APG 20 - Síndrome Nefrótica

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Maria Luiza Sena – Med XIV FASA 
 
 
A síndrome nefrótica caracteriza-se por proteinúria maciça (> 3,5 
g/dia) e lipidúria (p. ex., gordura livre, corpúsculos ovais ou cilindros 
gordurosos) com hipoalbuminemia (< 3 g/dℓ), edema generalizado 
e hiperlipidemia (colesterol > 300 mg/dℓ) associados. 
❖ Tal síndrome não é uma doença glomerular específica, mas um 
conjunto de manifestações clínicas resultantes do aumento da 
permeabilidade glomerular e da perda de proteínas na urina. 
A síndrome nefrótica aumenta a permeabilidade glomerular, e as 
manifestações da disfunção fisiológica estão relacionadas com a 
perda maciça de proteínas plasmáticas na urina. 
 
EPIDEMIOLOGIA 
A epidemiologia da síndrome nefrótica varia de forma considerável 
de acordo com a glomerulopatia que a causa. 
De forma geral, considerando as etiologias mais importantes, pode-
se dizer que a ordem decrescente de prevalência é: 
❖ Glomeruloesclerose segmental e focal (GESF). 
❖ Nefropatia membranosa (NM). 
❖ Doença por lesão mínima e glomerulonefrite 
membranoproliferativa (GNMP). 
Crianças com síndrome nefrótica apresentam maior risco de 
infecções devido ao próprio status da doença e ao uso de vários 
agentes imunossupressores. Em grande parte, as infecções 
desencadeiam recidivas que exigem hospitalização, com risco 
aumentado de morbidade e mortalidade. 
Os dados epidemiológicos da síndrome nefrótica no Brasil são 
escassos. 
Embora a doença de lesão mínima seja a causa mais comum de 
síndrome nefrótica em crianças, a nefropatia membranosa 
idiopática e a glomerulosclerose segmentar focal (GESF) são as 
causas mais comuns em adultos, sendo a 1ª etiologia que é 
encontrada, com mais frequência, em brancos e a última em afro-
americanos. 
 
ETIOLOGIA 
A síndrome nefrótica pode ser primária e idiopática ou pode ser 
causada por uma doença subjacente conhecida, como diabetes, 
amiloidose ou lúpus eritematoso sistêmico (LES). 
Embora a doença de lesão mínima seja a causa mais comum de 
síndrome nefrótica em crianças, nefropatia membranosa idiopática 
e glomerulosclerose segmentar focal (GESF) são as causas mais 
comuns em adultos, sendo a primeira etiologia em frequência em 
brancos e a última em afro-americanos. 
CAUSAS IDIOPÁTICAS/PRIMÁRIAS 
❖ Doença de lesão mínima. 
❖ Glomerulosclerose segmentar focal (GESF). 
❖ Nefropatia membranosa. 
❖ Glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP). 
❖ Outras glomerulonefrites proliferativas e esclerosantes. 
CAUSAS ESPECÍFICAS/SECUNDÁRIAS 
Doenças sistêmicas: 
❖ DM. 
❖ LES e outras doenças do colágeno. 
❖ Amiloidose. 
Infecções: 
❖ Bacterianas -> pós-estreptocócica, sífilis congênita e 
secundária, endocardite bacteriana subaguda, nefrite 
relacionada a shunt cerebral ventriculoatrial. 
❖ Virais -> hepatite B, hepatite C, infecção pelo HIV, 
mononucleose infecciosa, infecção por citomegalovírus. 
❖ Parasitárias -> malária, toxoplasmose, esquistossomose, 
filariose. 
Relacionadas a medicamentos/substâncias: 
❖ Ouro, mercúrio e metais pesados. 
❖ Penicilamina. 
❖ AINES, incluindo inibidores de COX-2. 
❖ Lítio. 
❖ Parametadiona, trimetadiona. 
❖ Captopril. 
❖ Heroína. 
Neoplasias: 
❖ Linfoma de Hodgkin e leucemias/linfomas (com lesão mínima). 
❖ Tumores sólidos (com nefropatia membranosa). 
Doenças hereditárias e metabólicas: 
❖ Síndrome de Alport. 
❖ Doença de Fabry. 
APG 20 - SÍNDROME NEFRÓTICA 
Maria Luiza Sena – Med XIV FASA 
 
❖ Anemia falciforme. 
❖ Síndrome nefrótica congênita. 
❖ Doenças da via alternativa do complemento. 
❖ Síndrome nefrótica familiar. 
❖ Defeitos genéticos de proteínas de podócitos com 
glomerulosclerose segmentar focal. 
❖ Síndrome unha-patela. 
❖ Lipodistrofia parcial. 
Outras: 
❖ Relacionado à gravidez. 
❖ Rejeição de transplante. 
❖ Doença do soro. 
❖ Nefrosclerose hipertensiva acelerada. 
❖ Estenose unilateral da artéria renal. 
❖ Apneia do sono da obesidade mórbida. 
❖ Nefropatia de refluxo. 
DOENÇA DE LESÃO MÍNIMA Ou NEFROSE LIPOÍDICA 
Caracteriza-se por destruição difusa (causada por fusão) dos 
pseudópodos das células da camada epitelial da membrana 
glomerular. A nefrose lipoídica é encontrada mais comumente nas 
crianças, mas pode ocorrer ocasionalmente nos adultos. A causa 
dessa doença é desconhecida. 
Embora a doença de lesão mínima não evolua para insuficiência 
renal, pode produzir complicações significativas, inclusive 
predisposição às infecções por bactérias gram-negativas, tendência 
a episódios tromboembólicos, hiperlipidemia e desnutrição 
proteica. 
A DLM costuma manifestar-se como uma doença renal primária, 
mas pode estar associada a várias outras condições, incluindo 
doença de Hodgkin, alergias ou uso de anti-inflamatórios não 
esteroides; uma nefrite intersticial significativa frequentemente 
acompanha os casos associados ao uso de anti-inflamatórios não 
esteroides. 
Na biópsia renal, a DLM não demonstra nenhuma lesão glomerular 
evidente à microscopia óptica, e é negativa para depósitos à 
imunofluorescência ou, ocasionalmente, revela pequenas 
quantidades de IgM no mesângio. 
 
Entretanto, a microscopia eletrônica demonstra consistentemente 
um apagamento dos pedicelos que sustentam os podócitos 
epiteliais com enfraquecimento dos poros da membrana da fenda. 
 
A fisiopatologia dessa lesão é obscura. A maioria concorda em que 
existe uma citocina circulante, talvez relacionada com uma resposta 
à célula T que altera a carga dos capilares e a integridade dos 
podócitos. 
A evidência de uma lesão imune relacionada com as citocinas é 
circunstancial e sugerida pela presença de alergias precedentes, 
imunidade celular alterada durante infecções virais e alta 
frequência de remissões com esteroides. 
GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA 
É uma causa mais comum de nefrose primária dos adultos, mais 
comumente entre a 5ª e a 6ª décadas de vida, quase sempre depois 
dos 30 anos. 
É causada por espessamento difuso da MBG em consequência da 
deposição de imunocomplexos. Pode ser idiopática ou estar 
associada com distúrbios, inclusive doenças autoimunes (LES), 
infecções (hepatite B crônica) e transtornos metabólicos (diabetes). 
Em geral, a glomerulonefrite membranosa começa com síndrome 
nefrótica de início insidioso ou, em uma porcentagem pequena dos 
casos, com proteinúria fora da faixa nefrótica. Também, pode haver 
hematúria e hipertensão branda. Alguns pacientes têm remissões 
completas, outros apresentam remissões e recidivas repetidas e, 
por fim, outros evoluem para insuficiência renal terminal e até 
mesmo morte. 
GLOMERULOSCLEROSE SEGMENTAR FOCAL 
Caracteriza-se por esclerose (aumento da deposição de colágeno) 
de alguns glomérulos e, além disso, nas unidades glomerulares 
afetadas, apenas uma parte do tufo glomerular está afetada. 
❖ Essa é uma causa, especialmente, comum de síndrome 
nefrótica nas populações afro-americana e hispânica. 
Embora, geralmente, seja uma síndrome idiopática, também, pode 
estar associada com uma redução da concentração de oxigênio no 
sangue, com infecção pelo HIV ou com uso de substâncias IV, além 
de poder ser um distúrbio secundário associado à fibrose 
glomerular, em consequência de outros tipos de glomerulonefrite. 
Maria Luiza Sena – Med XIV FASA 
 
A maioria dos pacientes evolui para insuficiência renal em 5 até 10 
anos. 
FISIOPATOLOGIA 
A hipoalbuminemia, que é, em grande parte, uma consequência da 
perda de proteína urinária, pode ser causada pelo: 
❖ Catabolismo tubular proximal da albumina filtrada. 
❖ Redistribuição da albumina no corpo. 
❖ Redução da síntese hepática de albumina. 
A retenção de sal e volume na síndrome nefrótica pode ocorrer por 
meio de, pelo menos, 2 mecanismos principais diferentes: 
❖ A descrição clássica é que a hipoalbuminemia reduz a pressão 
oncótica do plasma, com isso, a depleção de volume 
intravascular resultante leva à ativação do eixo renina-
angiotensina-aldosterona, aumentandoa retenção de sódio e 
o fluido renal. 
❖ A retenção primária de sal no néfron distal, também, pode 
ocorrer independentemente do eixo renina-angiotensina-
aldosterona, sendo, provavelmente, a principal razão para a 
retenção de sal e de água na nefrose. 
A trombose venosa, frequentemente, ocorre em pacientes com 
síndrome nefrótica, por conta de perda urinária de antitrombina III, 
de proteína C e de proteína S, que são responsáveis por prevenir 
uma trombose, bem como uma síntese aumentada de reagentes de 
fase aguda, que promovem uma trombose. 
HIPOALBUMINEMIA 
Qualquer aumento da permeabilidade da membrana glomerular 
possibilita que proteínas saiam do plasma e entrem no filtrado 
glomerular. O resultado disso é proteinúria maciça, que acarreta 
hipoalbuminemia. 
EDEMA 
O edema generalizado (marca característica da síndrome nefrótica) 
é causado pela redução da pressão coloidosmótica do sangue, com 
acumulação subsequente de líquidos nos tecidos intersticiais. 
Também, há retenção de sódio e de água, agravando o edema. 
❖ Isso parece atribuível para vários fatores, como aumento 
compensatório da aldosterona, como estimulação do SN 
simpático e como redução da secreção dos fatores 
natriuréticos. 
Inicialmente, o edema acumula-se nas partes inferiores do corpo, 
mas torna-se generalizado à medida que a doença avança. 
Os pacientes com síndrome nefrótica podem ter dispneia, que é 
causada por edema pulmonar, derrames pleurais e compressão 
diafragmática pela ascite. 
 
HIPERLIPIDEMIA 
A hiperlipidemia caracteriza-se por níveis altos de triglicerídeos e de 
lipoproteínas de densidade baixa (LDL). Os níveis das lipoproteínas 
de densidade alta (HDL), geralmente, estão normais. Por causa da 
elevação das concentrações de LDL, é mais provável que pacientes 
com síndrome nefrótica desenvolvam aterosclerose. 
PERDA DE PROTEÍNAS E ÍONS 
A maior parte das proteínas perdidas na urina é representada por 
albumina, ainda que globulinas, também, sejam perdidas. Por isso, 
os pacientes com nefrose podem ser suscetíveis às infecções, 
principalmente, causadas por estafilococos e por pneumococos. 
Essa resistência reduzida às infecções está relacionada com perdas 
urinárias de imunoglobulinas e de componentes de baixo peso 
molecular do sistema complemento. 
Algumas proteínas de ligação, também, são perdidas na urina. Por 
essa razão, os níveis plasmáticos de determinados íons (ferro, cobre 
e zinco) e hormônios (tireóideos e sexuais) podem estar reduzidos. 
FÁRMACOS 
Alguns fármacos dependem de proteínas para seu transporte. A 
hipoalbuminemia reduz o número de locais de ligação proteica 
disponíveis e, assim, aumenta uma porcentagem do fármaco livre 
(forma ativa). 
MANIFESTAÇÕES CL ÍNICAS 
Os pacientes podem apresentar ganho de peso, edema periférico 
ao sentar-se ou ficar em pé e edema periorbital ao acordar. Além 
disso, a hipertensão é comum e vários graus de hematúria podem 
estar presentes. 
Os pacientes nefróticos, frequentemente, apresentam um estado 
hipercoagulável, sendo predispostos para uma trombose venosa 
profunda, êmbolos pulmonares e trombose venosa renal. 
A maioria dos pacientes nefróticos apresenta níveis elevados de 
colesterol total e de lipoproteína de baixa densidade (LDL), com 
colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) baixa ou normal. 
Com isso, apresentam um risco aumentado de complicações 
ateroscleróticas. 
Os níveis de lipoproteínas, também, estão elevados e se normalizam 
com uma remissão da síndrome nefrótica. Uma amostra de urina de 
24 horas, geralmente, mostra mais de 3 até 3,5 gramas de 
proteinúria. 
DIAGNÓSTICO 
A avaliação inicial do paciente nefrótico inclui exames laboratoriais 
para definir se o paciente apresenta síndrome nefrótica primária ou 
uma causa secundária relacionada com uma doença sistêmica, 
toxina ou medicamento. 
 
Maria Luiza Sena – Med XIV FASA 
 
Os exames de rastreamentos incluem: 
❖ Glicemia em jejum e hemoglobina glicosilada para diabetes. 
❖ Teste de anticorpo antinuclear para doença vascular do 
colágeno. 
❖ Nível de complemento sérico, que permita um rastreamento 
de muitas doenças mediadas por imunocomplexos. 
Em determinados pacientes, os testes de crioglobulinas, as 
sorologias para hepatite B e para hepatite C, o teste de HIV, os 
anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA), os anticorpos 
anti-GMB, a proteína sérica e uma imunoeletroforese podem ser 
úteis. 
Após uma exclusão das causas secundárias, frequentemente, é 
necessária uma biópsia renal no paciente adulto nefrótico. Os 
resultados da biópsia em pacientes com proteinúria intensa e com 
síndrome nefrótica, provavelmente, fornecem um diagnóstico 
específico, determinam um prognóstico e orientam uma terapia. 
 
SÍNDROMES NEFRÓTICAS IDIOPÁTICAS/PRIMÁRIAS 
DOENÇA DA LESÃO MÍNIMA 
A doença de lesão mínima, que é o padrão mais comum de síndrome 
nefrótica em crianças, é responsável por apenas cerca de 5-10% dos 
casos de síndrome nefrótica idiopática em adultos. 
 
 
Na doença de lesão mínima verdadeira, a microscopia óptica, 
geralmente, não costuma revelar anormalidades histopatológicas 
glomerulares. Os túbulos podem exibir um acúmulo de gotículas 
lipídicas de lipoproteínas absorvidas. Na microscopia eletrônica, a 
MBG está normal e observa-se um apagamento dos podócitos ao 
longo de, praticamente, toda a distribuição de cada alça capilar. 
O prognóstico da doença de lesão mínima é excelente. No entanto, 
mais de 50% dos pacientes com doença de lesão mínima 
apresentam recidivas e 20% podem se tornar dependentes de 
esteroides. 
GLOMERULOSCLEROSE SEGMENTAR FOCAL 
A incidência de GESF está aumentando em todas as raças, mas é, 
especialmente, comum em afro-americanos. Pode ser primária 
(associada com fatores de permeabilidade glomerular), associada 
com genética, induzida por fármacos, relacionada com infecções 
virais (HIV) ou secundária à hiperfiltração glomerular. 
Recentemente, o SARS-CoV-2 foi associado com forma uma 
colapsante de GESF. 
 
À microscopia óptica, inicialmente, apenas alguns glomérulos 
apresentam áreas de fibroses segmentares. À medida que a função 
renal diminui, na repetição das biópsias, há visualização de mais 
glomérulos com lesões esclerosantes segmentares. 
 
À microscopia eletrônica, entretanto, não exibe depósitos imunes e 
observa-se apenas apagamento do podócito da célula epitelial 
visceral. 
A GESF recorre no rim transplantado em até 30% dos casos. A 
evolução da GESF não tratada, geralmente, consiste em proteinúria 
progressiva e queda progressiva da TFG. 
Maria Luiza Sena – Med XIV FASA 
 
 
NEFROPATIA MEMBRANOSA 
A nefropatia membranosa é o padrão mais comum de síndrome 
nefrótica idiopática em pacientes caucasianos. Também, pode estar 
associada com infecções (sífilis, hepatite B e hepatite C), LES, 
medicamentos e certos tumores (tumores sólidos e linfomas). 
A nefropatia membranosa, geralmente, se manifesta com 
proteinúria e com edema. A nefropatia membranosa é o padrão 
mais comum da síndrome nefrótica associada com um estado 
hipercoagulável e trombose da veia renal. Dor súbita na crise, 
deterioração da função renal ou sintomas de doença pulmonar em 
um paciente com nefropatia membranosa deve levar à investigação 
de trombose venosa renal e de embolia pulmonar. 
 
Na microscopia óptica, as alças capilares glomerulares aparecem, 
com frequência, rígidas ou espessadas, mas não há proliferação 
celular. A coloração imunofluorescente e a microscopia eletrônica 
mostram depósitos imunes densos subepiteliais ao longo de todas 
as alças capilares glomerulares. 
 
Na maioria dos grandes estudos de acompanhamento, a sobrevida 
renal é de mais de 75% em 10 anos, com uma taxa de remissão 
espontânea de 30%. Em geral, pacientes mais velhos, homens e 
aqueles com proteinúria persistente intensa têm maior 
probabilidade de progredir para insuficiência renale, portanto, de 
se beneficiarem da terapia. 
 
GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA 
A GNMP idiopática era, anteriormente, dividida em 3 tipos (I, II e III), 
com base na localização dos depósitos eletrondensos. Atualmente, 
a classificação baseia-se em achados de imunofluorescência e é 
dividida em GNMP mediada por imunoglobulina e mediada por 
complemento. 
❖ Imunoglobulina -> está associada com doenças causadas por 
imunocomplexos, incluindo LES, infecções, como hepatite C, e 
gamopatia monoclonal. 
❖ Complemento -> inclui doença de depósito denso (DDD) e GN 
por C3. 
A maioria dos pacientes são crianças ou adultos jovens que 
apresentam proteinúria ou síndrome nefrótica. Níveis baixos de 
complemento sérico (C3 e C4) são encontrados, 
intermitentemente, na GNMP associada à imunoglobulina, 
enquanto apenas o nível de C3, geralmente, está reduzido na 
doença de depósito denso. 
O diagnóstico demanda biópsia renal, que mostra o complemento 
C3 em um padrão característico, em forma de fita, ao redor das 
alças capilares. 
 
Maria Luiza Sena – Med XIV FASA 
 
SÍNDROMES NEFRÓTICAS SECUNDÁRIAS