Células TCD4 e TCD8

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Visão geral das respostas imunes mediadas por células T CD4+ 
A sequência de eventos nas respostas das células T CD4+ envolve: 
a) a ativação inicial dessas células nos órgãos linfoides para gerar células efetoras e de memória 
b) migração de células efetoras para sítios de infecção 
c) e eliminação de patógenos infecciosos nestes sítios 
Etapas nas respostas imunes mediadas por célula T CD4+ 
As células T CD 4+ reconhecem peptídeos derivados de antígenos proteicos que são apresentados por 
células dendríticas nos órgãos linfoides periféricos. 
Os linfócitos T são estimulados a proliferar e se diferenciar em células efetoras (e de memória), as quais 
entram na circulação e migram para sítios de infecção nos tecidos periféricos. Nesses tecidos, as células 
T efetoras reconhecem o antígeno e respondem secretando citocinas que recrutam mais leucócitos e 
ativam fagócitos para erradicarem a infecção. 
• As células T CD4+ efetoras são geradas nos órgãos linfoides secundários, e a maioria das células 
efetoras deixa esses órgãos e migra para sítios periféricos de infecção, onde atuam na eliminação de 
microrganismos. Essa migração de células T efetoras para os sítios infecciosos depende de moléculas de 
adesão endotelial e das quimiocinas expressas nesses locais. 
• Uma vez nos tecidos, as células T encontram antígenos microbianos apresentados por macrófagos e 
outras células apresentadoras de antígeno (APCs, do inglês, antigen-presenting cells) 
Resultado das interações 
• Células T efetoras antígeno-específicas que encontram o antígeno – são retidas no sítio extravascular. 
• Células T não específicas para o antígeno que migram para um sítio inflamatório – morrer no tecido ou 
retornar para a circulação através dos vasos linfáticos. 
• Células T de memória – podem migrar para os tecidos periféricos, usando as mesmas moléculas de 
adesão e receptores de quimiocina que as células efetoras. 
• Uma fração das células T CD4+ ativadas nos órgãos linfoides secundários - não sai desses órgãos - 
migra para os folículos linfoides – estimula a produção de anticorpos de alta afinidade de isotipos 
diferentes. Dentre essas células T auxiliares, as mais bem definidas são as chamadas células T auxiliares 
foliculares (T helper), 
Nas respostas imunes mediadas por células contra microrganismos fagocitados, as células T reconhecem 
especificamente antígenos microbianos, porém são os fagócitos que de fato destroem os patógenos. 
Assim, as células T efetoras da linhagem CD4+ associam o reconhecimento específico de 
microrganismos ao recrutamento e ativação de fagócitos, de modo a capacitá-los a erradicar infecções 
que podem não ser combatidas apenas pela imunidade inata. As células T CD4+ efetoras ativam fagócitos 
via moléculas de superfície, principalmente CD40-ligante (CD40L), e citocinas secretadas. 
A inflamação, que consiste no recrutamento e ativação de leucócitos, acompanha muitas das reações dos 
linfócitos T CD4+ e pode danificar os tecidos normais. Quando uma reação de célula T causa lesão, é 
Células Efetoras T CD4+ e Células T CD8+ 
chamada hipersensibilidade do tipo tardio (DTH; do inglês, delayed-type hypersensitivity), em que o termo 
“hipersensibilidade” se refere a uma resposta imune excessiva ou danosa. 
Subpopulações de células T CD4+ efetoras 
• Th1 
• Th2 
• Th17 
• Células T auxiliares foliculares 
• Células T reguladoras: controlam as reações imunes a antígenos próprios e estranhos 
Atuam na defesa do hospedeiro contra tipos distintos de patógenos infecciosos envolvidas em diversos 
tipos de lesão tecidual em doenças imunológicas. 
As células T CD4+ naive podem se diferenciar em subpopulações distintas de células efetoras em 
resposta ao antígeno, coestimuladores e citocinas. 
 
 
As características definidoras das subpopulações diferenciadas de células efetoras são as citocinas que 
estas produzem, e isso está relacionado aos fatores de transcrição que expressam. 
• células T CD4+ Th1: interferon (IFN)-γ 
• células T CD4+ Th2: IL-4, IL-5 e IL-13 
• células T CD4+ Th17: IL-17 e IL-22 
 
 
 
 
 
 
• DETERMINAM AS FUNÇÕES EFETORAS 
• DESENVOLVIMENTO E A EXPANSÃO DA SUBPOPULAÇÃO DE LINFÓCITO 
• INIBEM OUTRAS CÉLULAS EFETORAS – AJUDANDO A AMPLIFICAÇÃO DE 
CADA TIPO DE RESPOSTA DE CÉLULA T AUXILIAR 
As células Th1, Th2 e Th17 têm, cada uma, padrões distintos de homing, em grande parte por expressarem 
receptores de quimiocinas e moléculas de adesão que as direcionam para migrar rumo a diferentes sítios 
de infecção. 
Receptor X Quimiocina 
• Células Th1 – reconhecem citocinas abundantes nos sítios de infecção por bactérias e vírus e para os 
sítios de inflamação intensa 
• Células Th2 reconhecem quimiocinas altamente expressas em sítios de infecção por helmintos ou de 
reações alérgicas, em particular nos tecidos de mucosa 
• Células Th17- reconhecem quimiocinas expressas por células teciduais e por macrófagos em algumas 
infecções bacterianas e fúngicas 
Desenvolvimento das subpopulações TH1, TH2 e TH17 
As células Th1, Th2 e Th17 diferenciadas se desenvolvem a partir de linfócitos T CD4+ naive (não tiveram 
contato com antígeno), principalmente em resposta às citocinas presentes no início das respostas imunes. 
O processo de desenvolvimento de células efetoras envolve múltiplas etapas. 
1. As citocinas que dirigem o desenvolvimento de subpopulações de células T CD4+ são produzidas pelas 
APCs (primariamente, células dendríticas e macrófagos) e outras células imunes (como células NK e 
mastócitos) presentes no órgão linfoide onde a resposta imune é iniciada. 
2. Cada subpopulação de células efetoras diferenciadas produz citocinas que promovem seu próprio 
desenvolvimento e podem suprimir o desenvolvimento de outras subpopulações. Por exemplo, o IFN-γ 
secretado pelas células Th1 promove mais diferenciação Th1 e inibe a geração de células Th2 e Th17. 
3. A diferenciação de cada subpopulação é induzida pelos tipos de microrganismos que a subpopulação 
melhor consegue combater. 
Th1 – produz citocinas importantes no combate a microrganismos intracelulares 
Th2 - produz citocinas importantes no combate parasitas helmínticos 
Th17 são induzidas por algumas bactérias e fungos 
A IL-12 produzida pelas células dendríticas e macrófagos em resposta aos microrganismos, incluindo 
microrganismos intracelulares, e o IFN-γ produzido pelas células NK (tudo parte da resposta imune inata 
inicial aos microrganismos) ativam fatores de transcrição T-bet, STAT1 e STAT4, que estimulam a 
diferenciação de células T CD4+ naive em células da subpopulação Th1. O IFN-γ produzido pelas células 
Th1 amplifica esta resposta e inibe o desenvolvimento de células Th2 e Th17. 
 
As células Th1 secretam IFN-γ que atua em macrófagos para aumentar a fagocitose e a destruição de 
microrganismos contidos nos fagolisossomos. 
As células Th1 também produzem TNF, que ativa neutrófilos e promove inflamação. 
 
 
 
Interferon-y 
O IFN-γ (citocina) é a principal citocina ativadora de macrófagos. 
Além das células Th1 CD4+, as células NK e as células T CD8+ também produzem IFN-γ. 
As células NK secretam IFN-γ em resposta aos ligantes ativadores presentes na superfície de células infectadas 
ou estressadas do hospedeiro. 
As funções do IFN-γ são importantes na imunidade celular contra microrganismos intracelulares. 
O IFN-γ ativa os macrófagos a destruírem microrganismos fagocitados. 
O IFN-γ promove a diferenciação das células T CD4+ na subpopulação Th1 e inibe o desenvolvimento das 
células Th2 e Th17. (amplificação) 
O IFN-γ atua nas células B promovendo a mudança para certas subclasses de IgG, e ativam o complemento, e 
ambos os mecanismos promovem a fagocitose de microrganismos opsonizados. 
Outras citocinas TH1 
• Fator de necrose tumoral (TNF) e várias quimiocinas: recrutamento dos leucócitos e intensificação da 
inflamação. 
• IL-10: inibir as células dendríticas e macrófagos, suprimindo assim a ativação 
Th1 – feedbacknegativo 
Ativação clássica do macrófago TH1 e killing de microrganismos 
fagocitados 
As células Th1 ativam macrófagos por meio de sinais mediados por contatos emitidos pelas interações CD40L-
CD40 e pelo IFN-γ. (VIA CLÁSSICA) 
Os macrófagos ativados pela via clássica também são chamados macrófagos M1. 
Quando as células Th1 são estimuladas pelo antígeno, as células expressam CD40L em sua superfície e 
secretam IFN-γ. 
CD40L ligado a CD40 - estimulam a expressão de várias enzimas nos fagolisossomos dos macrófagos e 
garante que os macrófagos que apresentam antígenos para as células T também são os macrófagos que 
entrarão em contato com as células T. 
 
Certo grau de lesão tecidual normalmente pode acompanhar as reações imunes mediadas por células Th1 aos 
microrganismos, porque os produtos microbicidas liberados pelos macrófagos e neutrófilos ativados são 
capazes de lesar o tecido normal e não discriminam entre microrganismos e tecido do hospedeiro. 
Entretanto, essa lesão tecidual geralmente é limitada em extensão e duração, e se resolve com a eliminação da 
infecção. 
Subopulação TH2 
A subpopulação Th2 é o mediador da defesa fagócito-independente, em que os eosinófilos e mastócitos 
exercem papéis centrais. 
Reações importantes para a erradicação das infecções helmínticas e, talvez, também para a eliminação de 
outros microrganismos nos tecidos de mucosa. 
Também são centrais ao desenvolvimento de doenças alérgicas 
Desenvolvimento de células TH2 
As células dendríticas podem responder às citocinas produzidas nos epitélios (IL25 e IL33) se tornando 
indutoras de Th2. 
A IL-4 produzida pelas próprias células T ativadas ou por mastócitos e eosinófilos, especialmente em resposta 
a helmintos, ativa os fatores de transcrição GATA3 e STAT6, que estimulam a diferenciação das células T 
CD4+ naive em células da subpopulação Th2. 
A IL-4 produzida pelas células Th2 amplifica essa resposta e inibe o desenvolvimento das células Th1 e Th17. 
 
Funções das Células Th2 
As células Th2 estimulam as reações mediadas por IgE, mastócitos e eosinófilos, as quais servem para 
erradicar as infecções helmínticas e promover o reparo tecidual. 
As células T CD4+ que se diferenciam em células Th2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13. A IL-4 (e a IL-13) atuam nas 
células B para estimular a produção de anticorpos que se ligam aos mastócitos e eosinófilos, como a IgE. A IL-
4 produzida pelas células Tfh estimula a troca de classe da cadeia pesada de Ig da célula B para o isótipo IgE. 
 
Outras funções da IL-4 
A IL-4 estimula o desenvolvimento de células Th2 efetoras a partir de células T CD4+ naive e atua como fator 
de crescimento para células Th2 diferenciadas IL-4 atuando com a IL-13 contribui para uma forma alternativa 
de ativação de macrófagos que difere da resposta do macrófago ao IFN-γ. IL-4 e IL-13 suprimem a ativação 
clássica do macrófago mediada por IFN-γ, inibindo assim a defesa contra os microrganismos intracelulares 
que são destruídos por fagocitose. 
A IL-4 (e a IL-13) estimulam o peristaltismo no trato gastrintestinal, sendo que a IL-13 aumenta a secreção de 
muco pelas células epiteliais do intestino e das vias aéreas. IL-4 e IL-13 estimulam o recrutamento de 
leucócitos, notavelmente de eosinófilos. 
 
Diferentes estímulos ativam macrófagos teciduais a se desenvolverem em populações funcionalmente 
distintas. 
Os macrófagos classicamente ativados induzidos por produtos microbianos e citocinas, em particular o IFN-γ, 
são microbicidas e estão envolvidos em uma inflamação potencialmente danosa. 
Os macrófagos alternativamente ativados são induzidos pela IL-4 e IL-13 produzida pelas células Th2 e outros 
leucócitos, e atuam controlando a inflamação e promovendo reparo tecidual e fibrose. 
Outras citocinas 
A IL-13 é estrutural e funcionalmente similar à IL-4, e exerce papel essencial juntamente com IL-4 na defesa 
contra helmintos e em doenças alérgicas. 
A IL-5 é uma ativador de eosinófilos e atua como principal ligação entre a ativação da célula T e a inflamação 
eosinofílica. Os eosinófilos ativados são capazes de matar helmintos. Os eosinófilos expressam receptores Fc 
específicos para IgE e alguns anticorpos IgG, sendo assim capazes de se ligar a microrganismos, como os 
helmintos, que estejam recobertos por esses anticorpos. 
Subpopulação TH17 
A subpopulação Th17 está primariamente envolvida no recrutamento de neutrófilos e, em menor extensão, de 
monócitos para os sítios de infecção e inflamação. O desenvolvimento de células Th17 é estimulado por 
citocinas pró inflamatórias produzidas em resposta a bactérias e fungos extracelulares. 
Várias bactérias e fungos atuam sobre as células dendríticas e estimulam a produção de citocinas, incluindo IL-
6, IL-1 e IL-23, todas promotoras de diferenciação das células T CD4+ na subpopulação Th17. 
 
IL-1 e IL-6, produzidas pelas APCs, e o fator transformador do crescimento-β (TGF-β), produzido por várias 
células, ativam fatores de transcrição RORγt e 
STAT3 que estimulam a diferenciação de células T CD4+ naive em células da subpopulação Th17. A IL-23, que 
também é produzida pelas APCs, especialmente em resposta a fungos, estabiliza as células Th17. O TGF-β 
pode promover respostas Th17 indiretamente, via supressão das células Th1 e Th2, ambas inibidoras da 
diferenciação Th17. A IL-21 produzida pelas células Th17 amplifica essa resposta. 
Funções das Células Th17 
As células Th17 combatem microrganismos recrutando leucócitos, principalmente neutrófilos, para os sítios de 
infecção. A maioria das ações inflamatórias dessas células é mediada pela IL-17, mas outras citocinas como 
IL-22 e IL-21 podem ser produzidas por essa subpopulação. 
A IL-17 induz inflamação rica em neutrófilos e estimula a produção de substâncias antimicrobianas. 
A IL-22 é produzida por células Th17, e por algumas células NK e células linfoides inatas. 
A IL-22 é produzida em tecidos epiteliais, especialmente da pele e do trato gastrintestinal, e serve para manter 
a integridade epitelial (reações de reparo e induzindo a produção de peptídeos antimicrobianos). A IL- 22 
também contribui para a inflamação, em parte estimulando a produção epitelial de quimiocinas, e pode, 
portanto, estar envolvida na lesão tecidual em doenças inflamatórias. 
As citocinas produzidas pelas células Th17 estimulam a produção local de quimiocinas que recrutam 
neutrófilos e outros leucócitos, aumentam a produção de peptídeos antimicrobianos (defensina) e promovem 
as funções da barreira epitelial. 
 
Funções de Outras Subpopulações de Células T 
Além das células T CD4+ e CD8+, existem populações menores de células T que têm características distintas e 
provavelmente exercem funções especializadas na defesa do hospedeiro. 
❖células T γδ, 
❖células T natural killer (NKT) 
❖células T invariantes associadas à mucosa (MAIT, do inglês, mucosa associated invariant T). 
Todos os três tipos celulares são abundantes nos tecidos epiteliais, como o trato gastrintestinal. Suas funções 
podem incluir as seguintes: 
• Defesa inicial contra microrganismos encontrados nos epitélios, antes do desenvolvimento das respostas 
imunes adaptativas. 
• Vigilância contra células estressadas, como células que sofreram danos no DNA ou estão infectadas, bem 
como a eliminação destas células. 
• Produção de citocinas que influenciam as respostas imunes adaptativas tardias. 
Diferenciação e Funções das Células T CD8+ Efetoras 
As células T CD8 + reconhecem os antígenos apresentados por DCs nos órgãos linfoides periféricos e 
são estimuladas a proliferar e se diferenciar em células efetoras (linfócitos T citotóxicos, CTLs) e de 
memória. Os CTLs migram para os sítios de infecção teciduais, de crescimento tumoral ou de rejeição ao 
enxerto, ou locais com replicação viral onde reconhecem o antígeno e respondem realizando o killing das 
células nas quais o antígeno é produzido. 
A ativação completa de células T CD8+ naive e sua diferenciaçãoem CTLs funcionais e células de 
memória podem requerer a participação de células CD4+ auxiliares. As células T CD4+ auxiliares são 
necessárias para respostas de células T CD8+ contra infecções virais latentes, transplantes de órgãos e 
tumores, as quais tendem a provocar reações relativamente fracas da imunidade inata. 
As células T auxiliares podem secretar citocinas que estimulam a diferenciação das células T CD8+. As 
células T auxiliares ativadas expressam o ligante de CD40 (CD40L), o qual pode ligar-se a CD40 nas DCs 
carregadas com antígenos. Essa interação ativa as APCs e as torna mais eficientes na estimulação da 
diferenciação de células T CD8+ (licenciamento das APCs). 
 
Papel das Citocinas 
A IL-2 produzida pelas próprias células T CD8+ ou pelas células T CD4+ auxiliares promove a proliferação 
das células T CD8+ e sua diferenciação em CTLs e células de memória. 
Tanto a IL-12 quanto IFNs do tipo I são capazes de estimular a diferenciação de células T CD8+ naives em 
CTLs efetores. Produzidas por diferentes populações de DCs durante a resposta imune inata a infecções 
virais e algumas infecções bacterianas. 
A IL-15 é importante para a sobrevivência das células T CD8+ de memória e pode ser produzida por 
muitos tipos celulares, incluindo as DCs. 
A IL-21 produzida por células T CD4+ ativadas participa da indução de células T CD8+ efetoras e de 
memória. 
Inibição das Respostas de Células T CD8+: Exaustão das Células T 
A exaustão de células T se desenvolve como resultado da exposição persistente ao antígeno. As células T 
CD8+ que sofreram exaustão têm numerosos defeitos funcionais, como proliferação diminuída, redução 
da produção de IFN-γ, atividade citotóxica fraca e, assim, são incapazes de erradicar infecções. As células 
expressam altos níveis de múltiplos receptores de inibição, particularmente PD-1, mas também CTLA-4, 
Tim-3, Lag-3 e outros. 
 
Funções Efetoras dos Linfócitos T CD8+ Citotóxicos 
Os CTLs CD8+ eliminam microrganismos intracelulares principalmente pelo killing de células infectadas. 
Além da morte celular direta, as células T CD8+ secretam IFN-γ e, em alguns casos, IL-17, e assim 
contribuem para a ativação clássica dos macrófagos e inflamação na defesa do hospedeiro, e em reações 
de hipersensibilidade. 
Mecanismos de Citotoxicidade Mediada por CTLs 
O killing mediado por CTLs envolve o reconhecimento específico de células-alvo e a liberação de 
proteínas que induzem morte celular. Os CTLs destroem os alvos que expressam o mesmo antígeno 
associado ao MHC de classe I que desencadeou a proliferação e diferenciação das células T CD8+ naive 
das quais derivam. O killing pelos CTLs é altamente antígeno-específico e as células adjacentes, não 
infectadas e que não expressam o antígeno, não são prejudicadas. 
Um CTL reconhece a célula-alvo que expressa o antígeno e é ativado. A ativação resulta na liberação do 
conteúdo granular do CTL na célula-alvo por meio da área de contato (sinapse imunológica). O conteúdo 
dos grânulos executa o “golpe letal” no alvo. O CTL pode desacoplar e matar outras células-alvo. A 
formação de conjugados entre um CTL e seu alvo e a ativação do CTL também requerem interações entre 
moléculas acessórias (LFA-1, CD8) expressas no CTL e seus ligantes específicos (ICAM-1 e MHC de 
classe I, respectivamente) expressos na célula-alvo. 
 
 
Funções dos CTLs CD8+ na Defesa do Hospedeiro 
Em infecções causadas por microrganismos intracelulares por vírus ou e bactérias como Mycobacterium 
tuberculosis e Listeria monocytogenes que escapam das vesículas e entram no citosol de células 
infectadas., a atividade de killing dos CTLs é importante para a erradicação do reservatório de Infecção. 
A destruição de células infectadas por CTLs é uma causa de lesão tecidual em algumas doenças 
infecciosas. Por exemplo, nos casos de infecção pelos vírus da hepatite B e C, os hepatócitos infectados 
são destruídos pela resposta mediada por CTLs (e células NK) do hospedeiro e não pelos vírus. 
Os CTLs CD8+ são importantes mediadores da imunidade contra tumores e contribuem para a destruição 
tecidual em algumas doenças autoimunes e para a rejeição de enxertos teciduais.