Resumo Livro Genética Humana - Maria R

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Débora Pimenta - Famed XIII
Resumo Livro Genética Humana - Maria R. Borges Osório
Capítulo 1 e 2;
Capítulo 1 - 8 a 48
Genoma: conjunto completo de informações hereditárias de qualquer organismo, consistindo em uma longa
sequência de um ácido nucleico (DNA);
DNA: composto de nucleotídeos formado por bases nitrogenadas, açúcar e fosfato.
Genes: sequências de DNA que contêm a informação para codificar as cadeias polipeptídicas de uma
proteínas, sendo responsáveis pela transmissão hereditária das características de uma geração para outra.
Organizados em cromossomos, o qual o material genético consiste em um fita muito longa de DNA,
contendo genes em uma ordem linear, porém nem sempre contínua.
● o segmento de DNA que codifica uma cadeia polipeptídica e inclui regiões flanqueadoras que
antecedem (sequência-líder) e que seguem (cauda) a região codificadora, bem como sequências que não são
traduzidas (íntrons) e que se intercalam com as sequências codificadoras individuais (éxons).
Ácidos nucleicos: constituidos de sequências de nucleotídeos;
● DNA: timina;
● RNA: uracil;
Cada nucleotídeo:
Estrutura molecular
DNA: formado por duas fitas polinucleotídicas que se dispõem em espiral em torno de um mesmo eixo
imaginário, mas com polaridades opostas. Cada fita de DNA tem sua polaridade determinada pela orientação
dos componentes açúcar e fosfato. Quando uma fita termina no átomo de carbono 5' da molécula de
desoxirribose, que constitui sua extremidade 5', a fita oposta termina no carbono 3' do açúcar,
denominando-se extremidade 3. Assim, a extremidade 5' de uma fita tem orientação oposta à extremidade 3'
da outra, daí a denominação de fitas antiparalelas. A estabilização da dupla-hélice é dada pela interação
entre as bases complementares oponentes e as bases que vão se superpondo. O espaço ocupado por duas
bases opostas é pequeno, o que obriga a associação, por meio de pontes de hidrogênio, entre uma base
grande (púrica) e outra pequena (pirimídica); duas bases grandes não caberiam nesse espaço e duas
pequenas não se aproximariam o suficiente para interagir.
1) possibilita o armazenamento e a codificação de imensa quantidade de informação;
2) sugere um mecanismo para sua replicação, já que cada fita contém a informação completa da
molécula de DNA, podendo servir como molde para a síntese de uma nova fita complementar;
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3) fornece um mecanismo de defesa contra a perda de informação genética causada por um dano ao
DNA (p. ex., se uma base de uma das fitas for danificada ou perdida, poderá ser substituída, já que sua fita
complementar orienta essa substituição);
4) permite que as fitas de DNA, com a sua complementaridade, se identifiquem e se juntem em uma
mistura complexa de moléculas, configurando o que se denomina hibridização, processo utilizado em
algumas situações pelos mecanismos nucleares de regulação da expressão gênica.
RNA: apresenta apenas uma fita de nucleotídeos, cuja composição de bases não está restrita às igualdades
G=C e A=U; além disso, ele utiliza a informação que codifica uma cadeia polipeptídica.
Código genético
Descreve a relação entre a sequência de bases nitrogenadas do DNA e a sequência de aminoácidos na
cadeia polipeptídica correspondente.
Sua palavra-chave é o códon;
1) Sua leitura é feita em trincas de bases ou de nucleotídeos.
2) É degenerado ou redundante. A sequência de nucleotídeos deve conter o número suficiente de
unidades codificadoras para representar 20 aminoácidos. Como o DNA possui apenas quatro bases distintas,
são necessárias diversas combinações dessas bases para codificar os diferentes tipos de aminoácidos. Por
exemplo, o aminoácido fenilalanina pode ser codificado por dois códons diferentes: UUU e UUC. Os códons
que representam os mesmos aminoácidos são denominados códons sinônimos, relacionando-se, em geral,
por uma alteração de sua terceira base; a degeneração da terceira base minimiza os efeitos de possíveis
mutações.
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3) É considerado não ambíguo, isto é, uma trinca só pode codificar um aminoácido. As trincas acima
referidas só codificam a fenilalanina, e nenhum outro aminoácido.
4) É um código sem superposição, ou seja, uma dada base pertence a uma só trinca ou códon.
5) É, também, contínuo, não existindo espaçamento entre os códons.
6) É semiuniversal, ou seja, os mesmos aminoácidos são codificados pelos mesmos códons em quase
todos os organismos, permitindo que um RNA mensageiro seja traduzido em uma célula de outra espécie, o
que possibilitou a técnica do DNA recombinante.
7) Há códons de iniciação e de finalização ou terminação. O início da síntese de um polipeptídeo, em
procariotos, é assinalado pela presença de um códon iniciador específico, que é AUG no RNA mensageiro,
correspondendo ao aminoácido metionina. Há, também, códons finalizadores ou terminadores, que indicam o
término da síntese polipeptídica, como UAA, UAG e UGA, e em geral não correspondem a aminoácidos em
eucariotos.
DNA nuclear: maior parte da informação genética total; A maior parte do DNA do genoma de organismos
superiores consiste em sequências de DNA repetitivo, sem função codificadora.
DNA mitocondrial: corresponde à informação genética restante;
Tipos de sequência
● DNA não repetitivo: sequências individuais presentes em apenas uma cópia no genoma haploide;
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○ Os íntrons (“int” de interveniente) são sequências internas de DNA presentes entre as regiões
codificadoras da maioria dos genes e no pré-mRNA, mas são removidos antes da tradução do mRNA
maduro.
○ Os pseudogenes são genes não funcionais, com sequências homólogas às de genes estruturais
funcionais, mas diferindo desses por apresentarem inserções, deleções e sequências flanqueadoras de
repetição direta com 10 a 20 nucleotídeos, que impedem a sua expressão. Aparentemente, os pseudogenes
surgiram por duplicação e aquisição de muitas mutações nos elementos codificadores e reguladores, ou pela
inserção de sequências de DNA complementares, às quais faltam as sequências promotoras necessárias
para sua expressão.
● DNA repetitivo: abrange sequências presente em mais de uma cópia por genoma.
○ Moderadamente repetitivo: sequências relativamente pequenas;
○ Altamente repetitivo: sequências muito curtas, presente milhares de vezes no genoma e não
transcritas. Exemplo: DNA-satélite.
■ DNA satélite: consiste em repetições curtas em tandem, situadas nas regiões flanqueadoras dos
centrômeros, conhecidas como regiões heterocromáticas, de alguns cromossomos;
■ Minissatélites:
(a) DNA telomérico, situado na porção terminal das extremidades cromossômicas (telômeros); esse DNA é
necessário para a integridade cromossômica na replicação e é adicionado ao cromossomo por uma enzima
específica denominada telomerase;
(b) DNA minissatélite hipervariável, que ocorre nas proximidades dos telômeros e em outros locais dos
cromossomos.
DNAt = mitocondrial
é uma molécula circular de fita dupla, existente no interior das mitocôndrias;
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A taxa de mutação do mtDNA é quase 20 vezes mais alta do que a do DNA nuclear, provavelmente devido à
grande produção de radicais livres de oxigênio (mutagênicos) nas mitocôndrias e à sua limitada capacidade
de reparo.
RNA: tipos
possuem transcritos de moldes de DNA por RNA-polimerases e com a mesma estrutura química básica
1) RNA heterogêneo nuclear, pré-RNA mensageiro, RNA primário ou transcrito primário
Esse tipo de RNA é encontrado apenas em eucariotos e seu tamanho é variável, sendo sempre mais longo
do que o RNA que é traduzido (mRNA) e praticamente correspondente à sequência do gene que é transcrito.
É o primeiro passo da transcrição, forma-se a partir do DNA e grande parte dele nunca sai do núcleo.
O hnRNA é formado por regiões codificadoras que são transcritas e traduzidas (éxons) e regiões não
codificadoras que são transcritas, mas que não são traduzidas (íntrons), por isso ele é muito mais longo do
quea informação que codifica. Os íntrons são segmentos de hnRNA eliminados ainda no núcleo, como parte
do processamento do RNA mensageiro. Essa eliminação é realizada por pequenas moléculas de RNA que
funcionam como enzimas, denominadas ribozimas. Após a excisão dos íntrons, os segmentos remanescentes
(os éxons) reúnem-se para formar o RNA mensageiro. Sabe-se que somente mutações nos éxons podem
afetar a sequência proteica; no entanto, mutações em íntrons podem afetar o processamento do RNA
mensageiro, impedindo, assim, a síntese da cadeia polipeptídica.
2) O RNA mensageiro transfere a informação contida nos genes estruturais para as sequências de
aminoácidos que formam os polipeptídeos.
O mRNA, após ser processado a partir do pré-mRNA, constitui-se apenas de éxons, é relativamente estável e
possui número variável de nucleotídeos. Durante seu processamento, pode ocorrer o capping, isto é, a adição
de um nucleotídeo específico modificado (uma guanina metilada), denominado de 7-metilguanosina, trifosfato
de guanosina ou cap (capuz), à extremidade 5' do mRNA, no núcleo. Esse evento parece ter grande efeito na
tradução do mRNA, pois confere vantagem ao seu transporte para o citoplasma e à sua ligação aos
ribossomos, além de protegê-lo da degradação pelas exonucleases celulares endógenas.
Outra modificação pós-transcricional do mRNA é a adição de nucleotídeos de adenina à sua extremidade 3'
(poliadenilação), após a transcrição, constituindo a chamada sequência poli-A ou cauda poli-A. Tal adição
ocorre na região flanqueadora não traduzida, denominada sinal AAUAAA. Existe uma hipótese de que essa
sequência também esteja associada à maior facilidade de transporte do mRNA para o citoplasma e sua
estabilidade no momento em que chega ao citoplasma, dando-lhe mais resistência à digestão por
exonucleases celulares endógenas, pois a perda da sequência poli-A pode desencadear a desestabilização
desse mRNA.
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3) RNA transportador ou RNA de transferência
É estável, sendo uma molécula altamente especializada e importante para a síntese de proteínas; durante a
tradução, sua configuração torna-o apto a reconhecer e ligar-se a aminoácidos por uma de suas
extremidades, transportando-os para o ribossomo, e a códons determinados no mRNA, pela outra
extremidade. Algumas das bases do tRNA estabelecem ligações fracas entre si, fazendo com que esse tRNA
forme alças, que lhe conferem um aspecto de folha de trevo. Cada aminoácido possui um ou mais tRNAs que
lhe são específicos. Tal especificidade depende de uma série de enzimas complexas, as
aminoacil-tRNA-sintetases, havendo uma dessas para cada aminoácido. Em uma das alças do tRNA existe
uma sequência de três bases que são complementares a um conjunto de igual número de bases no mRNA.
As bases do mRNA denominam-se códon, enquanto as do tRNA, anticódon. Este último é o responsável pelo
reconhecimento do códon correto.
4) RNA ribossômico
Esse tipo de RNA é sintetizado nos nucléolos, associando-se a certas proteínas ribossômicas sintetizadas no
citoplasma e transportadas para os nucléolos, para formar os ribossomos, nos quais se dá a tradução
genética, ou seja, a síntese proteica. Os ribossomos são constituídos de duas subunidades de tamanhos
diferentes, produzidas no nucléolo, que estão comumente separadas no citoplasma, juntando-se no local da
síntese proteica. Os ribossomos dos eucariotos, a subunidade maior apresentando 60 S e a menor, 40 S;
quando unidas, comportam-se como uma partícula de 80 S. Cerca da metade do conteúdo ribossômico é
constituído pelo rRNA. O rRNA desempenha um papel ativo na função ribossômica, pois interage com o tRNA
e o mRNA em cada etapa da tradução, facilitando o reconhecimento entre códons e anticódons e auxiliando
na ligação desses RNAs aos ribossomos.
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5) RNA de interferência pequeno (iRNA): estão envolvidos na regulação gênica de eucariotos, não
deixa o gene ser expresso; tanto pode proteger quanto prejudicar (pós-transcricional). Uso do RNAi como
alternativa terapêutica em doenças,
Funções do DNA
1) O DNA tem função autoduplicadora
Como as fitas polinucleotídicas são unidas apenas por pontes de hidrogênio, elas são facilmente separáveis.
No momento da replicação, essas ligações se rompem e a dupla-hélice abre-se, com o auxílio de enzimas
denominadas DNA-helicases, liberando seus terminais para ligarem-se a novos nucleotídeos específicos.
Cada fita dirige e serve de molde para a síntese de uma nova fita, por complementaridade do pareamento de
bases, a partir de nucleotídeos presentes no núcleo da célula. O princípio do pareamento complementar de
bases estabelece que uma base não pareada atraia um nucleotídeo livre somente se ele lhe for
complementar. Os nucleotídeos são unidos por ação da enzima DNA-polimerase, sendo ligados à fita-molde
por novas pontes de hidrogênio, com o auxílio de outra enzima, a DNA-ligase. A DNA-polimerase também faz
um procedimento de revisão de leitura, no qual um nucleotídeo recém-adicionado é conferido para que haja
certeza de sua complementaridade à base da fita-molde. Caso negativo, esse nucleotídeo é removido e
substituído pelo nucleotídeo complementar correto. No caso de não haver esse reparo, caracteriza-se uma
mutação.
A duplicação do DNA é passível de se iniciar, ao mesmo tempo, em vários pontos da fita, podendo ser uni ou
bidirecional. O ponto no qual ela se origina é denominado forquilha de replicação, origem de replicação ou
ponto de crescimento.
a) O primeiro passo na replicação do DNA ocorre quando uma helicase rompe as pontes de hidrogênio,
mantendo junto um par de bases, em um sítio de iniciação. Outra enzima, conhecida como primase, atrai
nucleotídeos de RNA complementares para formar uma pequena sequência de RNA denominada iniciador de
RNA, desencadeador ou primer, no início de cada segmento de DNA a ser duplicado. Esse iniciador de RNA
é necessário, pois o DNA não pode iniciar uma nova fita de ácido nucleico por si próprio. O iniciador de RNA
atrai a DNA-polimerase, que então reúne os nucleotídeos complementares às bases da fita-molde de DNA. A
nova fita de DNA começa a crescer, à medida que se formam as ligações de hidrogênio entre as bases
complementares. O iniciador de RNA é removido enzimaticamente, sendo substituído pelas bases corretas do
DNA. As ligações necessárias entre os nucleotídeos da nova fita de DNA são realizadas cataliticamente pelas
ligases.
b) Na forquilha de replicação, cada uma das fitas de DNA serve como molde para a síntese do novo
DNA. Antes, nessa região, a dupla-hélice é desenrolada por um sistema enzimático. Como as fitas parentais
não são paralelas, a replicação do DNA só pode prosseguir continuamente em uma das fitas, na direção 5'-3',
denominada fita de replicação contínua. Ao longo da fita 3'- 5', chamada fita de replicação descontínua, o
novo DNA se forma por meio de pequenos segmentos, chamados fragmentos de Okazaki. Na fita de
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replicação descontínua, é necessário um pequeno segmento de RNA como iniciador. Esse iniciador é
produzido por uma RNA-polimerase, denominada primase. A seguir, uma exonuclease remove o iniciador de
RNA, o DNA é inserido nessa lacuna pela DNA-polimerase I e, finalmente, os segmentos de DNA são unidos
pela DNA-ligase. A enzima responsável pela síntese de DNA (DNA-polimerase III) é complexa,
compreendendo diversas subunidades.
Nos eucariotos, há diferentes enzimas para as fitas de replicação contínua e descontínua.
c) Na replicação unidirecional, a forquilha de replicação parte da origem e prossegue ao longo do DNA.
Na bidirecional, formam-se duas forquilhas de replicação e elas partem da origem, uma em direção à outra,
até se encontrarem.
d) Completadas as novas ligações, cada uma das moléculas recém-formadas de DNA tem uma das fitas
originais e outra proveniente dos novos nucleotídeos. Por essa razão, a duplicação do DNA é chamada de
semiconservativa.
Em geral, a replicaçãoinicia-se em diferentes momentos da fase S da interfase do ciclo celular, até que todo
o DNA se duplique, formando duas moléculas-filhas completas. Ao fim dessa replicação é que tem início a
divisão celular. É a autoduplicação que garante a transmissão do material genético de uma célula para as
suas descendentes.
2) DNA comanda a síntese de proteínas
O DNA também é responsável pela síntese das proteínas necessárias ao funcionamento celular. Essas
proteínas são formadas por sequências de aminoácidos, e suas características funcionais variam de acordo
com o número e a posição desses aminoácidos em sua molécula. Existem proteínas estruturais (que
conferem a forma ao organismo, pois constroem as paredes celulares, membranas nucleares, conteúdo
citoplasmático e organelas), enzimas (proteínas especializadas na catálise de reações biológicas, com
extraordinária especificidade; estão envolvidas nas atividades metabólicas celulares, controlando toda a
fisiologia do organismo), anticorpos (proteínas responsáveis pela defesa do organismo, eliminando estruturas
proteicas estranhas e desempenhando um papel importante nas infecções e nos transplantes) e hormônios
(proteínas formadas em órgãos específicos e transportadas pelo sangue para outras regiões do organismo,
com a finalidade de regular o seu funcionamento normal).
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As sequências da proteína são convencionalmente escritas na ordem do aminoácido com o grupo NH2 livre
(N terminal), correspondendo à extremidade 5' da fita do mRNA, para o aminoácido com o grupo COOH livre
(C terminal), correspondendo à extremidade 3' do mRNA.
a) síntese proteíca
A síntese proteica se dá em duas fases: transcrição e tradução.
Transcrição direta: DNA → RNA
A transcrição é o processo pelo qual a informação genética é transmitida do DNA para o RNA.
Para formar uma fita simples de RNA, a fita dupla de DNA abre-se no sentido longitudinal pela quebra das
pontes de hidrogênio, deixando livres os terminais das bases. Os nucleotídeos do RNA pareiam-se com os do
DNA, obedecendo à mesma especificidade no pareamento das bases.
Essa nova fita que se forma usando uma das fitas do DNA como molde é o RNA, idêntico em sequência
(exceto por ter uracil no lugar de timina) a uma das fitas do DNA, que se denomina fita codificadora,
fita-sentido ou fita com sentido, e é complementar à outra fita do DNA, a fita-molde ou fita antissentido, que
fornece o molde para sua síntese.
Em eucariotos existem pelo menos três tipos:
(a) RNA-polimerase I, que transcreve os RNAs ribossômicos;
(b) RNA-polimerase II, que transcreve o RNA mensageiro e parte dos pequenos RNAs nucleares;
(c) RNA-polimerase III, que transcreve o RNA transportador e alguns RNAs ribossômicos e outros pequenos
RNAs nucleares.
1. A transcrição inicia-se quando a enzima RNA-polimerase II se liga ao promotor, sítio promotor ou
região promotora, que pode se situar a várias centenas de pares de bases do local de início da transcrição. Já
foram identificadas diversas sequências específicas do promotor (denominadas boxes), sendo as seguintes
as mais comuns: GC, TATA e CAAT. O promotor circunda o primeiro par de bases que é transcrito em RNA, o
códon iniciador, e a RNA-polimerase II move-se ao longo da fita-molde até atingir um códon finalizador.
2. O produto imediato da transcrição é denominado transcrito primário, RNA primário, RNA heterogêneo
nuclear ou pré-mRNA, consistindo em um RNA que se estende do códon iniciador ao códon finalizador, na
direção 5'- 3'. Entretanto, esse transcrito primário é quase sempre instável: em procariotos, é rapidamente
modificado em mRNA ou clivado em produtos maduros (rRNA e tRNA). A transcrição é o primeiro estágio na
expressão gênica, sendo controlada por proteínas reguladoras que determinam se um gene específico está
disponível para ser transcrito pela RNA-polimerase. O primeiro passo na regulação é o da decisão sobre
transcrever ou não um gene.
Durante a transcrição, distinguem-se as seguintes etapas:
1. Reconhecimento do molde: começa com a ligação da RNA-polimerase II ao sítio promotor do gene.
Nesse local, a dupla-hélice do DNA se desenrola e se separa para constituir o molde, criando-se a bolha de
transcrição.
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2. Início: nessa etapa, são sintetizadas e liberadas as primeiras sequências, com dois a nove nucleotídeos,
terminando quando a enzima se libera do promotor e a fita ultrapassa o comprimento mencionado; o promotor
é caracterizado por uma sequência de DNA necessária para que a RNA-polimerase II se ligue ao molde e
realize a reação de início. Essa fase também é conhecida como iniciação.
3. Alongamento: à medida que se move ao longo do DNA, a RNA-polimerase II alonga a fita de RNA; essa
enzima desenrola a dupla-hélice de DNA, expondo um novo segmento da fita-molde, com o qual pareiam os
nucleotídeos da fita de RNA em crescimento e, atrás dessa região desenrolada, a fita-molde de DNA pareia
com sua fita complementar, para restabelecer a dupla-hélice. Finalmente, o RNA emerge como uma fita
simples livre.
4. Finalização ou terminação: consiste no reconhecimento do ponto a partir do qual nenhuma base mais é
adicionada à fita de RNA. Quando a última base lhe é adicionada, tanto a RNA-polimerase II quanto a fita de
RNA são liberadas, esta última passando a se chamar RNA heterogêneo nuclear ou pré-mRNA.
Antes de sair do núcleo como mRNA, o pré-mRNA sofre várias modificações, conjuntamente denominadas
processamento pós-transcricional.
1) A primeira delas é o encadeamento (splicing) ou recomposição do mRNA, que consiste na remoção de
todos os íntrons do pré-mRNA e junção dos éxons não contíguos, formando, ao fim dessa etapa, uma
molécula de mRNA muito menor, funcional, com uma sequência codificadora ininterrupta composta só de
éxons, que sai do núcleo pelos poros da membrana nuclear e se localiza junto aos ribossomos, no
citoplasma. Como a célula reconhece os íntrons que devem ser removidos? Ainda que nos diferentes
organismos existam vários tipos de encadeamento ou splicing, nos eucariotos superiores os íntrons
apresentam pequenas sequências de nucleotídeos iguais ou muito semelhantes, situadas nas suas
extremidades ou próximas a elas, denominadas pequenas sequências de consenso, que atuam como sinal
para a sua remoção. As extremidades dos íntrons consistem em um sítio de splicing 5' (ou sequência
doadora), formado pelo dinucleotídeo GU (também representado por GT, no DNA) e um sítio de splicing 3' (ou
sequência aceptora), formado pelo dinucleotídeo AG. A presença constante desses nucleotídeos nas duas
primeiras posições (GU no RNA, GT no DNA) e nas duas últimas (AG em ambos) dos íntrons dos genes
nucleares é denominada regra GU-AG (originalmente chamada regra GT-AG). ciadas, parte delas com
atividades em outros estágios da expressão gênica.
2) Outra forma de processamento pós-transcricional do RNA é a chamada edição do RNA, em que a
sequência nucleotídica de um pré-mRNA é mudada antes da tradução, resultando um mRNA maduro com
sequências diferentes das sequências codificadas nos éxons do DNA do qual esse RNA foi transcrito. A
edição pode dar-se por substituição ou por deleção/inserção de nucleotídeos, a primeira sendo mais
encontrada entre os eucariotos.
3) As outras modificações que ocorrem no mRNA antes de sair do núcleo são o capping, na sua
extremidade 5', e a poliadenilação na sua extremidade 3'.
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Transcrição reversa: RNA → DNA
Tal processo é feito graças à enzima transcriptase reversa, que é capaz de sintetizar uma fita dupla de DNA,
copiando o RNA do cromossomo viral. O DNA é chamado de provírus e incorporado ao DNA do hospedeiro,
durante o ciclo vital do vírus. Esse processo é referido como transcrição reversa ou síntese de DNA dirigida
pelo RNA. A homologia entre sequências de oncogenes humanos e retrovirais poderia representar uma
evidência desse mecanismo e constituir uma importante abordagem terapêutica no tratamentodas doenças
hereditárias em humanos.
b) Tradução: mRNA→cadeia polipeptídica
A tradução é o segundo evento na síntese proteica, consistindo na transmissão da informação genética do
mRNA para um polipeptídeo.
As etapas da tradução podem ser resumidas do seguinte modo:
1. Início: O mRNA leva a mensagem copiada do DNA até os ribossomos, organelas citoplasmáticas situadas
nas paredes do retículo endoplasmático e local da síntese proteica. Uma curta sequência de bases no início
de cada mRNA, denominada sequência-líder, habilita-o a ligar-se às pequenas subunidades dos ribossomos
por meio de pontes de hidrogênio. O primeiro códon do mRNA a especificar um aminoácido é AUG, que atrai
um tRNA iniciador, o qual transporta o aminoácido metionina (met). Esse aminoácido, portanto, é o início da
cadeia polipeptídica, sendo geralmente removido antes do término de sua síntese. A pequena subunidade do
ribossomo, o mRNA a ela ligado e o tRNA iniciador com seu aminoácido (metionina ou met), auxiliados por
fatores proteicos de iniciação que reforçam a ligação desses elementos, formam o complexo de iniciação.
Para que se incorporem à cadeia polipeptídica em formação, os aminoácidos devem ser primeiramente
ativados, reagindo com moléculas de ATP. Cada aminoácido assim ativado liga-se, então, a uma extremidade
do tRNA específico, que é identificado pelo seu anticódon. Este último faz um pareamento complementar de
bases com um códon adequado do mRNA. Assim, o mRNA especifica a sequência de aminoácidos, atuando
por intermédio do tRNA.
2. Alongamento: Resumidamente, essa etapa poderia ser descrita em três passos:
a) reconhecimento do códon;
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b) ligação peptídica ao aminoácido adjacente;
c) movimentação do ribossomo na direção 3' do mRNA.
Os tRNAs transportam os aminoácidos ativados até o complexo de iniciação (ao qual se liga a grande
subunidade do ribossomo). O tRNA que transporta o segundo aminoácido forma pontes de hidrogênio entre
seu anticódon e o segundo códon do mRNA. A seguir, os dois primeiros aminoácidos estabelecem ligações
peptídicas entre eles, com o auxílio de uma ribozima. A parte do ribossomo que mantém juntos o mRNA e o
tRNA tem dois sítios: o sítio P (de peptidil) mantém a cadeia polipeptídica crescente e o sítio A (de aminoacil)
mantém o próximo aminoácido a ser adicionado à cadeia. Os ribossomos, por intermédio do rRNA, mantêm o
controle da síntese, de tal forma que os aminoácidos sejam reunidos na mesma ordem dos códons do RNA,
transcritos do DNA. Assim, a pequena subunidade ribossômica está associada ao mRNA, e a grande
subunidade, à cadeia polipeptídica recém-iniciada. Nesse momento, o primeiro tRNA é liberado para buscar
outra metionina, que poderá ser utilizada ou não na cadeia polipeptídica. Durante a formação da cadeia
polipeptídica, os ribossomos, com o auxílio de fatores de alongamento, movem-se ao longo do mRNA,
traduzindo cada um dos códons. À medida que vão sendo liberados pelos ribossomos, os tRNAs podem ser
reutilizados no transporte de outros aminoácidos que lhes são específicos. E assim se processam os demais
passos do alongamento da tradução.
A tradução continua até que a mensagem seja lida por inteiro, e o término da síntese se dá quando é
encontrado um dos códons finalizadores (UAG, UAA ou UGA) no mRNA.
3. Finalização ou terminação: Assim que um códon de finalização é alcançado, há fatores de liberação
dependentes de GTP que auxiliam a cadeia polipeptídica recém-formada a se desligar do ribossomo, que se
dissocia em suas subunidades. A cadeia polipeptídica é utilizada na célula ou secretada. Se um códon de
finalização surgir no meio de uma molécula de mRNA em virtude de uma mutação, ocorrerá o mesmo
processo, e a cadeia polipeptídica será terminada prematuramente.
A síntese proteica é econômica. Uma célula pode produzir grandes quantidades de uma determinada proteína
apenas com uma ou duas cópias de um gene. Para essa produção em massa, RNAs, ribossomos, enzimas e
outros componentes celulares devem ser reciclados. Muitos mRNAs podem ser transcritos de um único gene,
assim como um mRNA pode ser traduzido por vários ribossomos simultaneamente, cada um em um ponto
diferente ao longo da mensagem, resultando em polipeptídeos de diferentes comprimentos. O número de
vezes que qualquer mRNA pode ser traduzido é uma função da afinidade de seu sítio de iniciação pelos
ribossomos e de sua estabilidade.
Muitas cadeias polipeptídicas, antes de atingirem sua estrutura normal ou sua atividade funcional, sofrem o
processamento pós-traducional, que pode envolver várias modificações: a adição de carboidratos, a clivagem
em unidades polipeptídicas menores ou a combinação com outros polipeptídeos para formar uma proteína
maior. Tais modificações são necessárias, por exemplo, para realizar os dobramentos das cadeias
polipeptídicas visando à estrutura secundária da proteína ou para estabilizar a estrutura desta última.
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Regulação Gênica
Com algumas exceções, pode-se dizer que todas as células de um organismo contêm os mesmos genes. No
entanto, em um determinado tecido ou órgão, apenas um grupo desses genes é expresso. Em nossa espécie,
por exemplo, muitos processos celulares e os genes que os determinam são comuns a todas as células do
nosso corpo, como os genes das proteínas ribossômicas, cromossômicas e do citoesqueleto, constituindo os
chamados genes de manutenção (housekeeping genes). Entretanto, embora teoricamente todas as células
tenham os mesmos genes, algumas se diferenciam em células da epiderme, outras em musculares, etc.,
devido a um controle coordenado e diferencial da expressão de genes estruturais, o qual pode ocorrer em
diferentes estágios e em diferentes células. Esse controle, em geral, é exercido por um gene, denominado
gene regulador, que produz uma proteína, diferente das que são codificadas pelos estruturais e cuja única
função é controlar a expressão destes últimos genes, por meio de sua ligação a sítios particulares do DNA,
agindo sobretudo na transcrição.
a) Regulação gênica em eucariotos
Nos eucariotos, os genes que controlam as enzimas de vias metabólicas não parecem estar ligados ou
agrupados nos cromossomos; a transcrição ocorre no núcleo e a tradução, no citoplasma; o mRNA dos
eucariotos varia muito em sua estabilidade, alguns sendo bastante estáveis, o que permite pontos múltiplos
de controle.
As necessidades regulatórias dos organismos superiores podem ser divididas em dois tipos:
(a) regulação com efeitos de longo prazo, que envolve a diferenciação morfológica e funcional permanente;
(b) regulação com efeitos de curto prazo, que resulta em respostas imediatas, porém transitórias, a um dado
estímulo.
Os genes reguladores podem ser distinguidos dos estruturais pelos efeitos das mutações. Uma mutação em
um gene estrutural modifica uma proteína específica codificada por esse gene.
Certas características das células eucarióticas possibilitam-lhes a utilização de vários modos de regulação:
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(a) o alto conteúdo de DNA associado com as histonas e outras proteínas, formando estruturas compactas de
cromatina, que são modificadas durante a expressão gênica, no interior do núcleo;
(b) antes de serem transportados para o citoplasma, os mRNAs são encadeados, capeados e poliadenilados,
e cada um desses processos pode ser regulado de modo a influir na quantidade e nos tipos de mRNAs
disponíveis para a tradução;
(c) depois da transcrição, o transporte dos mRNAs para o citoplasma também pode ser regulado para
modular a disponibilidade desses RNAs à tradução;
(d) os mRNAs têm meias-vidas variáveis, podendo ser regulados para retardar sua degradação;
(e) as taxas de tradução podem ser moduladas, bem como o processamento, as modificações e a
degradação das proteínas.
Regulação do remodelamento da cromatina
O DNA eucariótico combina-se com histonas e outras proteínas, formando a cromatina, que integra e forma
os cromossomos.O maior grau de compactação da cromatina pode inibir o reparo, a replicação e a
transcrição do DNA. A capacidade de ser alterada a associação entre o DNA e outros componentes da
cromatina é essencial para permitir o acesso das proteínas reguladoras ao DNA; por isso o remodelamento
(ou remodelagem) da cromatina é importante na regulação gênica. Esse remodelamento pode ocorrer de
várias maneiras, por exemplo: alteração da composição ou do posicionamento dos nucleossomos (unidades
básicas da cromatina), facilitando a transcrição gênica; modificações das histonas, relaxando sua associação
com o DNA; metilação do DNA, isto é, adição de grupamentos metila às suas bases (com mais frequência à
citosina), reprimindo a transcrição mediante inibição da ligação dos fatores de transcrição ao DNA. Há uma
relação inversa entre o grau de metilação e o grau de expressão gênica, ou seja, os genes que são
transcritos ativamente estão desmetilados ou com baixo nível de metilação.
Regulação da transcrição
A regulação da transcrição do DNA em uma molécula de mRNA envolve vários tipos diferentes de sequências
de DNA, a interação de muitas proteínas, o remodelamento da cromatina e a formação de alças e
dobramentos de sequências de DNA.
→ Os promotores são sequências de DNA que funcionam como sítios de reconhecimento para a maquinaria
da transcrição, com localização adjacente aos genes por eles regulados. Geralmente têm centenas de
nucleotídeos e especificam o início e a direção da transcrição ao longo do DNA.
As sequências mais conhecidas (chamadas boxes) incluem:
(a) TATA box, localizando-se 5' acima ou à esquerda do sítio de início da transcrição; mutações nessas
sequências reduzem a transcrição e deleções podem alterar o sítio de início da trancrição;
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Regulação pós-transcricional
A regulação pós-transcricional se dá durante o processamento do hnRNA ou pré-mRNA em mRNA, que inclui
a remoção dos íntrons, o encadeamento dos éxons e a adição de cap à extremidade 5' do mRNA e da cauda
poli-A à sua extremidade 3'. Depois, o mRNA é enviado ao citoplasma, onde é traduzido e degradado. Cada
passo desse processamento pode ser regulado para controlar a quantidade de mRNA funcional disponível
para sintetizar o produto proteico, com consequências para a velocidade de tradução e a estabilidade e
atividade desse produto.
Os principais mecanismos de regulação pós-transcricional são o encadeamento alternativo, o controle da
estabilidade do mRNA e o silenciamento mediado pelo RNA.
→ A degradação do mRNA pode dar-se por três vias gerais, cada uma sujeita à regulação:
(a) enzimas que encurtam a cauda de poli-A; em mRNAs recém-sintetizados, se liga a uma proteína de
ligação à poli-A, que ajuda a estabilizar o mRNA, mas se a cauda for encurtada, esse mRNA se torna instável
e é logo degradado pelas exonucleases;
(b) enzimas que removem o cap, tornando instável o mRNA;
(c)clivagem interna do mRNA por uma endonuclease, expondo extremidades desprotegidas, por meio das
quais a degradação pode continuar.
O silenciamento mediado pelo RNA, também conhecido como interferência por RNA (RNAi), é a regulação da
expressão gênica exercida por pequenas moléculas de RNA de fita dupla no citoplasma, por meio de
repressão da tradução e indução da degradação do mRNA, quando esse tem uma sequência complementar a
uma das fitas do RNA de fita dupla. Bastam poucas moléculas de fita dupla para realizar a degradação de
grandes quantidades de mRNA. Aparentemente, os mecanismos de RNAi se conservaram em todos os
eucariotos, inclusive os humanos, nos quais constituem um mecanismo de defesa natural contra infecções
virais.
Regulação da tradução
A tradução pode ser regulada por intermédio dos níveis intracelulares de proteínas, o que é conhecido como
autorregulação, também conhecida como regulação autógena. Um de seus exemplos mais conhecidos é o
das tubulinas alfa e beta, componentes das subunidades dos microtúbulos em eucariotos, que inibem a
tradução do mRNA da tubulina. O tratamento de uma célula com colchicina causa rápida desagregação de
seus microtúbulos e aumento da concentração de subunidades alfa e beta A síntese das tubulinas é
estimulada nas baixas concentrações de subunidades livres e inibida nas altas concentrações.
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Regulação pós-traducional
O ponto final da expressão gênica é a presença ou a atividade do produto proteico do gene. Em alguns
casos, a tradução de um mRNA pode ser regulada pelo grau de demanda da proteína pela célula. Em outros
casos, ocorrem modificações posteriores nas proteínas, incluindo clivagem e ligação covalente a carboidratos
e lipídeos, que são importantes para a função e a localização correta das proteínas no interior da célula. Além
disso, a regulação da função proteica, como a da atividade enzimática, exerce um papel-chave no controle do
comportamento celular
Em geral, o nível das proteínas reguladoras pode ser modificado por diferentes fatores:
(a) velocidade da transcrição do gene em RNA;
(b) processamento desse RNA;
(c) transporte do mRNA do núcleo para o citoplasma;
(d) velocidade da tradução do mRNA em cadeia polipeptídica;
(e) velocidade de degradação do mRNA;
(f) processamento pós-traducional do polipeptídeo;
(g) velocidade de degradação da proteína.
Capítulo 2 Mutações - página 49 a 52
Conceitos e tipos
Em geral, a replicação do DNA se dá de maneira correta; eventualmente, podem ocorrer erros nesse
processo, que constituem fonte de variabilidade, a qual é um componente essencial no processo da evolução.
As alterações hereditárias do material genético de um organismo, decorrentes de erros de replicação antes
da divisão celular e não causadas por recombinação ou segregação, são denominadas mutações. O termo
mutante refere-se a um fenótipo incomum ou à expressão do gene que sofreu a mutação. O fenótipo comum
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ou a expressão fenotípica do gene inalterado é denominado tipo selvagem. Mas nem todas as mutações são
detectáveis fenotipicamente, podendo, no entanto, ser verificadas no nível molecular. Na espécie humana,
uma mutação provavelmente será reconhecida mais pelos seus efeitos prejudiciais, causando um transtorno
ou uma doença, do que por seus efeitos benéficos, como o aumento da resistência a infecções ou o aumento
da sobrevivência.
a) As modificações hereditárias que ocorrem num lócus gênico específico são chamadas mutações
gênicas, de ponto ou pontuais, que podem envolver substituição, adição ou perda de uma única base.
b) Se as modificações forem maiores, alterando os cromossomos, elas são denominadas mutações
cromossômicas, sendo mutações estruturais as que modificam a estrutura dos cromossomos e mutações
numéricas as que alteram o seu número. Em geral, esses tipos de mutações são denominados alterações ou
anomalias cromossômicas.
Mutações gênicas
De acordo com a sua etiologia, as mutações são classificadas em
a) espontâneas, quando ocorrem sem que haja a interferência conhecida de qualquer agente capaz de
provocá-las;
b) e induzidas, quando ocorrem em frequência aumentada pela ação de agentes físicos e/ou químicos
conhecidos, denominados agentes mutagênicos. A maioria desses agentes atua diretamente sobre o DNA,
seja alterando uma determinada base, seja incorporando-se ao mesmo.
A frequência de mutações denomina-se taxa de mutação e é expressa pelo número de mutações por lócus,
por gameta e por geração.
As mutações gênicas podem ser de três tipos:
a) por substituição de base: Quando a substituição abrange bases do mesmo tipo, isto é, substituição
de uma purina por outra purina ou de uma pirimidina por outra de igual tipo, ela é denominada transição.
Exemplos: purina → purina – ACG (treonina) → GCG (alanina); pirimidina → pirimidina – ACA (treonina) →
AUA (isoleucina).
Quando a substituição envolve bases de tipos diferentes, isto é, troca de uma purina por uma pirimidina, ou
vice-versa, a mutação chama-se transversão. Exemplos:purina → pirimidina – AAG (lisina) → ACG
(treonina); pirimidina → purina – UGC (cisteína) → UGG (triptofano).
Quando a substituição de base ocasiona a troca de um aminoácido, é denominada mutação com sentido
trocado ou incorreto (missense, em inglês) e seu efeito sobre a proteína depende da natureza da
substituição do aminoácido. A substituição do aminoácido na cadeia polipeptídica pode levar a uma proteína
altera da, com redução ou perda da sua atividade biológica, ou pode acarretar também uma proteína
semelhante à normal, sem qualquer efeito funcional. Se a substituição fizer surgir um dos três códons
terminais (UAA, UAG e UGA), finalizando prematuramente a síntese proteica, ela se chama mutação sem
sentido (nonsense, eminglês). Na maioria dos casos, a cadeia polipeptídica é encurtada e provavelmente
não conserva sua atividade biológica normal.
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Se classificam também em:
1) Diretas – Substituições de base que resultam na troca do aminoácido original para um novo
aminoácido. Exemplo: UUU (fenilalanina) → UUA (leucina).
2) Reversas – Responsáveis pelo processo inverso, quando ocorrem no mesmo ponto. Exemplo: UUA
(leucina) → UUU (fenilalanina).
3) Silenciosas – Quando a mudança implica um códon sinônimo, que não altera o aminoácido. Exemplo:
UUU (fenilalanina) → UUC (fenilalanina).
4) Neutras – Quando a substituição de base resulta em troca de aminoácido, mas isso não afeta a
atividade da proteína.
As substituições de base alteram apenas o códon ao qual ela pertence, acarretando somente a alteração de
um aminoácido na proteína. Embora a atividade desta última possa ser reduzida, ela não é abolida.
b) por perda ou deleção de base: Quando se trata de deleção ou inserção de três bases adjacentes, ou
de múltiplos de três bases, há perda ou adição de aminoácidos na cadeia polipeptídica, mas a fase de leitura
das bases da sequência restante não se altera, embora o polipeptídeo possa não ser funcional. No
entanto,quando essas mutações não envolvem três bases ou múltiplos de três bases, a leitura se altera até o
fim da cadeia, e geralmente o polipeptídeo resultante é não funcional.
Podem ocorrer, ainda, mutações no DNA não codificador, que podem ser inócuas fenotipicamente, a menos
que ocorram em sequências do DNA relacionadas com a regulação dos genes estruturais ou na junção da
emenda entre íntrons e éxons. As mutações nas sequências reguladoras podem afetar o nível da expressão
gênica, enquanto as mutações na junção da emenda podem causar perda de sequências codificadoras
(perda de éxons) ou retenção de sequências não traduzidas (manutenção de íntrons) na molécula de RNA
mensageiro, ocasionando erro no encadeamento (splicing). As mutações das junções da emenda parecem
ocorrer mais comumente em genes do colágeno, sendo a base mutacional para a osteogênese imperfeita.
As mutações ainda podem ser classificadas em mutações estáveis ou fixas, quando são transmitidas
inalteradas às gerações seguintes, e mutações instáveis ou dinâmicas, quando sofrem alterações ao serem
transmitidas nas famílias. As estáveis ou fixas abrangem as substituições, deleções e inserções de bases; as
instáveis ou dinâmicas consistem em sequências de trincas repetidas que ocorrem em número de cópias
aumentadas (amplificação ou expansão de trinucleotídeos), constituindo as mutações básicas para muitas
doenças de herança monogênica, inclusive a doença de Huntington, deficiência mental determinada pelo X
frágil e distrofia miotônica. Ainda não é bem conhecido como ocorre a amplificação ou a expansão do número
de repetições de trincas. Sabe-se, no entanto, que as repetições de trincas abaixo de um determinado
número para cada doença são fielmente transmitidas, na mitose e na meiose; acima de certo número de
repetições para cada doença, são instáveis e geralmente serão transmitidas com aumento ou decréscimo no
número de trincas repetidas. Um dos possíveis mecanismos causadores é o crossing-over desigual entre
cromátides-irmãs, gerando e expandindo essas repetições de trincas.
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As expansões das trincas repetidas normalmente ocorrem em várias gerações de uma família, fornecendo
uma explicação para um padrão de herança incomum, bem como a possível base para o fenômeno da
antecipação.
Em algumas doenças, a expansão de trincas ocorre dentro da sequência codificadora, enquanto em outras
ocorrem nas extremidades 5’ ou 3’ do gene.
Segundo seus efeitos fenotípicos, as mutações podem ser classificadas em dois tipos: mutações de perda de
função, que reduzem ou eliminam a função de seu produto gênico, podendo ser dominantes ou recessivas, e
mutações de ganho de função, que resultam em um produto gênico com função reforçada ou nova, sendo
geralmente dominantes.
Qualquer tipo de mutação, desde uma mutação pontual até a deleção de um gene inteiro, pode acarretar a
perda de função; as mutações que resultam na perda absoluta da função são chamadas de mutações nulas.
Por outro lado, o ganho de função pode ser devido a uma mudança na sequência de aminoácidos do
polipeptídeo, atribuindo-lhe uma nova atividade, ou a uma mutação na região reguladora do gene, que o leva
a se expressar em níveis mais elevados, ou à síntese do gene em ocasiões e locais incomuns.
Os genomas eucarióticos, como o humano, consistem principalmente em regiões não codificadoras, e
provavelmente a maioria das mutações ocorre nessas regiões, que não contêm genes. Essas mutações são
consideradas mutações neutras, se não afetam os produtos ou a expressão gênica. Finalmente, devem-se
distinguir duas classes de mutações, segundo o tipo de célula em que ocorrem e seus efeitos. As mutações
que ocorrem nas células somáticas – mutações somáticas – acarretam maior prejuízo para o indivíduo. Nos
adultos, se atingirem células em divisão, podem causar tumores e outras lesões degenerativas. Se atingirem
um zigoto, embrião ou feto, essas mutações podem causar mosaicismo, sendo que o grau deste último
dependerá do período do desenvolvimento em que as mutações ocorreram.
As mutações que ocorrem nas células da linhagem germinativa – mutações gaméticas – são transmitidas às
futuras gerações. Em geral não causam prejuízo ao seu portador, mas, dependendo do tipo de dano, poderão
acarretar redução da fertilidade.
c) e por adição ou inserção de base:
Mutações ou alterações cromossômicas
a) numérica - não cai na primeira prova!
b) estrutural: As alterações estruturais são mudanças na estrutura dos cromossomos, que resultam de
uma ou mais quebras em um ou mais cromossomos, com subsequente reunião em uma configuração
diferente, formando rearranjos balanceados ou não. Nos rearranjos balanceados, o complemento
cromossômico é completo, sem perda nem ganho de material genético. Consequentemente, os rearranjos
balanceados são praticamente inofensivos, com exceção dos raros casos em que um dos pontos de quebra
danifica um gene funcional importante.
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Quando um rearranjo cromossômico é não balanceado, o complemento cromossômico contém uma
quantidade incorreta de material cromossômico e os efeitos clínicos são geralmente muito graves.
As quebras podem ocorrer espontaneamente ou pela ação de agentes externos, como radiações, drogas,
vírus, etc. Cada quebra em um cromossomo ou cromátide produz duas extremidades, as quais podem ser
envolvidas em um dos três tipos de eventos seguintes:
1. As extremidades rompidas podem se unir novamente, restaurando a estrutura original do
cromossomo.
2. As extremidades rompidas não tornam a ligar-se e o segmento cromossômico acêntrico (sem
centrômero) perde-se em uma divisão celular subsequente, enquanto o outro segmento, com o centrômero,
fica deficiente.
3. Um ou mais segmentos quebrados de um cromossomo podem se unir a outro cromossomo ou a
segmentos cromossômicos.
As alterações na estrutura dos cromossomos são classificadas em dois tipos:
a) aquelas nas quais há alteração no número de genes – deleções, duplicações,cromossomos em anel
e isocromossomos –
b) e aquelas nas quais há mudança na localização dos genes – inversões e translocações.
Deleções ou deficiências – são perdas de segmentos cromossômicos, as quais podem ocorrer como
resultado de uma simples quebra, sem reunião das extremidades quebradas – deleção terminal –, ou de uma
dupla quebra, com perda de um segmento interno, seguida da soldadura dos segmentos quebrados –
deleção intersticial. O efeito das deleções depende da quantidade e da qualidade do material genético
perdido, mas geralmente as deficiências são danosas e produzem consequências graves. Exemplo: síndrome
do cri-du-chat ou “miado-do-gato”, causada pela perda de um segmento do braço curto do cromossomo 5.
Duplicação – é a repetição de um segmento cromossômico, causando um aumento do número de genes.
A maioria das duplicações resulta de um crossing-over desigual entre cromátides homólogas, durante a
meiose, produzindo segmentos adjacentes duplicados e/ou deletados.
As duplicações são mais comuns e menos prejudiciais do que as deficiências, concluindo-se que o excesso
de genes geralmente é menos prejudicial do que a falta deles. Esse tipo de alteração cromossômica estrutural
é considerado importante sob o aspecto evolutivo, uma vez que genes duplicados podem, por mutação, dar
origem a novos genes, com novas funções.
Atualmente, com auxílio de técnicas especiais, pode-se detectar microdeleções e microduplicações
submicroscópicas. As microduplicações em geral não são prejudiciais, mas certas microdeleções têm sido
associadas a algumas síndromes.
1) Cromossomo em anel – é a alteração que ocorre quando um cromossomo apresenta duas deleções
terminais e as suas extremidades, agora sem os telômeros, tendem a reunir-se, levando à formação de um
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cromossomo em anel. Os fragmentos rompidos, acêntricos, perdem-se. Esse tipo de alteração estrutural
geralmente apresenta instabilidade durante a divisão celular.
2) Isocromossomo – forma-se quando a divisão do centrômero, durante a divisão celular, dá-se
transversalmente, em vez de longitudinalmente. Como consequência dessa divisão anormal, os dois
cromossomos resultantes apresentam-se com braços iguais (metacêntricos), sendo duplicados para um dos
braços originais e deficientes para o outro.
3) Inversão – é uma mudança de 180o na direção de um segmento cromossômico. Para ocorrer
inversão, é necessária uma quebra em dois sítios diferentes do cromossomo, seguida pela reunião do
segmento invertido. Dependendo do envolvimento ou não do centrômero, a inversão pode se diferenciar em
pericêntrica (quando o centrômero situa-se dentro segmento invertido) e paracêntrica (quando o centrômero
situa-se fora do segmento invertido).
As inversões são rearranjos balanceados e raramente causam problemas nos portadores, a menos que um
dos pontos de quebra danifique um gene funcional importante. Certas inversões que não causam qualquer
problema clínico nos portadores balanceados podem causar significante desequilíbrio cromossômico para a
descendência, com importantes consequências clínicas. Esse desequilíbrio cromossômico é resultante de
problemas de pareamento e segregação dos cromossomos durante a meiose. Um indivíduo portador
balanceado de uma inversão pericêntrica pode produzir gametas não balanceados, se ocorrer um
crossing-over dentro do segmento invertido durante a meiose I, quando se forma uma alça de inversão do
cromossomo, na tentativa de manter o pareamento dos segmentos homólogos na sinapse. O resultado será
um cromossomo normal, dois cromossomos recombinantes complementares, ambos com deleções de alguns
segmentos e duplicações de outros, e um cromossomo com a inversão.
Se ocorrer um crossing-over no segmento invertido de uma inversão paracêntrica, resultarão: um
cromossomo normal, cromossomos recombinantes acêntricos e dicêntricos, com deleções e duplicações de
segmentos, além de um cromossomo com a inversão.
4) Os cromossomos acêntricos são fragmentos cromossômicos que não podem sofrer divisão mitótica,
tanto que a sobrevivência de um embrião com tal arranjo é extremamente rara. Os cromossomos dicêntricos
são inerentemente instáveis durante a divisão celular, portanto praticamente incompatíveis com a
sobrevivência do embrião.
5) Translocação – nesse tipo de alteração, há transferência de segmentos de um cromossomo para
outro, geralmente não homólogo. As translocações ocorrem quando há quebra em dois cromossomos,
seguida de troca dos segmentos quebrados. Podem ser recíprocas ou não recíprocas, e envolvem
geralmente alterações na ligação entre os genes. Nas translocações recíprocas, há trocas de segmentos
entre os cromossomos que sofreram quebras. Nas não recíprocas, o segmento de um cromossomo liga-se a
outro, mas não há troca entre eles. Para tanto, é necessário haver pelos menos três quebras. Exemplo deste
último tipo de translocação é o que ocorre entre os cromossomos 9 e 22. Um segmento do braço longo deste
último é translocado para o cromossomo 9, ficando o 22 com uma deleção em seu braço longo e formando o
chamado cromossomo Philadelphia, encontrado em leucócitos de indivíduos com leucemia mieloide crônica.
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6) As translocações robertsonianas (observadas pela primeira vez por Robertson, em 1916) ou fusões
cêntricas formam um tipo especial de translocação, em que dois cromossomos acrocêntricos sofrem quebras
nas regiões centroméricas, havendo troca de braços cromossômicos inteiros. Esse tipo de translocação pode
ser exemplificado pela translocação D/G, sendo mais frequente a que ocorre entre os cromossomos 14 e 21,
embora possa ocorrer também entre o 21 e qualquer um dos cromossomos dos grupos D ou G.