerase 
se move downstream, transcrevendo o gene estrutural e 
produzindo um RNA. 
Genes expressos de forma coordenada nas células 
eucarióticas são capazes de responder ao mesmo estímulo 
porque têm sequências regulatórias pequenas em comum com 
seus promotores ou acentuadores. Por exemplo, diferentes genes 
eucarióticos para choque término apresentam um elemento 
regulatório comum upstream dos seus sítios de início. Essas 
sequências regulatórias de DNA são chamadas de elementos 
de resposta, ou seja, sítios de ligação para os ativadores da 
transcrição. A transcrição dos genes hsp70 em resposta ao 
aumento da temperatura é mediada por um fator de transcrição 
do choque térmico.
A transcrição de genes eucarióticos também é controlada 
por diversos fatores de transcrição especiais, como os que 
participam da regulação dos genes induzíveis por calor e 
hormônios. Esses fatores ligam-se a elementos de resposta ou, 
de modo mais geral, as sequências denominadas acentuadores 
adjacentes a um gene. Hormônios esteroides e suas proteínas 
receptoras formam complexos que atuam como fatores de 
transcrição para regular a expressão de genes específicos. 
Hormônios peptídicos interagem com proteínas receptoras 
ligadas à membrana e ativam um sistema sinalizador que regula 
a expressão de genes específicos. Exemplos: insulina regula os 
níveis sanguíneos de glicose; somatotropina é um hormônio do 
crescimento; e prolactina atua no tecido mamário das fêmeas. 
Genética Humana48
Nos hormônios esteroides como o estrogênio, o complexo 
hormônio/receptor liga-se aos elementos de resposta hormonal 
(HRE) e, então, estimula a transcrição. 
Regulação pós-transcricional da expressão gênica
Nos eucariotos, a transcrição acontece no núcleo e os 
pré-mRNAs são processados antes de se deslocarem para o 
citoplasma para tradução, criando oportunidades para controle 
gênico após a transcrição. Portanto, apesar da maior parte da 
regulação de genes eucarióticos ocorrer na transcrição, pesquisas 
recentes mostram que os mecanismos pós-transcricionais 
também têm papéis importantes na regulação da expressão de 
genes eucarióticos.
Transcritos primários são muitas vezes sujeitos a splicing 
alternativo. O splicing alternativo possibilita que um pré-mRNA 
possa se organizar de diferentes maneiras, gerando diferentes 
proteínas em diferentes tecidos ou em distintos períodos do 
desenvolvimento. Os éxons podem ser saltados ou incluídos, 
ou sítios doadores e receptores variáveis podem ser utilizados. 
Muitos genes eucarióticos sofrem a recomposição alternativa, e 
a regulação da recomposição é um meio importante do controle 
da expressão gênica nas células eucarióticas. O splicing é 
controlado por reforçadores e supressores que ligam proteínas 
como as SR (proteína reguladora de splicing) e hnRNP. O 
splicing alternativo é geralmente tecido específico.
Genética Humana 49
SAIBA MAIS
A quantidade de mRNA disponível depende tanto da taxa de síntese 
de mRNA, quanto da taxa de degradação do mRNA. O RNA 
celular é degradado por ribonucleases, enzimas que degradam 
especificamente o RNA. A maioria das células eucarióticas tem 
10 ou mais tipos de ribonucleases, e existem diferentes vias de 
degradação do mRNA. Para proteger essas molecular, proteínas 
ligadoras poli(A) se ligam normalmente à cauda poli(A) e 
contribuem para seu efeito acentuador da estabilidade mRNA. A 
existência dessas proteínas na extremidade 3′ do mRNA protege 
o cap 5′. Quando a cauda poli(A) é encurtada abaixo de um limite 
crítico, o cap 5′ é removido, e as nucleases degradam o mRNA 
ao remover os nucleotídeos a partir da extremidade 5′. Essas 
observações sugerem que o cap 5′ e a cauda poli(A) do mRNA 
eucariótico interajam fisicamente um com outro, o mais provável 
é que a cauda poli(A) se dobre sobre si mesma de forma que os 
PABPs (regulate mRNA fate by controlling stability) entrem em 
contato com o cap 5′. Parte da degradação do RNA ocorre em 
complexos especializados chamados corpúsculos P.
Genética Humana50
Figura 5: Vários DNAs
Fonte: Disponível em: @freepik. 
Outras partes do mRNA eucariótico, incluindo as sequências 
na região 5′ não traduzida (5′ UTR), a região codificadora e a 
3′ UTR, também afetam a estabilidade do mRNA. Os mRNAs 
eucarióticos de vida curta têm uma ou mais cópias de uma 
sequência consenso composta por 5′-AUUUAUAA-3′, chamada 
de elemento rico em AU, na 3′ UTR. Os mRNAs contendo os 
elementos ricos em AU são degradados por um mecanismo no 
qual os microRNAs participam.
Ainda existe o controle por meio de RNA não codificantes. 
O fenômeno da interferência por RNA, conta com a participação 
de pequenas moléculas de RNA conhecidas como RNA de 
interferência curtos (siRNA) ou microRNA (miRNA). Essas 
moléculas, com 21 a 28 pares de bases, são produzidas a partir 
de moléculas maiores de RNA bifilamentar, pela ação enzimática 
Genética Humana 51
de proteínas (endonucleases específicas para RNA bifilamentar). 
Essas endonucleases “dividem” um grande RNA em pedaços 
pequenos e são denominadas enzimas DICER. 
PASSO A PASSO 
Os miRNAs regulam os genes que inibem a tradução dos 
seus mRNAs complementares. No citoplasma, siRNA (RNA de 
interferência curto) e miRNA (Micro RNA) são incorporados 
a partículas de ribonucleoproteínas. O siRNA ou miRNA 
bifilamentar nessas partículas são desenrolados, e um de seus 
filamentos é eliminado. Então, o filamento simples de RNA 
remanescente é capaz de interagir com moléculas específicas 
de mRNA. Essa interação é mediada por pareamento de bases 
entre o filamento simples de RNA no complexo RNA-proteína 
e uma sequência complementar na molécula de mRNA alvo. Os 
RNA associados a RISC que ocasionam a clivagem do mRNA 
alvo são denominados siRNA. Quando o pareamento do RNA 
no RISC com sua sequência-alvo é imperfeito, o mRNA não é 
clivado e a tradução do mRNA é inibida; esse efeito são devido 
a asssociação microRNA. Esses complexos rompem o RNA, 
inibem a tradução, afetam a degradação do RNA e silenciam a 
transcrição.
Em outras situações outros siRNAs silenciam a 
transcrição ao alterar a estrutura da cromatina. Esses siRNAs se 
combinam com proteínas para formar um complexo chamado 
RITS (silenciamento transcricional do RNA) que é análogo ao 
RISC. O componente siRNA do RITS se liga a essa sequência 
complementar no DNA ou uma molécula de RNA no processo 
de ser transcrito e reprime a transcrição ao atrair enzimas que 
metilam as caudas das proteínas histona. A adição dos grupos 
metila às histonas faz com que elas se liguem ao DNA mais 
firmemente, restringindo o acesso das proteínas e enzimas 
necessárias para fazer a transcrição. Alguns miRNAs, também se 
ligam a sequências complementares no DNA e atraem enzimas 
que metilam o DNA, o que leva à supressão da transcrição.
Genética Humana52
Alguns dos RNA que induzem RNA de interferência são derivados 
da transcrição de outros elementos no genoma, como transpósons e 
transgenes, e são derivados de vírus de RNA.
IMPORTANTE
Os RISC de diferentes organismos têm tamanhos e composições 
diferentes. Todos, porém, contêm pelo menos uma molécula da 
família de proteínas, denominada de Argonauta. A função dessas 
proteínas não é totalmente compreendida.
Os mecanismos de RNA de interferência se conservaram 
em todos os eucariotos, inclusive os humanos, nos quais 
constituem um mecanismo de defesa natural contra infecções 
virais, podendo vir a contribuir para a terapia gênica no 
futuro. 
Regulação da tradução
O ponto final da expressão gênica é a presença ou a 
atividade do produto proteico do gene. Em alguns casos, a 
tradução de um mRNA pode ser regulada pelo grau de demandada proteína pela célula. 
A tradução pode ser regulada por intermédio dos 
níveis intracelulares de proteínas, o que é conhecido como 
autorregulação (regulação autógena). Um de seus exemplos mais 
conhecidos é o das tubulinas α e β, componentes das subunidades 
dos microtúbulos em eucariotos, que inibem a tradução do 
mRNA da tubulina. A síntese das tubulinas é estimulada nas 
baixas concentrações de subunidades livres e inibida nas altas 
concentrações. Outro exemplo desse tipo de regulação pós-
traducional é o controle da tradução do mRNA dos receptores 
de ferritina e de transferrina. Para o funcionamento de muitas 
Genética Humana 53
enzimas celulares são necessários átomos de ferro solúvel, mas 
o excesso de ferro é tóxico para as células. No interior da célula, 
o ferro está ligado a uma proteína chamada transferrina.
Outros casos de regulação da tradução podem envolver 
modificações posteriores nas proteínas, incluindo clivagem e 
ligação covalente a carboidratos e lipídeos, que são importantes 
para a função e a localização correta das proteínas no interior da 
célula. Além disso, a regulação da função proteica, como a da 
atividade enzimática, exerce um papel essencial no controle do 
comportamento celular.
Em geral, o nível das proteínas reguladoras pode ser 
modificado por diferentes fatores: (a) velocidade da transcrição 
do gene em RNA; (b) processamento do RNA; (c) transporte do 
mRNA do núcleo para o citoplasma; (d) velocidade da tradução 
do mRNA em cadeia polipeptídica; (e) velocidade de degradação 
do mRNA; (f) processamento pós-traducional do polipeptídio; e 
(g) velocidade de degradação da proteína.
Os ribossomos, aminoacil tRNAs, fatores de iniciação 
e fatores de alongamento são necessários para a tradução das 
moléculas de mRNA. A disponibilidade desses componentes 
afeta a taxa de tradução e, portanto, influencia a expressão 
gênica. Por exemplo, a ativação dos linfócitos T (células T) é 
decisiva para o desenvolvimento das respostas imunológicas a 
vírus. Os linfócitos T estão normalmente no estágio G0 do ciclo 
celular e não estão se dividindo ativamente. Ao serem expostos 
a antígenos virais, então, os linfócitos T específicos são ativados 
e sofrem rápida proliferação.
Também existem mecanismos para a regulação da tradução 
de mRNAs específicos. O início da tradução em alguns mRNAs 
é regulado por proteínas que se ligam à 5′ UTR dos mRNAs e 
inibem a ligação dos ribossomos, semelhante à maneira na qual 
as proteínas repressoras se ligam aos operadores e impedem a 
transcrição dos genes estruturais. A tradução de alguns mRNAs 
é afetada pela ligação de proteínas a sequências na 3′ UTR.
Genética Humana54
Todos esses mecanismos de controle correspondem 
a situações especificas. Entretanto, talvez o método de 
controle mais econômico e mais difundido nos eucariotos, seja 
o de controlar a produção da proteína no nível da transcrição do 
gene.
RESUMINDO
E então? Gostou do que lhe mostramos? Aprendeu mesmo 
tudinho? Agora, só para termos certeza de que você realmente 
entendeu o tema de estudo deste capítulo, vamos resumir tudo 
o que vimos. Você deve ter aprendido que a síntese proteica 
ocorre em duas fases: transcrição e tradução. A tradução 
consiste na transmissão da informação genética do mRNA 
para polipeptídio, sendo mais complexa nos eucariotos. A 
regulação da expressão gênica nos eucariotos pode ocorrer em 
diferentes etapas: da cromatina (interferência na estabilidade 
das histonas) aos produtos proteicos (regulação autógena entre 
outros). Os genes eucarióticos têm diversos tipos de sequências 
reguladoras, como os promotores, silenciadores e reforçadores, 
que interagem nos sítios de ligação para o complexo de ligação 
dos fatores de transcrição. Estes se ligam ao DNA e junto com a 
RNA polimerase, podem ter efeitos variados sobre a transcrição, 
aumentando, diminuindo ou modulando o nível da expressão 
gênica. O início da tradução é afetado pelas proteínas que se 
ligam a sequências específicas na extremidade 5′ do mRNA. A 
disponibilidade de ribossomos, tRNAs, fatores de iniciação e de 
alongamento e de outros componentes do aparato de tradução, 
influencia a taxa de tradução.
Genética Humana 55
Erros Inatos do Metabolismo
OBJETIVO
Ao término deste capítulo você será capaz de entender que os 
erros inatos do metabolismo são distúrbios de natureza genética 
que geralmente correspondem a um defeito enzimático capaz de 
acarretar a interrupção de uma via metabólica. Que as mutações 
na sequência dos nucleotídeos do material genético de um 
organismo e podem levar a rotas metabólicas alteradas. Múltiplos 
sistemas de reparo do DNA desenvolveram-se para preservar 
a integridade das informações genéticas nos seres vivos. E os 
distúrbios humanos hereditários causados por defeitos na via de 
reparo do DNA são relatados, mostrando a importância desse 
processo para saúde humana. Então vamos lá. Avante!
Conceitos gerais
A partir de 1900, quando as leis de Mendel foram 
redescobertas, diversas características com herança mendeliana 
foram identificadas em diversos organismos. Em 1909, o 
médico e bioquímico britânico, Archibald Garrod publicou um 
livro intitulado “In born Errors of Metabolism” (Erros Inatos do 
Metabolismo), no qual descrevia além da alcaptonúria, outras 
doenças metabólicas como o albinismo, porfiria e pentosúria.
Genética Humana56
EXPLICANDO DIFERENTE+++
Os aspectos genéticos da doença alcaptonuria que foi uma das 
primeiras alterações para a qual a herança mendeliana recessiva 
foi proposta, os sintomas mais visíveis era a cor da urina, 
que se tornava escura quando exposta ao ar. Foi sugerido se 
tratar de um erro no metabolismo, pela disfunção de uma via 
bioquímica. Promovendo, alguma falha de síntese, degradação, 
armazenamento ou transporte de moléculas no organismo. 
Embora essa condição fosse rara na população, era frequente 
entre filhos de pais consanguíneos, sendo assim explicada pelas 
leis de Mendel. Essa foi a primeira conexão entre genes e seu 
efeito fisiológico. 
SAIBA MAIS
Para saber mais sobre este assunto acessa a Base de dados OMIM 
(Online Mendelian Inheritance in Man). Fonte: Disponível em: 
https://bit.ly/2sJR3TK. Acesso em: 22 out.2020.
Esses erros do metabolismo são considerados a causa das 
Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH). Na maior parte das 
vezes, essas condições são decorrentes de mutações herdadas, 
que segregam na família por gerações. Eventualmente podem 
ocorrer novas mutações em células germinativas. Um exemplo, 
em recém-nascidos, é a incidência de fenilcetonúria, um 
distúrbio do metabolismo dos aminoácidos, é de apenas 1 em 
10.000. No entanto, os genes mutantes em células somáticas 
https://bit.ly/2sJR3TK
Genética Humana 57
contribuem para enfermidades humanas mais prevalentes, 
como cardiopatia e câncer. Esse grupo de doenças representa 
cerca de 10% de todas as doenças genéticas. E ainda hoje, são 
tidos por muitos profissionais como casos extremamente raros 
de se deparar durante a prática clínica sendo, muitas vezes, a 
última hipótese diagnóstica. Contudo atualmente, os hospitais 
possuem profissionais conhecidos como conselheiros genéticos, 
especializados em orientar as pessoas, acerca dos riscos de 
herdar ou transmitir doenças genéticas. 
A incidência isolada de cada uma das doenças metabólicas 
é pequena, até porque trata-se de doenças que, em geral, 
têm herança autossômica recessiva. No Brasil, estima-se a 
prevalência isolada de algumas doenças, como da Doença da 
Urina de Xarope de Bordo com prevalência de 1:43000 e da 
Deficiência de Biotinidase com 1:125000 recém nascidos vivos.
A situação sobre o conhecimento DMH transformou-se 
a partir das últimas décadas com o desenvolvimento de novas 
técnicas laboratoriais, como a cromatografia e eletroforese 
de proteínas. Além disso, a tecnologia do DNA possibilitou a 
detecção das causas moleculares dos erros inatos.
Classificação
Tratando-se de alterações metabólicas bastante distintas, 
os Erros Inatosdo Metabolismo (EIM) possuem diversas 
classificações. Entre elas: Categoria 1 que, engloba as alterações 
que afetam um único sistema orgânico ou apenas um órgão, como 
o sistema imunológico e os fatores de coagulação ou túbulos renais 
e eritrócitos; e a Categoria 2, que abrange um grupo de doenças 
cujo defeito bioquímico compromete uma via metabólica comum 
a diversos órgãos, como as doenças lisossomais, ou restrito a um 
órgão apenas, porém com manifestações humorais e sistêmicas, 
como a hiperamonemia nos defeitos do ciclo da ureia. Devido 
a grande variabilidade de alterações da Categoria 2, as doenças 
metabólicas hereditárias que a compõem são divididas em três 
Genética Humana58
diferentes grupos conforme suas características fisiopatológicas 
e fenótipo clínico:
 �Grupo I: Distúrbios de síntese ou catabolismo de 
moléculas complexas. Os distúrbios do grupo I apresentam 
sintomas permanentes que tendem a acentuar com o passar 
do tempo, como facies grosseira, dismorfias, visceromegalias, 
neurodegeneração, entre outros, respeitando a localização do 
acúmulo;
 �Grupo II: Erros inatos do metabolismo intermediário 
que culminam em intoxicação aguda ou crônica. As manifestações 
levam, de maneira geral, à intoxicação aguda e recorrente ou 
crônica e progressiva;
 �Grupo III: Deficiência na produção ou utilização de 
energia. Manifestam-se, comumente, através de hipoglicemia, 
hipotonia generalizada, miopatia, insuficiência cardíaca, retardo 
de crescimento e até morte súbita, entre outros sintomas. 
Exemplos desse grupo são as glicogenoses, hiperlacticemias 
congênitas, doenças mitocondriais da cadeia respiratória e 
defeitos na oxidação de ácidos graxos.
Entre os distúrbios de síntese ou catabolismo de 
moléculas complexas estão as doenças lisossomiais, que são 
as mucopolissacaridoses e as esfingolipidoses, assim como as 
doenças peroxissomiais.
Manifestações clínicas e tratamento
O diagnóstico clínico correto das DMH é dificultado 
pelo enorme número de doenças de grande complexidade, pela 
variedade de sintomas clínicos, além de serem consideradas, 
extremamente, raras pela maioria dos profissionais e avaliam a 
história da doença e um bom exame físico contribui, imensamente, 
para um diagnóstico preciso através da identificação de sinais 
característicos de cada grupo de erros inatos do metabolismo. 
Portanto, pode-se conduzir de forma mais precisa a realização 
Genética Humana 59
de exames laboratoriais confirmatórios; tratamento precoce, a 
fase de desenvolvimento; e aconselhamento genético.
Existem alguns critérios e sinais que podem ajudar a 
diagnosticar Doença Metabólica Hereditária:
 �Hipotonia, hipoglicemia, irritabilidade, acidose, 
distúrbio hidroeletrolítico, entre outros;
 �Crianças que, em associação aos citados acima, 
apresentem odores peculiares ou dismorfias; 
 � Perda de habilidades adquiridas anteriormente;
 �História de recorrência familiar ou consanguinidade 
entre os pais.
A fenilcetonúria, por exemplo, tratada com dieta pobre em 
fenilalanina é importante mesmo na vida adulta no que se refere 
aos benefícios sobre as funções neuropsicológicas do paciente 
e, também, à saúde fetal durante a gravidez de mulheres com 
hiperfenilalaninemia. A manutenção da dieta pela mãe diminui 
a incidência no feto de retardo mental, microcefalia, defeitos 
congênitos do coração e retardo de crescimento intrauterino.
O diagnóstico rápido é essencial para impedir o 
agravamento e a irreversibilidade dos sintomas, podendo até 
salvar a vida do paciente em alguns casos. Poder juntar dados 
clínicos com o resultado de testes indiretos (como a dosagem 
sanguínea de substância acumulada, identificação de metabólitos 
na urina e visualização de estruturas anormais em materiais de 
biópsia) é uma saída para o início de um tratamento eficaz.
Os procedimentos de análise incluem a coleta de material 
para análise laboratorial; o tratamento do desequilíbrio 
metabólico a exemplo da desidratação, acidose, hipoglicemia 
e distúrbio eletrolítico; a remoção de metabólitos tóxicos 
seja por transfusão sanguínea ou estimulando a excreção; a 
suspensão da ingesta de proteínas e carboidratos por cerca de 
24 horas, mantendo nutrição parenteral, e, quando possível, a 
Genética Humana60
suplementação com cofatores que podem aumentar a atividade 
da enzima residual. Com a manifestação aguda controlada, 
segue-se para o controle permanente. Este pode relacionar-se 
diretamente com a dieta. 
O tratamento através da dieta, comumente, está 
direcionado para a redução de substrato acumulado, para a 
suplementação de um produto, para a estimulação do bloqueio 
metabólico com cofatores ou precursores enzimáticos, ou ainda 
para a desintoxicação por metabólitos. Outros procedimentos 
são utilizados em doenças específicas com relativo sucesso, 
como o transplante de medula óssea para alguns tipos de 
mucopolissacaridoses, atenuando os sintomas de forma 
significativa. A terapia de reposição enzimática já vem se 
tornando realidade eficaz para algumas doenças de depósito 
lisossômico, como a doença de Gaucher, a doença de Fabry e 
a mucopolissacaridose I, e, somada à terapia gênica, representa 
grande esperança para que se altere, radicalmente, o prognóstico 
de muitos pacientes portadores de Doenças Metabólicas 
Hereditárias.
Mutações
Durante o ciclo celular, a diversidade genética é gerada 
por dois mecanismos: a recombinação gênica e a mutação. A 
recombinação é um processo que ocorre durante a formação 
dos gametas (Meiose) e tem o papel de “rearranjar” o conjunto 
gênico de um organismo, gerando novas combinações a partir 
de um material pré-existente, fornecido pelos conjuntos gênicos 
dos genitores. Com a mutação, novos sequências nucleotídeos 
de alelo podem ser gerado e com isso novas versões do material 
genético pré-existente. Do ponto de vista evolutivo, novas 
versões alélicas geram novos fenótipos, e, com isso, um novo 
número de respostas que um organismo possa dar a diferentes 
estímulos. Por isso as mutações são o motor da evolução.
Genética Humana 61
Mutações podem ser causadas por erros de cópia do 
material durante a divisão celular, por exposição à radiação 
ultravioleta ou ionizante, mutagênicos químicos, ou vírus. 
SAIBA MAIS
As alterações em nucleotídeos individuais são classificadas 
em transições, quando envolvem a substituição de uma purina 
por outra purina, e de uma pirimidina por outra pirimidina. 
Ou de transversões, quando a troca é de uma purina por uma 
pirimidina, ou vice-versa. Também podem ocorrer alterações 
como deleções e adições de nucleotídeos. Purinas (adenina e 
guanina) e Pirimidinas (timina e citosina).
O impacto dessas alterações é variável e classificado de 
acordo com o efeito na informação para produção da proteína.
 �As mutações silenciosas consistem em trocas de 
nucleotídeo, que resultam num códon sinônimo, a proteína 
resultante possui a mesma sequência de aminoácidos codificados 
pela sequência original;
 �Nas mutações sinônimas ou neutras ocorre a substituição 
por aminoácidos funcionalmente similares, as propriedades da 
proteína são preservadas;
 �Na mutação de sentido alterado, o aminoácido é 
substituído por outro funcionalmente diferente, alterando as 
propriedades e a funcionalidade da proteína;
 � A mutação sem sentido resulta na substituição de um 
códon codificante por um códon de terminação, acarretando 
o término prematuro da tradução, e a síntese de uma proteína 
truncada.
Genética Humana62
As inserções e as deleções têm um impacto mais amplo; 
quando o número de nucleotídeos não é múltiplo de três, ocorre 
a alteração em todos os nucleotídeos subsequentes, deslocando a 
janela de leitura na transcrição ou/e refletindo na tradução, a partir 
do ponto em que ocorreu a deleção ou a inserção. Os processos 
que acarretam as mutações também podem produzir reversão 
das mutações, restabelecendo assim a sequência original.
DICA
Mutação regressiva é quando um par de nucleotídeos numa 
sequência de DNA consertaa sequência original, restaurando 
o fenótipo original.
Outro tipo de alteração consiste na expansão de sequência 
de nucleotídeos que pode expandir seu número de cópias. 
A expansão de sequência de trinucleotídeos está associada a 
algumas doenças hereditárias humanas. Conhece-se hoje mais 
de uma dezena de doenças neurodegenerativas resultantes da 
expansão de repetições de CAG sendo as mais comuns: a doença 
de Huntington (HD); ataxia espinocerebelar do tipo 1, 2, 6, 7 
e 12 (SCA1, SCA2, SCA6, SCA7 e SCA12, respectivamente); 
ataxia espinocerebelar do tipo 3 (SCA3), também conhecida 
como doença de Machado-Joseph (DMJ); atrofia dentato-rubro-
palido-luisiana (DRPLA) e atrofia muscular espino-bulbar 
(SBMA). Nestas doenças, os indivíduos afetados carregam 
trechos de CAG anormalmente expandidos e instáveis em regiões 
exônicas, que codificam trechos expandidos, em geral maiores 
que 40 poliglutaminas (poliGln) nas proteínas correspondentes. 
Todas essas doenças seguem uma herança autossômica 
dominante, exceto SBMA que é ligada ao cromossomo X. 
Têm várias características em comum, a principal delas é que 
https://www.infoescola.com/genetica/fenotipo/
Genética Humana 63
todas são degenerativas, nas quais a morte neuronal ocorre 
progressivamente em diferentes regiões do sistema nervoso 
central.
O impacto das alterações ainda depende da região do DNA que 
foi modificada, a mutação nas sequencias codificantes tem um 
impacto diferenciado das mutações que ocorrem em íntrons. 
Mutações nas regiões promotoras ou próxima a elas exercem 
influência no controle da expressão gênica. Quando a frequência 
populacional de uma mutação é muito elevada (≥ 0,01) recebe 
a classificação de polimorfismo. Em seres humanos, o tipo 
mais comum de mutação pontual é de C para T. Ou seja, SNP, 
polimorfismo de nucleotídeo único.
DICA
A anemia falciforme é causada por uma mutação que causa a 
substituição do ácido glutâmico pelo ácido valina, provocando 
uma alteração na forma da proteína. As alterações no formato 
dos glóbulos vermelhos do sangue os tornam incapazes de 
transportar oxigênio.
As regiões não codificantes apresentam maior variabilidade 
que as regiões codificantes. Entre as regiões não codificantes 
destaca-se o DNA de sequencias repetitivas, estas estão 
dispersas no genoma, como as sequencias denominadas LINES 
e SINES, e as sequencias com repetições em tandem (VNTR). O 
DNA satélite compreende sequencias longas de DNA altamente 
repetitivas (>104 cópias), de 100 a 2.000 pares de bases, que 
constituem uma fração importante do genoma dos eucariontes 
superiores, variando de 25% em algumas espécies até 50% em 
outras. Os minissatélites são representados por sequência de 
DNA moderadamente repetitiva de 10 a 100 pares de bases. Os 
https://www.infoescola.com/doencas/anemia-falciforme/
https://www.infoescola.com/bioquimica/acido-glutamico/
https://www.infoescola.com/sangue/hemacias/
Genética Humana64
microssatélites (STR ou short tandem repeats) compreendem 
sequencias de DNA moderadamente repetitivas de 2 a 9 pb, 
altamente polimórficas. 
A Tabela 2 apresenta a forma como as mutações devem ser 
descritas cientificamente.
Tabela 2: Nomenclatura para descrição das mutações
Substituição de 
aminoácidos
Código de uma letra: A=alanina; 
C=cisteina; D=ácido aspártico; 
E=ácido glutâmico; F=fenilalanina; 
G=glicina; H=histidina; I=isoleucina; 
K=lisina; M=metionina; 
N=asparagina; P=prolina; 
Q=glutamina; R=arginina; S=serina; 
T=treonina; V=valina; W=triptofano; 
Y=tirosina; X=fim.
O código de três 
letras também é 
aceito.
-R117H ou Arg117His=substitui 
arginina 117 pela histidina (o códon 
iniciador metionina é o códon 1). 
-G542X ou Gly542Stop=glicina 542 
substituída pelo códon de terminação.
Substituição de 
nucleotídeo
O A do códon de iniciação ATG é 
+1; a base imediatamente precedente 
é -1. Não há zero. Número do 
nucleotídeo seguido pela alteração. 
Se necessário, usar g ou c para 
designar sequencias genômicas e de 
cDNA. Para sequências intrônicas, 
quando apenas a sequência de cDNA 
é conhecida, especificar o número do 
íntron com IVS (do inglês intervening 
sequence) ou pelo número da posição 
no éxon mais próxima.
- 1162G>A - substitui guanina na 
posição 1162 pela adenina.
- 621+1G>T ou IVS4+1G>T - 
substitui G por T na primeira base do 
íntron 4; éxon 4 termina no nt 621
Genética Humana 65
Deleções e 
inserções
Use del para deleções e ins para 
inserções. Como nos itens anteriores, 
nas mudanças no DNA, primeiro 
vem a posição do nucleotídeo 
ou do intervalo, e nas mudanças 
em aminoácidos, o símbolo do 
aminoácido vêm primeiro.
-F508del - deleção fenilalanina 508.
-6232-6236del ou 
6232-6236delATAAG - deleção 5 
nucleotídeos (os quais podem ser 
especificados) começando com nt 
6232.
-409-410insC - inserção C entre nt 
409 e 410
Fonte: (Antonarakis et al., 1998).
Base molecular das mutações
A acurácia da maquinaria de replicação do DNA e a 
eficiência do sistema de reparo contribuem decisivamente para 
evitar doenças genéticas, assim, como a não exposição a agentes 
mutagênicos. A frequência de mutações está associada ao seu 
tamanho. E a frequência de mutação é influenciada por diversos 
fatores em humanos é de 1 mutação/109 nucleotídeos (nt). 
Mutações espontâneas
As alterações químicas que os nucleotídeos sofrem, 
muitas vezes espontaneamente, são de três formas principais: 
desaminação de bases, perda de bases e formação de dímeros de 
pirimidina.
1. A tautomerização é um processo espontâneo e na maioria 
das vezes reversível, onde os átomos de hidrogênio se movem 
de sua posição nas bases, gerando pareamentos incorretos;
Genética Humana66
IMPORTANTE
 O efeito da incorporação de bases tautoméricas se reflete na 
replicação do DNA; uma vez que, as bases purinas e pirimidinas 
no DNA e RNA podem existir sob formas tautômeros. Essas 
modificações estão associadas ao envelhecimento e ao câncer.
2. Desaminação hidrolítica é a perda de um grupo 
amino (-NH2) que certas bases podem sofrer como resultado 
de reações de hidrólise. As bases que sofrem desaminação são: 
Guanina, Citosina e Adenina, mas a reação mais comum acorre 
em Citosinas que resultam em uma Uracila. Essa alteração 
influencia na ligação complementar entre as bases nitrogenadas.;
3. Depurinação: erro na replicação do DNA formando sítios 
sem a presença purinas. A perda de uma adenina, por exemplo, 
faz com que a molécula de DNA fique com uma base timina 
em uma das cadeias e com ausência da base complementar na 
outra cadeia (chance de alteração do par de bases). Essas lesões 
são resultantes de radiação ionizante, radicais livres ou ação de 
agentes alquilantes que desestabilizam a ligação N-glycosidica, 
causando mutagênese e carcinogênese;
4. A influência da luz ultravioleta no DNA, provoca 
fotodimerização, (C-C, C-T ou T-T). O dímero de timina (T-T) é 
o que se forma com maior frequência. Estes dímeros impedem a 
ação das polimerases do DNA, impedindo a replicação.
Genética Humana 67
IMPORTANTE
O tipo mais comum é a perda de bases púricas (taxa de 5 mil 
perdas por célula/por dia). A perda de uma base púrica (A ou G) 
é denominada despurinação, enquanto a de uma base pirimídica 
(C ou T) é denominada despirimidinação.
Mutações induzidas
Agentes mutagênicos podem ser substâncias químicas 
(Bases análogos, Alquilantes, intercalantes) ou agente física 
(radiação, radiação ionizante: raio X, gama).
Substâncias químicas
1. Bases análogas que podem substituir purinas e 
piridiminas na síntese do DNA; tais a 5-bromouracila (5-BrU) 
(análogo da timina); 2-aminopurina (2-AP) (análogo de purina 
de guanina e adenina);
2. O ácido nitroso (HNO2) reage com as bases e as 
transforma. Adenina em hipoxantina (provoca a substituição de 
um par A-T por um par G-C); guanina em xantina. E citosina em 
uracila (provocando a substituição de um par G-C por um par 
A-T);
3. Substâncias intercalantes do DNA, como proflavina, 
acridinas e brometo de etídeo, causam mutações do tipo deleção 
ouinserção de bases. Se o agente se intercala-se no lugar da 
base; quando o DNA duplica o agente é perdido, resultando em 
uma supressão.
4. Agentes alquilantes, há transferência de grupos metil e 
etil para os sítios reativos das bases e dos fosfatos (nitrosaminas, 
Genética Humana68
metil-nitrosoguanidina). A guanina tem maior prevalência 
(GCAT).
Agentes mutagênicos físicos
Os agentes mutagênicos de natureza físicas principais 
são os raios ultravioletas (luz UV) e as radiações ionizantes 
(dos tipos alfa, beta, gama, raios X, raios cósmicos e feixes de 
nêutrons). Os agentes ionizantes causam mutações pontuais ou 
quebras nas ligações fosfodiéster da cadeia do DNA
1. A radiação UV induz a dimerização de bases 
pirimídicas afetando as camadas de células superficiais, podem 
ser classificadas como agudas (imediatas) ou crônicas (a longo 
prazo). Lesão típicas no DNA são dímeros de Ciclobutil.
2. As radiações ionizantes (raios X, raio gamas e raios 
cósmicos), ao atravessarem os tecidos vivos geram partículas 
carregadas que se origina de sua interação com a matéria. O 
tipo de radiação e sua intensidade podem provocar inserções 
ou deleções pontuais, ou ainda danos mais graves ao DNA. As 
células em divisão são mais sensíveisà terapêutica de raio X;
3. O calor estimula a quebra das ligações N-glicosídicas; 
ligação que unem a base ao açúcar aos nucleotídeos, levando a 
um sítio AP (apúrico ou apirimídico).
Reparo do DNA
Durante a síntese de DNA, as DNA polimerases confere, 
consertando a maioria de bases não pareadas (revisão).
Os sistemas de reparo costumam ser de alta precisão 
e classificados em diversos tipos gerais, tais como reparo por 
excisão de base, reparo de malpareamento e reparo por excisão 
de nucleotídeo entre outros. 
Mutações em genes envolvidos no reparo do DNA podem 
trazer consequências graves para a integridade física molecular 
Genética Humana 69
do indivíduo. As lesões não reparadas no DNA levam a mutações, 
bloqueio do aparato de replicação e transcrição, ativação de 
mecanismo de checagem do ciclo celular e morte da célula. 
Para o reparo do genoma, todas as alterações na molécula 
do DNA precisam ser detectadas e reparadas. A própria natureza 
da molécula de DNA permite que um erro (gap) na sequência 
seja reparado; usando como molde a fita complementar por meio 
da DNA polimerose I. Outra enzima importante no processo é a 
DNA ligase que liga os nucleotídeos após a correção feita pela 
DNA polimerase I. 
O DNA quando danificado, pode ser reparado por vários 
mecanismos, incluindo química reversa, reparo de excisão, 
e reparo de quebras de fita dupla.
Figura 6: Reparos do DNA
Fonte: @freepik. 
As células podem retirar a base alterada usando a enzima 
glicosilase, que detecta uma base alterada e a remove do DNA, 
Genética Humana70
formando o sítio AP (sítio APURINICO, quando faltam as bases 
A ou G), ou sítio APIRIMIDICO (quando faltam as bases C ou 
T). Os sítios são reconhecidos por endonuclease AP que age 
sobre a ligação fosfodiester deixando um primer final, para a 
DNA polimerase inicia a síntese para substituir o nucleotídeo 
errado.
A resposta ao dano de DNA (DDR, em inglês DNA damage 
response) é mediada por alterações na atividade proteica através 
de modificações pós-traducionais (fosforilação, ubiquitinação, 
sumoilação, poli-ADP-ribosilação, acetilação e metilação).
Existem diferentes glicosilases que removem lesões 
específicas, como bases metiladas. a uracila-DNA glicosilase 
corrige um problema causado pela instabilidade natural da 
citosina. A deaminação da citosina ocorre espontaneamente em 
uma baixa taxa, produzindo uracila. A revisão dos erros pode 
tem um limite de eficiência.
Enzimas de reparo podem ser induzidas pelos danos 
provocados no DNA. As metiltransferases são induzidas pelo 
DNA alquilado durante a resposta adaptativa. Quando a forquilha 
de replicação se depara com um dímero na sequência, ela para e 
reinicia a síntese em um ponto distante do dímero, produzindo 
um gap no DNA sera reconhecido por enzima de recombinação- 
recA, que se ligará nessa região. A proteína RecA promove 
tanto o reparo por recombinação, como é mediadora da indução 
(genes SOS).
As vias de reparo de DNA são procedimentos usados para 
preservar a informação genética das células, erros podem levar a 
vias de morte celular programada (apoptose).
A doença conhecida como xeroderma pigmentoso (XP) 
(lesões graves na pele, inclusive câncer de pele) é resultado de 
deficiências no sistema de reparo de DNA; devido a formação de 
dímeros de pirimidinas após exposição às radiações ultravioletas 
presentes na luz solar. A síndrome de Cockayne e tricotiodistrofia 
Genética Humana 71
são causados por defeitos de reparo por excisão de nucleotídeo; 
afetando à transcrição. O câncer colorretal hereditário 
sem polipose (também conhecido como síndrome de Lynch) é 
causado por defeitos hereditários na via de reparo no pareamento 
do DNA. 
A sequenciamento do genoma Humano vem mostrando 
que SNP (troca de um único nucleotídes em um segmento do 
DNA analisado- Polimorfismo de Nucleotídeo Único)) ou 
o conjunto deles (haplótipos) estão associados com muitas 
síndromes e tipos de câncer. 
Discutiremos sobre as tecnologias emergentes da terapia 
gênica humana na próxima unidade. 
RESUMINDO
E então? Gostou do que lhe mostramos? Aprendeu mesmo 
tudinho? Agora, só para termos certeza de que você realmente 
entendeu o tema de estudo deste capítulo, vamos resumir tudo 
o que vimos. O DNA é a molécula da vida possui nosso código 
genético com todas as instruções que permitem às células realizar 
suas funções e se reproduzir, perpetuando, dessa forma, os 
sistemas biológicos. A replicação é um processo extremamente 
eficiente. Somente 1 a cada 109 a 1010 nucleotídeos incorporados 
pela polimerase do DNA ocorre de maneira incorreta e não 
obedece a princípios da dupla-hélice (atividade revisora). Os 
erros inatos do metabolismo são distúrbios de natureza genética 
que geralmente correspondem a um defeito enzimático capaz 
de acarretar a interrupção de uma via metabólica. Mutações em 
genes envolvidos no reparo do DNA podem trazer consequências 
graves para a integridade física molecular do indivíduo. Alguns 
tipos de câncer também estão associados a defeitos nas vias de 
reparo do DNA. 
Genética Humana72
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	Transcrição e processamento de RNA
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