LINFOMAS DE HODGKIN E NÃO HODGKIN

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GUSTAVO MORENO T19	
AULA 21: LINFOMAS DE HODGKIN E NÃO HODGKIN:
Os linfomas são neoplasias malignas quase sempre originadas da expansão de células linfóides anormais no sistema linfático, Representam torno de 5%
Os linfomas são classificados em:
-Hodgkin
-Não Hodgkin
-Mistas
Classificação é complexa e se baseia na identificação das células transformadas que acumula determinado momento da diferenciação celular.
85% dos linfomas são de Não-Hodgkin e o restante praticamente corresponde ao linfoma de Hodgkin
Linfoma de Hodgkin → linfócitos B
Linfomas de Não-Hodgkin → linfócito B 85%, linfócitos T  10-15%, linfócitos NK e histiócitos são raros
Linfoma de Hodgkin:
Se origina no sistema nodal e possui poucas variantes histológicas, sua biologia e história natural é mais previsível e sua taxa de cura é elevada
Corresponde torno de 1% das neoplasias humanas, mas sua importância é que possui alta taxa de cura, mesmo quando identificado em fase avançada
Distribuição de frequência bimodal com picos em adultos jovens entre 20-30 anos de idade e outro pico > dos 55 anos
Alguns fatores de risco: familiares, exposição viral, supressão imune
A doença é mais frequente em irmão do emsmo sexo em um gêmeo monozigótico
Associam o vírus Epstein Barr** com parte dos linfomas de Hodgkin, principalmente na variante mista (P)
Frequente em paciente com HIV positivo
Classificação: Hodgkin clássico e variante predominância linfocítica nodular;
Dividido em 4 tipos patológicos: (prova)**
1)Predominância linfocítica ⇒ raro, geralmente ocorre na fase inicial com adenopatia localizada sem manifestação sistêmica
2)Esclerose nodular ⇒ mais comum, adolescentes e adultos jovens geralmente se apresenta com linfonodomegalia localizada cervical, supraclavicular ou mediastinal**
3)Celularidade mista ⇒ mais comum em crianças e pacientes velhos, ocorre mais em fases avançadas e acompanhada de manifestações sistêmicas
4)Depleção linfocítica ⇒ raro, envolvimento da MO, geralmente mais velhos e muitos possuem imunodeficiência adquirida
Praticamente todo os pacientes com linfoma de Hodgkin são originados da transformação de linfócitos B, centrofoliculares conhecidos como células de Reed-Stermberg. ** (P)
A identificação das células Reed-stermberg, é mandatório para o diagnóstico de um linfoma de Hodgkin, mas ela não é patognomônica do linfoma (é marcador morfológico)
Apresentam linfonodomegalia, supradiafragmática indolor ao diagnóstico, cervical, axilar, mediastinal e supraclavicular. O envolvimento infradiafragmático isolado ocorre em menor de 5% dos casos. Lembrando que pode ter regressões temporárias ao longo da evolução da doença.
Manifestações sistêmicas: febre, sudorese noturna, prurido, emagrecimento correm em 1/3  dos pacientes (+ casos avançados), envolvimento extranodal pode ocorrer na evolução da doença por contiguidade ou disseminação hematogênica, pegando principalmente baço, fígado e medula óssea;
Diagnóstico: sempre feito avaliação anatomopatológica de linfonodo obtido por biópsia excisional. Aspirado nodal não é adequado para avaliação diagnóstica.
Diagnóstico é formado pela a identificação das células RS  e um fundo formado por linfócitos reacionais, eosinófilo, histiócitos e plasmócitos. A célula RS ou Reed-stermberg é necessária para o diagnóstico e deve ser confirmada em estudos bioquímicos ou imuno-histoquímicos.
Estadiamento e a estratificação de risco são fundamentais para definição prognóstica e a escolha do tratamento adequado;
Exames: hemograma, VHS, função renal e hepática. O exame radiológico é essencial para o estadiamento, o pet-ct é sensível e específico do que a tomografia ou RM.
Avaliação da medula óssea não é necessária em todos os casos
**O Estadiamento de Cotswold é baseado na identificação dos números de cadeias linfonodais envolvidas se tem envolvimento nodal em 1 ou 2 lados do diafragma, se tem adenomegalia volumosa e se tem manifestação sistêmica.
Estadiamento I: cadeia nodal
Estadiamento II: 2 ou mais cadeias, mas 1 lado apenas do diafragma
Estadiamento III: 2 ou mais cadeias, acima e abaixo do diafragma
Estadiamento IV: envolvimento da Medula Óssea, fígado, baço pulmão
Fatores prognóstico na doença inicial: massa nodal volumosa, envolvimento de múltiplas cadeias, esplenomegalia maciça, VHS aumentado, idade acima de 50 anos.
Objetivo do tratamento: sempre a cura e pode envolver a quimioterapia associada com imunoterapia, radioterapia e transplante autólogo da medula óssea. 
A doença inicial é tratada com alguns ciclos de quimioterapia sistêmica com ou sem imunoterapia associada com radioterapia localizada.
Doença avançada → tratada com quimioterapia sistêmica. 
O transplante da medula óssea geralmente é indicada para os resgates após a recidiva da doença primária.
O prognóstico na fase inicial, estágios 1 e 2 é excelente
A taxa de cura passam de 80%, a sobrevida dos pacientes com doença mais avançada aos 5 anos é cerca de 70% e recidivas da doença são mais comum nesses pacientes
Linfoma de Não-Hodgkin:
Extremamente heterogêneo, pode se originar fora do sistema nodal e tem mais de 70 tipos histológicos
História natural é muito variável, pois tem variantes indolentes mas são incuráveis e outras variantes altamente agressivas mas com potencial de cura.
São um grupo extremamente heterogêneo de neoplasias malignas do sistema linfático
Grande variação anatomopatológico na fisiopatogenia no comportamento biológico e na história natural;
Alguns são indolentes, outros agressivos, muitos são incuráveis ou altamente responsivo ao tratamento com possibilidade de cura.
São 10x mais frequentes comparada com o linfoma de Hodgkin
A imensa maioria dos casos é originada de uma célula de linhagem linfóide B transformada que acumula em algum momento de sua diferenciação.
85% das neoplasias malignas é originada de um linfócito B
10 a 15% de células T
Alguns casos de NK 
Raros de células histiocíticas
As neoplasias são separadas pela sua origem se são B, T, NK e outras.
As neoplasias B são divididas em - doença precursores ou linfócitos maduros
Leucemia B maduras podem ser separadas em 6 grupos: linfomas foliculares e os linfomas de grandes células são as mais frequentes da neoplasia
Expressão clinica ocorre pela expansão clonal de células que atingem um volume suficiente pata alterar a função de tecido e órgãos normais, assim, as células acumulam e são identificadas na doença não são aquelas que originaram a neoplasia.
Fisiopatogenia:
é extremamente complexo, com grande heterogeneidade com grande número de subtipos.
Múltiplas alterações genéticas identificadas, mutações que levam ao ganho ou perda de função gênica, silenciamento genético e anormalidades que envolve a apoptose;
Os linfomas mais frequentes são:
Linfomas B difuso de grandes células
Linfomas foliculares
Leucemia linfocítica crônica
Linfoma linfocítico de pequenas células
Linfoma B difuso de grandes células: variantes mais comum e corresponde em torno de 30-35% do total dos linfomas. Mais comum em torno dos 65 anos
Linfomas foliculares: 45% são identificados nos estágios iniciais o linfoma folicular é o segundo subtipo mais comum entre 55 - 64 anos
Linfomas são identificados mais precocemente nos asiáticos que apresentam proporcionalmente mais linfoma T;
Os linfomas são mais frequentes nos caucasianos, mas o linfoma T periférico são mais comuns em asiáticos e africanos e uma variante T periférico conhecida como 
MICOSE FUNGÓIDE é mais frequente nos afrodescendentes.
A micose fungóide é um tipo de linfoma de pele
Leucemia linfoma de células T do adulto é uma variante rara associada com vírus linfotrópico T tipo 1;
Linfoma De Burkitt: altamente agressivo e sua apresentação é variável (não-hodgkin); associada com o vírus de Epstein Barr.
Manifestação inicial é o envolvimento mandibular (África)
Desenvolvimento rápido
Massa abdominal (américa)
Sua etiologia é desconhecida na maioria dos casos
Há várias associações virais e linfomas. O vírus de Epstein-Barr está associado com o desenvolvimento de linfomas de Burkitt, com linfoma em imunodeprimidos,como em linfomas em transplantados e o HTLV1 linfotrópico T humano está associado com o desenvolvimento da leucemia linfoma de células T do adulto;
O herpesvírus humano 8 tem relação com desenvolvimento do sarcoma Kaposi e a doença de castleman ainda tem relação com hepatite C e o linfoma linfoplasmocitóide;
HTLV2 está associada com tricoleucemia;
Outros agentes infecciosos associados no desenvolvimento de linfomas incluem: helicobacter pylori (linfoma de MALT gástrico)**, borrelia burgdorferi (linfoma de MALT)  e o campylobacter jejuni (linfoma do mediterrâneo)
Obs: EBV (Burkitt) HTLV1 (Leucemia e linfoma de células T do adulto) HTLV2 (Tricoleucemia) HHV8 (Kaposi) HCV (Linfoma linfoplasmocitóide) Pylori (MALT gástrico), Clamidia (MALT), Borrelia (MALT) Jejune (MALT)
O comportamento do linfoma pode ser separado em indolente e agressivo; 
Linfomas indolentes: evoluem sem sintomas por meses ou anos, geralmente são avançados o diagnóstico. Sendo esses: linfomas foliculares, pequenas células, linfoblásticas e zona marginal.
Linfomas agressivos: evoluem em semanas ou poucos meses, estão associados com manifestações sistêmicas ao diagnóstico. Crescimento tumoral rápido eventualmente leva o paciente a avaliação diagnóstica antes da doença ser disseminada;
Formas mais comum é o linfoma difuso de grande células B
Adenopatia indolor é a apresentação mais comum no linfoma,pode ser localizada, rápida, em forma agressiva ou lento de evolução arrastada por meses ou anos nos linfomas indolentes;
Lembrando que no não Hodgkin pode fazes manifestações compressivas, pode ser extranodal em até 25% ao diagnóstico
Pode ser originada no trato gastrointestinal, pele, SNC, olho, e outros órgãos e tecidos;
Linfomas T são responsáveis por envolvimento primário da pele, apenas 15-20% está relacionado com linfomas B
No Micose fungóide → associado com infiltração extensa de pele que forma eritema, evoluindo com placa e úlcera;
SNC → pode ser origem de um linfoma em até 1%, mas o envolvimento ocorre pela disseminação de um linfoma agressivo, a hepato ou esplenomegalia são mais frequentes em linfomas indolentes  de longa duração. No linfoma primário do fígado ou baço é raro;
Manifestações sistêmicas → ¼ dos pacientes, sendo esses → astenia, emagrecimento, febre - mais em doença agressiva
Diagnóstico e estadiamento - semelhante com Hodgkin, biópsia, anatomopatológico complementado por imunohistoquímica. 
Outros métodos de avaliação como citogenética, Fish, análise molecular definem o diagnóstico e indiretamente na definição do tratamento permite uma melhor estratificação prognóstica
Escores ⇒ IPI - índice internacional de prognóstico e FLIPE -que avalia a sobrevida dos pacientes
Sobrevida do paciente com linfoma agressivo em 5 anos varia de 25-75% de acordo com o score
Linfoma folicular geralmente é incurável, mas o score de FLIPE calcula a probabilidade do paciente sem progressão da doença em meses e pode variar de 42-84 meses
Tratamento ⇒ individualizado 
Pacientes assintomáticos - feito o acompanhamento clinicamente, radioterapia pode ser considerada em adenopatias volumosas ou compressivas
Sintomáticos: quimioterapia sistêmica associada ou não com anticorpos monoclonais eventualmente é empregados nas fases mais avançadas
Transplante de medula óssea é uma opção na doença com elevado risco de progressão ou na recidiva após o tratamento sistêmico inicial