Farmacologia do sistema cardiovascular Hipertensão Arterial

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Gustavo Moreno T19
Aula 02: Revisão farmacologia do sistema cardiovascular: Hipertensão Arterial:
(Clarisse)
Pressão arterial:
Pressão exercida pelo sangue contra a superfície interna das artérias
Produto do débito cardíaco pela resistência vascular periférica
PA = DC . RVP
Hipertensão arterial:
Doença crônica não transmissível definida por níveis pressóricos
Tratamento anti-hipertensivo:  (medidas gerais e terapia farmacológica).
Medidas gerais:
Controle dietético: dieta hipossalina e hipolipídica
Exercício físico
Tratar outros fatores de risco – obesidade, diabetes
Retirar ou evitar fármacos hipertensores
Terapia farmacologica
Fármacos Anti-Hipertensivos:
PA = DC . RVP ⇒ Os anti-hipertensivos reduzem a PA por atuarem sobre a resistência periférica e/ou sobre o DC.
Fármacos:
Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)
Antagonistas do receptor de angiotensina AT1
Simpaticolíticos α e β
Bloqueadores de canais de cálcio
Diuréticos
Normalmente associações entre esses fármacos → depende do risco cardiovascular (orientação para o uso)
Obs – não indicado o uso de BRA com IECA
Inibidores da ECA:
Angiotensinogênio → Renina → Angiotensina I → ECA → Angiotensina II →AT1
AT1 → aumento RVP → aumento de PA
AT1 → aumento aldosterona? → aumento Na+ e H20 → Aumento de volume → aumento do DC e PA
IECA → bradicinina → estimula a liberação de substâncias vasodilatadoras (contribui com efeito terapêutico) 
Obs - A bradicinina é degradada pela ECA.
IECAs → estimulação de prostaglandinas (prostaciclinas) → aumento de óxido nitrico (NO) → vasodilatação e redução de niveis pressóricos
Fármacos:
Captopril – protótipo do grupo
Molécula original ativa: captopril, lisinopril
Pró-fármacos (esterases): enalapril, ramipril, quinapril, benazepril
São recomendados como tratamento de 1º escolha contra HAS em pacientes com uma variedade de indicações, incluindo: risco alto de DAC ou história de DM, AVE, IC, IAM ou DRC.
Diminuem a PA reduzindo a RVP sem aumentar reflexamente o débito, a frequência ou a contratilidade cardíaca.
Outros usos clínicos:
Insuficiência cardíaca – fármacos de escolha
Doença renal crônica – fármacos de escolha
Nefropatia diabética – retarda progressão e diminuem albuminuria
Efeitos adversos:
Hipotensão
Angioedema
Tosse seca – mais comum em mulheres (normalmente no início do tratamento, se continuar é importante rever a terapêutica e trocar a classe)
Alterações na gustação e rashes (captopril)
Hipercalemia (monitorar níveis séricos, devido a liberação de aldosterona)
Hiperpotassemia
Contraindicados na gravidez (efeitos teratogênicos)!!!
Interação: 
Diuréticos poupadores de K+ (espironolactona) e suplementos
AINEs – redução do efeito dos IECAs 
(COX → prostaglandin [PG12])
Tosse seca provocada pelos IECAs
	IECA
	Posologia
	RAM
	Considerações
	Captopril*
	25mg-150mg (2-3x/d)
Usual: 50-100mg (2x/d)
	Tosse (0,5-2%), hipotensão (1-3%), 
↑ K+(11%), IRA (1-10%), rash (4-7%)
	Ajuste de dose para disfunção renal.  Biodisponibilidade reduzida com alimentos (30-40%)
	Enalapril*
	5mg-40mg
1-2x/d
	IRA (<20%), Hipotensão (1-7%),Tontura (4-8%),Tosse (1-2%), Cefaleia (2-5%)
	Ajuste de dose para
disfunção renal.Absorção não influenciada por alimentos
	Lisinopril
	5-40mg
1x/d
	Tontura (12-19%), hipotensão (7- 11%), IRA (2-11%),Tosse (4-9%)
	Ajuste de dose para
disfunção renal.Absorção não
influenciada por alimentos
Não deve associar captopril após a refeição*
Antagonistas do receptor ATi (ARAII/BRAs):
Bloqueiam os efeitos da angiotensina II no receptor AT1 (Gq)
Ações:
Vasodilatação
Aumentam a excreção de NaCl e água
Sartanas (sufixos):
Losartan
Candesartan
Valsartan
Eprosartano
Irbersartana
Olmesartana
Uso clínicos:
Semelhantes ao IECAs (relação ao uso clínico)
Fármacos de 1ª escolha para o tratamento da HAS, especialmente em pacientes com DM, IC ou DRC.
Efeitos adversos e interações similar ao dos IECAs → menor risco de tosse e angioedema
Contraindicados para as gestantes!!
Não devem ser associados a IECAs
	BRA
	Posologia
	RAM
	Considerações
	Losartana
	25-100mg 1x/d (ou
dividido em 2 doses)
	Hipotensão (1-10%)*,
tosse, ↑ K+ (1-10%), IRA 
	Não há ajuste de dose para disfunção renal. Diminui relativamente a absorção com alimentos.
	Valsartana
	80-320mg/d
	Tontura (>10%)*, ↑
K+, hipotensão, tosse e IRA
	Não há ajuste de dose para disfunção renal. Diminui relativamente a absorção com alimentos.
Risco de Hipercalemia !!
Simpaticolíticos alfa e beta):
Antagonistas Alfa 1: prazosina, terazosina, doxazosina
Antagonistas Alfa 2: metildopa, clonidina
Antagonistas Beta: 
Seletivos β1: atenolol, metoprolol, nebivolol
-Não seletivos β1/β2 : propanolol, alprenolol, timolol
-Labetalol e carvedilol: bloqueiam os receptores α1, β1 e β2
#Antagonista Alfa 1:
Ação na musculatura lisa / Vasodilatação (alfa1)                              PA=DC . RVP*
Obs: Alfa 1 ⇒ Ação de vasoconstrição → aumento da resistência vascular periférica → aumento PA
Ação do antagonista alfa 1 ⇒ vasodilatação
Diminuem a RVP e reduzem a PA, relaxando os músculos lisos de artérias e veias sem gerar mudanças no débito cardíaco, por isso, não ocorre taquicardia no tratamento prolongado.
Uso clínico:
Devido aos resultados fracos e ao perfil de efeito adversos, os alfa-bloqueadores não são recomendados no tratamento inicial da HAS, mas pode ser usados em casos refratários*
Obs: Indicações para HAS refratária
	Alfabloqueador
	Posologia
	Considerações
	Doxazosina
	1-16mg 1x/d
	Hipotensão ortostática na 1ª dose
(10%).
A prazosina apresenta maior seletividade α1
	Prazosina
	LI: 1-20mg 2-3x/d
XL: 4-8mg 1x/d
	Hipotensão ortostática na 1ª dose (10%).
A prazosina apresenta maior seletividade α1
Obs: Prazosina → Próstata (podem ser usado par Hiperplasia de próstata)
#Antagonistas Beta:
Obs: B1 → coração e rins
Coração – Elevação do DC e FC → aumento de PA
Rins – aumento de renina → aumento da angiotensina II → aumento de PA e proteção cardíaca
Medicamentos com sufixo “-ol”
PA = DC* . RVP
Ações: -redução do DC (β1)
-redução da liberação de renina (β1)
-prevenção do remodelamento cardíaco (β1)
Uso clínico: HAS com doença cardíaca concomitante, IAM, angina e ICC.
Contraindicados (não seletivos - bloqueia B1/B2 → propanolol) para tratamento da HAS em asmáticos, pois vai produzir broncoespasmo, levando a uma crise asmática.
Obs: Cuidar medicamentos que bloqueiam Beta 2 → broncoespasmo
Cuidado em diabéticos → podem mascarar sintomas de hipoglicemia (taquicardia, sudorese e tremor nas mãos)
A redução da atividade cardíaca pode produzir cansaço (comum), que pode impactar em atividades física e domésticas mais pesadas (devido à diminuição do DC)
Retira do fármaco deve ser gradual (fazer desmame)
Pode haver hipotensão, fadiga, insônia, bradicardia e disfunção sexual
Propranolol é não seletivo // Carvedilol bloqueia receptor Beta e Alfa.
	Beta-B
	Posologia
	Considerações
	Atenolol*
	25-100mg 1-2x/d
	Doses >100mg não demonstram maiores benefícios. 
Ajuste de dose para disfunção renal.
Absorção não alterada com alimentos
	Metoprolol
	Succinato: 25-400mg/d
Tartarato: 50-450mg/d (2-3x)
	Administrar juntamente com as refeições (tartarato)
	Propranolol*
	LI: 40-160mg 2-3x/d (máx: 640mg/d)
LC: 80-160mg 1x/d (máx: 640mg/d)
	Dieta rica em proteína aumenta a biodisponibilidade em 25%.
	Carvedilol*
	6,25-25mg 2x/d
	Atividade em receptores alfa 1 (vasodilatação periférica). 
Hipotensão mais importante no 1º mês
Administrar com alimentos minimiza o risco de hipotensão ortostática.
Metoprolol e Carvedilol *** → fármaco de escolha para ICC
#Agonistas Alfa 2:
Obs: Alfa 2 (Gi) → neurônio pré sináptico 
Ação do agonista alfa 2 → Reduz a Noradrenalina
PA = DC . RVP*
Simpaticolíticos de ação indireta
Reduzem a estimulação simpática para a periferia
Geram diminuição da RVP e da PA
Uso clínico:
Metildopa – tratamento hipertensão na gestação
Clonidina: adjuvante no tratamento de HAS grave, prevenção de hipertensão causada por síndrome de abstinência
Clonidina – retirada abrupta gera crise hipertensiva
	Agonistas alfa2
	Posologia
	RAM
	ConsideraçõesMetildopa
	500-1500mg 2-3x/d
	Sonolência, xerostomia, disfunção sexual,
insuficiência hepática
	De escolha para gestantes
	Clonidina
	0,1-0,6mg 2-3x/d
(máx:2,4mg/d)
	Sonolência xerostomia, constipação, bradicardia
	Hipertensão rebote:
cuidado com a descontinuação do
medicamento
Bloqueadores de canais de cálcio:
Afetam principalmente o músculo cardíaco e o músculo liso vascular, inibindo a entrada de cálcio
Reduzem a resistência periférica: relaxamento do músculo liso arteriolar
Reduzem débito cardíaco diminuição da força de contração
PA = DC x RVP
Obs – normalmente não é feito
Obs: Diidropiridinas (seletividade para canais de cálcio na musculatura dos vasos sanguíneos)
BCCs diidropiridinas:
São vasodilatadores potentes que têm pouco ou nenhum efeito clínico negativo sobre a contratilidade ou condução cardíaca. Normalmente usados para tratar hipertensão ou angina estável crônica
Nifedipina, Nimodipina, Felodipina, Anlodipina.
BBCs não-diidropiridinas:
(benzotiazepinas e fenilalquilaminas) são vasodilatadores menos potentes em comparação com as diidropiridinas, mas têm um maior efeito na condução e contratilidade cardíaca. São mais usados para tratar arritmias cardíacas, HAS, angina estável crônica ou para redução da proteinúria
Verapamil e Diltiazem
Uso clínico:
Hipertensão (tto inicial ou adicional) → sobretudo as diidropiridinas
Tto da HAS em pacientes que com asma, DM e/ou doença vascular periférica
Angina (dihidropiridinas, diltiazem)
Arritmias, como a fibrilação atrial (verapamil, diltiazem)
Efeitos adversos: cefaléia, tonturas/vertigem, náuseas, bradicardia, edema periférico´, hipotensão, rubor
Diuréticos:
Efeito: diurese induzida → redução no volume → alteração do DC
PA = DC* . RVP 
DC = Vol Sistólico* . FC
Diuréticos de alça:
Alta eficácia: excreção de 15 - 25 % do Na+ filtrado
“Fluxo torrencial de urina”
Mecanismo de ação: inibidores do transportador Na+/K+/2Cl- no ramo ascendente da alça de Henle.
Furosemida, bumetanida, torasemida
Os diuréticos de alça inibem os co-transportadores e deixam o Na na alça, fazendo com que sejam excretados na urina. Potencializa a excreção de Na, K e Cl.
obs - Espoliadores de potássio
Uso clínico:
Hipertensão
Edema pulmonar agudo associado à IC aguda
Insuficiência cardíaca crônica
Cirrose hepática
Insuficiência renal
Tratamento agudo da hiperpotassemia
Não são primeira escolha na maioria dos casos, apenas em emergências e/ou casos mais graves
Efeitos adversos:
Hipovolemia e hipotensão – idosos
Hipocalcemia – associar com diuréticos poupadores de potássio
Hipocalcemia
Hipomagnesemia
Hiperuricemia – gota aguda
Alcalose metabólica
Reações alérgicas
Diuréticos Tiazídicos:
Eficácia média: excreção de 5 - 10% do Na+ filtrado
Ação diurética moderada
Mecanismo de ação: inibidores do transportador Na+/Cl- no túbulo contorcido distal
Tiazídicos: hidroclorotiazida, bendrofluazida, ciclopentiazida
Tipo tiazídicos: metolazona, clortalidona, indapamida
Sódio e potássio sofrerão uma excreção maior. Aqui teremos uma hipercalcemia, pois o cálcio tem uma excreção urinária diminuída.
Uso clínico:
Hipertensão – são vasodilatadores
Ensaios clínicos demonstram reduzir os riscos de AVE e IAM associados a HAS
Insuficiência cardíaca leve
Edema
A coadministração com diuréticos de alça tem efeito sinérgico
Podem ser combinados com diuréticos poupadores de K+ (potássio)
Efeitos adversos:
São mais tolerados que os diuréticos de alça
Alcalose metabólica
Hiperglicemia – inibição da secreção de insulina
Hiperlipidemia (colesterol total e LDL)
Hiperuricemia (gota)
Disfunção erétil
Reações de hipersensibilidade
Hipercalcemia – vantajoso em idosos com risco de osteoporose
Diuréticos poupadores de potássio:
Eficácia baixa: excreção menor que 5% do Na+ filtrado
Ação diurética fraca
Mecanismo de ação (túbulo coletor):
1)–Antagonistas dos receptores de aldosterona: Espironolactona/eplerenona.
2)–Bloqueadores do canal de sódio epitelial (ENaC): Triantereno e amilorida.
No caso dos medicamentos que foram classificados como antagonistas da aldosterona, a expressão de transportadores fica reduzida, o que reduz a capacidade de retenção de sódio, logo, o efeito final será uma maior excreção de sódio.
Aumenta a retenção de potássio, diminuindo sua excreção.
Atuação no ducto coletor
1) Antagonista da aldosterona:
Uso clínico:
Antagonistas da aldosterona
Insuficiência cardíaca em geral
Hipertensão arterial
Hiperaldosteronismo primário (síndrome de Conn) ou secundário (cirrose hepática)
Podem ser associados a diuréticos expoliadores de K+
Efeito adversos:
Hipercalemia
Desconforto gastrointestinal
Efeito antiandrogênico – ginecomastia e atrofia testicular → uso na SOAP
Distúrbio do ciclo menstrual
Interações: IECAs, BRAs e suplementos de potássio (cuidar com essas interações)
2) Bloqueadores do ENaC:
Podem ser administrados juntamente com diuréticos de alça ou tiazídicos, com a finalidade de manter o balanço de potássio.
Efeitos adversos:
Hipercalemia – especialmente preocupante em pacientes com comprometimento renal ou que estejam recebendo outros fármacos que possam aumentar o K+ plasmático.
Diarréia, náuseas, falta de apetite.
Agentes Osmóticos:
Modificação indireta do conteúdo do filtrado
Excreção menor que 5% do Na+
Ação diurética fraca
Mecanismo de ação: retenção osmótica de água no lúmen tubular
Manitol, glicerina e ureia
Administração intravenosa
Uso clínico:
Hipertensão intracraniana aguda
Elevação aguda da pressão intraocular
Usados para manter o fluxo urinário após a ingestão de substâncias tóxicas agudas capazes de produzir insuficiência renal aguda.
Efeitos adversos → cefaléia, náusea e vômitos