Linfoma de Hodgkin e não Hodgkin

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Linfoma:
Grupo de neoplasias malignas formadas por linfócitos que se acumulam nos linfonodos.
Tumores sólidos originados a partir do tecido linfóide normal, presente em estruturas como linfonodos.
Linfoma de Hodgkin:
Doença proliferativa clonal.
Epidemiologia do linfoma de Hodgkin:
Representa 1% de todas as neoplasias humanas.
Corresponde a 0,6% de todas as neoplasias do adulto.
Representa 10% de todos os linfomas.
Pode surgir em qualquer idade.
É rara em crianças.
Tem um pico de incidência em adultos jovens.
Possui dois picos de incidência: o primeiro ocorrendo entre 20 e 30 anos de idade, e o segundo entre 50 e 60 anos.
Estimativa de novos casos de linfoma de Hodgkin em 2020, segundo o INCA → 2.640, sendo 1.590 homens e 1.050 mulheres.
A doença distribui-se com um leve predomínio do sexo masculino (1,3:1), mas o seu principal tipo histológico (esclerose nodular) tem preferência pelo sexo feminino.
Há predominância no sexo masculino de quase 2:1.
É mais frequente em brancos do que em negros.
Número de mortes por linfoma não Hodgkin em 2015 segundo o SIM → 562, sendo 324 homens e 237 mulheres.
Fatores de risco do linfoma de Hodgkin:
As doenças autoimunes podem predispor ao linfoma B, mais especificamente do tipo MALT.
Fatores de risco do linfoma de Hodgkin incluem:
· Antecedente familiar de linfoma de Hodgkin.
· A agregação familiar de incidência é de 3 a 5 vezes maior em parentes de 1º grau em comparação com a população geral. Gêmeos monozigóticos têm risco ainda maior.
· Imunossupressão.
· Transplante de órgãos sólidos.
· Transplante de células hematopoiéticas.
· Infecção por HIV.
· Nos pacientes em que ocorre infecção pelo HIV, o linfoma de Hodgkin se apresenta com maior frequência de sintomas B, diagnóstico de doença em estadiamento avançado com maior incidência de infiltração de medula óssea e/ou extranodal. Quase universalmente, encontra-se coinfecção com vírus Epstein-Barr. Os subtipos histológicos mais incidentes são a celularidade mista e a depleção linfocitária, deixando de ser o linfoma de Hodgkin clássico esclerose nodular. Apesar da melhora dos resultados da quimioterapia após o uso de terapia antirretroviral de alta potência (HAART, ou TARV, em português), o prognóstico é pior do que nos pacientes HIV negativos, denotando doença extremamente agressiva.
· Infecção pelo vírus Epstein-Barr.
· O antecedente pessoal de mononucleose infecciosa, confirmado por testes sorológicos, confere o risco três vezes maior para o aparecimento do linfoma de Hodgkin.
· As células da doença clássica contêm o vírus Epstein-Barr em cerca de 50% dos casos.
· Síndrome de Sjögren.
· Tireoidite de Hashimoto.
Fisiopatologia do linfoma de Hodgkin:
Proliferação anormal de linfócitos B do centro germinativo.
Presença de células de Reed-Sternberg (RS).
· Clone neoplásico da doença.
· Estudos do rearranjo do gene de imunoglobulina sugerem que a célula de Reed-Sternberg (RS) é de linhagem linfoide B e derivada de uma célula B com um gene de imunoglobulina “aleijado”, formado pela aquisição de mutações que impedem a síntese de uma imunoglobulina completa.
· Célula em “olhos de coruja”.
· Célula grande, binucleada ou multinucleada.
· Citoplasma abundante e eosinofílico.
· Nucléolos eosinofílicos proeminentes.
· Em volta da célula de Reed-Sternberg (RS), estão dispostos vários linfócitos e alguns histiócitos.
· As células de Reed-Sternberg (RS) estão imersas em um substrato celular característico, de aspecto inflamatório. Há 1-2% de células RS e 98-99% de células reativas.
· O linfoma de Hodgkin é uma das poucas neoplasias em que a célula tumoral representa a minoria da população celular (1-5%).
· Seus marcadores de imunofenotipagem não são marcadores linfocíticos.
· As células de Reed-Sternberg (RS) classicamente expressam o CD15 (em 75 a 85% dos casos) e o CD30 (em quase 100% dos casos).
· O CD15 é um marcador de granulócitos e o CD30 está presente nos linfócitos B ou T ativados. Portanto, a imunofenotipagem não nos fornece a origem neoplásica das células de Reed-Sternberg. Estudos recentes demonstraram que essas células possuem um rearranjo monoclonal dos genes da imunoglobulina, com hipermutações somáticas, uma característica exclusiva dos linfócitos B germinativos ou pós-germinativos. Isso coloca o linfoma de Hodgkin como um tipo especial de linfoma B, no qual o clone neoplásico sofreu mutações que levaram à perda dos marcadores de superfície dos linfócitos B. Apesar disso, alguns destes marcadores podem ser encontrados em alguns casos de linfoma de Hodgkin clássico e estão via de regra presentes no linfoma de Hodgkin com predomínio linfocitário (CD 20+).
· A célula de Reed-Sternberg (RS) não é patognomônica do linfoma de Hodgkin.
· 
As células de Reed-Sternberg (RS) características e as células mononucleares anormais associadas são neoplásicas, ao passo que as células inflamatórias infiltrantes são reacionais.
Ativação do fator nuclear anti-apoptótico, NFкB. 
As células neoplásicas costumam perder a expressão de HLA classe I, e mutações do gene de β2-microglobulina são frequentes.
O genoma do vírus de Epstein-Barr (EBV) é detectado em mais de 50% dos casos no tecido do linfoma de Hodgkin, porém seu papel na patogênese é incerto.
Na fase leucêmica, os linfócitos malignos podem invadir o sangue. 
Os linfócitos neoplásicos podem infiltrar órgãos fora do tecido linfoide.
Classificação dos linfomas Hodgkin segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS):
A classificação histológica divide o linfoma de Hodgkin em quatro tipos clássicos e um tipo de predominância linfocítica nodular. 
Linfoma de Hodgkin clássico:
· Corresponde a aproximadamente 95% dos casos de linfoma de Hodgkin.
Esclerose nodular:
· É o subtipo mais comum de linfoma de Hodgkin clássico.
· Corresponde a 65-70% dos casos de linfoma de Hodgkin clássico. 
· É o mais comum na Europa e nos Estados Unidos da América (EUA).
· Em geral, acomete adolescentes e adultos jovens.
· Têm predileção por mulheres jovens.
· O nome vem do aspecto macroscópico do linfonodo, visualizando-se feixes de fibras colágenas dividindo o tecido em nódulos linfomatosos. 
· As células de Reed-Sternberg (RS) podem não apresentar o seu aspecto clássico. Aparecem as formas variantes, como as células lacunares de Reed-Sternberg. Estas têm o citoplasma retraído, pelo processo de preparo da lâmina histológica, aparecendo separadas das outras células por um espaço vazio.
· 
· Possui bandas de colágeno que estendem-se a partir da cápsula do linfonodo para envolver nódulos de tecido anormal. 
· O infiltrado celular pode ser do tipo linfocitário predominante, celularidade mista ou depleção linfocitária; eosinofilia é frequente.
· Marcadores imunofenotípicos CD15 e CD30 positivos.
· Normalmente, envolve os linfonodos cervicais, supraclaviculares e mediastinais.
· Em geral, manifesta-se com adenopatia cervical e/ou mediastinal assintomática.
· A maioria dos pacientes apresentam doença localizada ao diagnóstico.
· Em cerca de 70% dos casos, é diagnosticado nos estágios I ou II.
· Não há diferença no tratamento dos quatro subtipos clássicos. 
· Tem o segundo melhor prognóstico entre os linfomas de Hodgkin clássicos.
· Não há diferença no prognóstico entre os quatro subtipos clássicos.
Riqueza linfocítica:
· Corresponde a cerca de 5% dos linfomas de Hodgkin clássicos.
· Ocorre mais comumente em idosos.
· Predomina em homens.
· Poucas células de Reed-Sternberg.
· Numerosos linfócitos pequenos.
· Poucos eosinófilos e plasmócitos.
· Infiltrado celular dos tipos nodular e difuso.
· Fibrose mínima.
· Marcadores imunofenotípicos CD15 e CD30 positivos.
· A apresentação clínica habitualmente é em estágio precoce.
· Raramente acomete o mediastino.
· Não há diferença no tratamento dos quatro subtipos clássicos. 
· Têm o melhor prognóstico entre os linfomas de Hodgkin clássicos.
· Não há diferença no prognóstico entre os quatro subtipos clássicos.
· Possui baixa taxa de recidiva.
Celularidade mista:
· É o segundo subtipo mais comum de linfoma de Hodgkinclássico.
· Representa 25% dos casos de linfoma de Hodgkin clássico.
· Corresponde a até 25% dos casos de linfoma de Hodgkin nos dois extremos de idade (crianças e idosos).
· É típico de adultos do sexo masculino.
· É mais comumente associado à imunossupressão.
· A celularidade mista passa a ser o principal tipo histológico quando corre associação de linfoma de Hodgkin e infecção por HIV.
· Está associado à infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV), sendo que em aproximadamente 70% dos pacientes com este subtipo de linfoma o genoma do vírus EBV é detectado nas células de Reed-Sternberg (RS).
· Grupo histológico heterogêneo.
· As células de Reed-Sternberg são numerosas.
· O número de linfócitos é intermediário.
· As clássicas células de Reed-Sternberg são facilmente encontradas com fundo celular composto de eosinófilos, histiócitos, linfócitos e plasmócitos.
· Pequenos focos de necrose.
· Marcadores imunofenotípicos CD15 e CD30 positivos.
· Os sintomas B predominam neste subtipo.
· É frequente o acometimento abdominal.
· É mais comumente associado a estágios avançados ao diagnóstico.
· Não há diferença no tratamento dos quatro subtipos clássicos. 
· Não há diferença no prognóstico entre os quatro subtipos clássicos.
Depleção linfocitária:
· Esta variedade inclui duas principais histologias: fibrose difusa e reticular, ambas caracterizadas por depleção de linfócitos e, frequentemente, necrose focal, com numerosas células de Reed-Sternberg. Encontra-se associada a um mau prognóstico, com doença agressiva, rapidamente fatal, apresentando febre, pancitopenia, linfocitopenia e anormalidades nas provas de função hepática, muitas vezes sem linfadenopatia. A doença é predominantemente subdiafragmática, com acometimento hepático, esplênico, retroperitoneal e da medula óssea. Este tipo é mais comum em idosos ou em pacientes HIV positivos com Aids e também está associado ao vírus Epstein-Barr.
· Corresponde a menos de 5% dos casos.
· É o mais comum em países em desenvolvimento.
· Geralmente ocorre em idosos.
· Ocorre comumente em pacientes HIV positivos.
· Tem uma associação particularmente forte com a infecção pelo vírus Epstein-Barr.
· Há dois subtipos histológicos descritos: fibrose difusa e fibrose reticular. Em qualquer uma delas, as células de Reed-Sternberg são esparsas e de difícil achado.
· Há padrão reticular com dominância de células de Reed-Sternberg e número esparso de linfócitos ou um padrão de fibrose difusa, sendo o linfonodo substituído por tecido conectivo desordenado com poucos linfócitos; as células de Reed-Sternberg podem também ser pouco frequentes nesse subtipo tardio.
· Marcadores imunofenotípicos CD15 e CD30 positivos.
· Presença de sintomas sistêmicos ao diagnóstico.
· Envolvimento mediastinal é pouco frequente.
· Envolvimento abdominal é comum.
· Icterícia e hepatoesplenomegalia podem estar presentes ao diagnóstico.
· Estadiamento avançado ao diagnóstico.
· Não há diferença no tratamento dos quatro subtipos clássicos. 
· Tem o pior prognóstico entre os linfomas de Hodgkin clássicos.
· Não há diferença no prognóstico entre os quatro subtipos clássicos.
Predominância linfocítica nodular:
· Representa aproximadamente 5% dos casos de linfoma de Hodgkin.
· Apresenta pico de incidência em adultos entre 30 e 50 anos de idade.
· Predomina no sexo masculino.
· Ausência de células de Reed-Sternberg (RS) clássicas.
· Presença de uma variante das células RS, chamadas células linfo-histiocíticas, ou em popcorn, com vesículas, núcleo multilobulado e nucléolo pequeno e periférico.
· Predominância linfocítica.
· Presença de células B tumorais.
· O tecido inflamatório de fundo contém muitos linfócitos, principalmente linfócitos B, e, também neutrófilos, eosinófilos, histiócitos e plasmócitos.
· Marcador imunofenotípico CD20 (de linfócito B) positivo.
· As regiões mais acometidas são os linfonodos periféricos.
· Estágio I ao diagnóstico da doença.
· Em 6 a 15% dos casos há sintomas B ao diagnóstico.
· Em 8% dos casos há comprometimento esplênico.
· Em 2 a 7% dos casos há acometimento mediastinal.
· Em 1 a 2% dos casos ocorre comprometimento medular.
· 75% dos casos são classificados como estágio I ou II.
· Evolui lentamente.
· Tem boa resposta terapêutica.
· Apresenta bom prognóstico.
· Apresenta alta taxa de recidiva.
A histologia de predominância linfocítica nodular não mostra células RS, tem muitos aspectos dos linfomas não Hodgkin e o tratamento pode ser o mesmo destes.
Deficiência da imunidade celular.
Quadro clínico do linfoma de Hodgkin:
Manifestações clínicas do linfoma de Hodgkin incluem:
· Adenomegalia.
· Manifestação clínica mais comum da doença.
· A maioria dos pacientes apresenta-se com um aumento assimétrico de linfonodos superficiais; são firmes, indolores e separados.
· Os linfonodos acometidos geralmente são de consistência fibroelástica, indolores e móveis, porém maiores que 1,5-2 cm e persistentes. Eventualmente estão endurecidos e aderidos aos planos profundos pela fibrose associada.
· 
· As cadeias mais comumente acometidas são a cervical e a supraclavicular, mas qualquer sítio de linfonodos pode estar envolvido.
· O comprometimento mediastinal é observado com frequência, eventualmente de forma isolada.
· Os linfonodos retroperitoneais, com frequência, também estão envolvidos, mas, via de regra, são diagnosticados apenas por tomografia computadorizada (TC).
· Ao contrário dos linfomas não Hodgkin, a distribuição do acometimento linfonodal se faz de maneira centrípeta, portanto raramente observamos aumento de linfonodos epitrocleares.
· Qualquer tecido ou órgão, como fígado, ovário, pálpebra, pulmão, testículo ou tireoide, pode desenvolver linfoma.
· Os linfonodos cervicais estão envolvidos em 60 a 70% dos casos, os axilares em 10 a 15% e os inguinais em 6 a 12%. 
· 
· Em alguns casos, o tamanho dos linfonodos diminui e aumenta de modo espontâneo; os gânglios podem fundir-se. 
· No início, a doença localiza-se, em geral, em uma única região de linfonodos periféricos e sua progressão posterior faz-se por contiguidade dentro do sistema linfático. 
· Em estágios precoces, a doença é localizada e em estágios avançados, disseminada.
· Um dado importante que diferencia o linfoma de Hodgkin de outros linfomas é o padrão de disseminação, o qual se faz por contiguidade em mais de 90% dos casos, isto é, os linfonodos são acometidos a partir de cadeias adjacentes, com a seguinte evolução de disseminação: linfonodos cervicais → linfonodos supraclaviculares → linfonodos mediastinais/hilares → linfonodos abdominais superiores/baço → linfonodos abdominais inferiores → linfonodos inguinais → via hematogênica (fígado → medula óssea).
· Esplenomegalia.
· O baço é considerado um órgão linfoide ou “um linfonodo grande”. 
· A esplenomegalia está presente em cerca de 10 a 15% dos casos ao diagnóstico. 
· Em 50% dos casos, há discreta esplenomegalia durante a evolução da doença.
· Não existe uma correlação direta entre o aumento do baço e seu comprometimento. Em cerca de metade dos pacientes que apresentam aumento do órgão ao exame clínico, este não se encontra acometido à histopatologia. Da mesma forma em até 36% dos casos pode haver acometimento esplênico na ausência de esplenomegalia. 
· É interessante ressaltar que o acometimento esplênico é mais comum em pacientes com adenomegalias subdiafragmáticas.
· O comprometimento esplênico é mais frequente em pacientes com sintomas B.
· É válido frisar que o acometimento esplênico é mais prevalente nos pacientes com o subtipo celularidade mista.
· Hepatomegalia.
· Fadiga.
· Fraqueza.
· Febre.
· Sintoma B, isto é, relacionado ao prognóstico da doença.
· Em aproximadamente 30% dos casos.
· O aparecimento dos sintomas B pode ser explicado pela liberação de mediadores inflamatórios, tanto pelas células neoplásicas quanto pelo sistema imunológico do paciente, por uma reação à neoplasia.
· A liberação de IL-1 pode desencadear febre.
· Contínua ou cíclica, não apresentando padrão definido.
· Geralmente vespertina.· Persistente ou recorrente.
· Febre de Pel-Ebstein: dias de febre alta alternados com dias sem febre. É bastante sugestiva de linfoma.
· Sudorese noturna
· Sintoma B, ou seja, de valor prognóstico.
· Profusa.
· Perda de peso.
· Mais de 10% do peso.
· Sintoma B, relacionado ao prognóstico da doença.
· O aparecimento dos sintomas B pode ser explicado pela liberação de mediadores inflamatórios, tanto pelas células neoplásicas quanto pelo sistema imunológico do paciente, por uma reação à neoplasia.
· A liberação de TNF-α pode provocar perda ponderal.
· Anorexia.
· Caquexia.
· Prurido.
· Em cerca de 25% dos casos.
· É precoce. Pode preceder a adenopatia e o diagnóstico de linfoma em meses, devendo ser sinal de alerta para pessoas com queixa de prurido difuso sem causa aparente.
· Quase sempre intenso.
· Pode ter eosinofilia associada.
· A policitemia vera também cursa frequentemente com prurido, sendo considerada um diagnóstico diferencial do linfoma de Hodgkin.
· Não possui relação com o prognóstico da doença.
· Envolvimento intratorácico.
· Dois terços dos pacientes com linfoma de Hodgkin recém-diagnosticado apresentam evidência radiográfica de envolvimento intratorácico.
· Envolvimento mediastinal.
· Há envolvimento mediastinal inicial em até 10% dos casos. Essa é uma característica do tipo esclerose nodular, particularmente em mulheres jovens.
· Tosse seca.
· Rouquidão.
· Desconforto ou dor torácica.
· Dispneia.
· Derrame pleural.
· 
· Atelectasia compressiva.
· Os linfonodos mediastinais podem atingir grandes dimensões e provocar colapso de lobos do
· pulmão (atelectasia compressiva).
· Pneumonite obstrutiva.
· Síndrome da veia cava superior.
· Desconforto ou dor abdominal.
· Distensão abdominal.
· Linfoma de Hodgkin cutâneo.
· Linfoma de Hodgkin cutâneo é uma complicação tardia em torno de 10% dos casos. Outros órgãos também podem estar envolvidos, inclusive à apresentação, mas isso é incomum.
Ao diagnóstico, um terço dos pacientes têm sintomas B.
Os sintomas B estão presentes em 35% dos pacientes, sendo mais prevalentes no subtipo celularidade mista.
O aparecimento dos sintomas B pode ser explicado pela liberação de mediadores inflamatórios, tanto pelas células neoplásicas quanto pelo sistema imunológico do paciente, por uma reação à neoplasia.
Em alguns pacientes (< 10%), a ingestão de bebidas alcoólicas, mesmo em pequena quantidade, induz dor nas regiões acometidas pela doença. Esta dor é bastante específica, porém não é considerada sintoma B, uma vez que não tem valor prognóstico sobre a doença.
Os sinais e sintomas sistêmicos são proeminentes em pacientes com doença disseminada.
O comprometimento extranodal pode ocorrer em qualquer local, incluindo pele, SNC e trato gastrointestinal, sendo bem menos comum nesta doença do que nos linfomas não Hodgkin. 
O envolvimento extranodal no linfoma de Hodgkin pode suscitar a associação da doença à infecção pelo HIV.
A disseminação hematogênica está associada à doença avançada, à presença de sintomas B e ao padrão histológico de prognóstico desfavorável.
Os órgãos mais comumente envolvidos por disseminação hematogênica são o fígado e a medula óssea.
A medula óssea está infiltrada em 15% dos casos.
Os órgãos mais frequentemente envolvidos por contiguidade são os pulmões.
O acometimento pulmonar não ocorre na ausência de doença mediastinal e hilar.
O achado de doença apenas extranodal é raro.
Haja vista ser uma neoplasia relacionada ao sistema linfático e promover maior risco de imunossupressão, tanto pela neoplasia quanto pelos tratamentos quimioterápicos, aumentam o risco de infecções oportunistas, como a tuberculose.
Os linfomas são a principal causa de quilotórax por causa neoplásica. 
Diagnóstico do linfoma de Hodgkin:
Anamnese.
Exame físico.
Hemograma completo:
· Anemia discreta.
· Volume corpuscular médio (VCM) normal.
· Hemoglobina corpuscular média (HCM) normal.
· Concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM) normal.
· Anemia de doença crônica.
· Anemia normocítica e normocrômica é comum e encontrada em até 50% dos pacientes ao diagnóstico da doença. 
· Pode ocorrer anemia hemolítica.
· Infiltração da medula óssea é incomum na doença incipiente, porém, se ocorrer, pode desenvolver-se insuficiência hematopoética com anemia leucoeritroblástica.
· Em geral, a leucocitose é leve. Eventualmente, pode atingir valores acima de 25.000/mm³ (reação leucemoide).
· Neutrofilia ocorre em um terço dos pacientes.
· A eosinofilia é um achado frequente, principalmente naqueles pacientes que manifestam prurido. Consiste em um sinal indireto da atividade da doença.
· Eosinofilia importante pode representar uma síndrome paraneoplásica associada à secreção de IL-5 pelas células tumorais.
· Monocitose.
· Na doença avançada, ocorre linfopenia e perda da imunidade celular.
· A contagem de plaquetas é normal ou aumentada durante a fase inicial e diminuída nas fases tardias.
Proteína C reativa:
· Está aumentada.
Velocidade de sedimentação globular (VSG):
· Está aumentada, sobretudo na doença avançada.
· É o principal achado inespecífico relacionado com a atividade da doença.
· Pode ser usada como fator prognóstico e no acompanhamento do tratamento, com elevação sugerindo recaída da doença.
Albumina:
· Está diminuída.
ꞵ2-microglobulina:
· Está aumentada, principalmente na doença avançada.
· Pode ser usada como fator prognóstico e no acompanhamento do tratamento, com elevação sugerindo recaída da doença.
Desidrogenase láctica:
· A desidrognease láctica é alta inicialmente em 30 a 40% dos casos.
· Está elevada, principalmente na doença avançada.
· Pode ser utilizada como fator prognóstico e no acompanhamento do tratamento, com aumento sugerindo recaída da doença.
As enzimas hepáticas elevam-se numa minoria dos pacientes. Podem ou não indicar acometimento hepático pelo linfoma de Hodgkin.
Fosfatase alcalina:
· Em uma minoria dos pacientes, está elevada.
· Pode ou não indicar acometimento hepático pelo linfoma de Hodgkin.
Biópsia excisional, com a retirada de todo o linfonodo (o maior dos linfonodos palpáveis) e não apenas um fragmento. 
Indicações para biópsia:
· Aumento progressivo das dimensões do linfonodo.
· Tamanho maior que 1 cm em crianças e 2 cm em adultos.
· Localização cervical ou supraclavicular.
· Consistência endurecida.
· Aderido aos planos profundos.
· Persistência por mais de 4 a 6 semanas.
O diagnóstico é feito por exame histológico de linfonodo exciso. A célula de Reed-Sternberg (RS) distintiva, multinucleada e poliploide é fundamental para o diagnóstico dos quatro tipos clássicos, e as células mononucleares de Hodgkin também são parte do clone maligno. Essas células se coram com CD15 e CD30, porém, em geral, são negativas para a expressão de antígenos B. Os componentes inflamatórios consistem em neutrófilos, eosinófilos, histiócitos, linfócitos, plasmócitos e fibrose variável. CD68 detecta macrócitos infiltrantes; quando fortemente positivo, é um aspecto desfavorável.
Deve ser feita pesquisa de anti-HIV ao diagnóstico.
Diagnósticos diferenciais de linfoma de Hodgkin:
Diagnósticos diferenciais de linfoma de Hodgkin incluem:
· Adenomegalia periférica na região cervical.
· Massa mediastinal.
· Policitemia vera.
· Prurido.
· Linfoma não Hodgkin.
· Linfoma não Hodgkin de grandes células.
· Linfoma anaplásico de grandes células T.
· Linfoma de grandes células B mediastinal primário.
· Pseudolinfoma.
· A diferenciação entre linfoma de Hodgkin e pseudolinfoma é feita por biópsia: o pseudolinfoma é caracterizado por infiltração benigna das células linfoides ou histiócitos que microscopicamente lembram linfoma maligno.
· Carcinoma.
· Sarcoma.
· Mononucleose infecciosa.
Estadiamento do linfoma de Hodgkin:
O estadiamento do linfoma de Hodgkin é obrigatório para a decisão terapêutica. Envolve exame clínico e exames complementares laboratoriais e de imagem.
Técnicas para o estadiamento do linfoma de Hodgkin:
· Anamnese e exame físico.
· Sintomas B.
· Cadeias linfonodais acometidas.
· Inspeção doanel de Waldeyer.
· Tamanho do baço e do fígado.
· Hemograma completo.
· Proteína C reativa.
· Velocidade de sedimentação globular.
· Provas de função hepática.
· Desidrogenase láctica.
· Provas de função renal.
· Análise citológica de qualquer derrame seroso (pericárdico, pleural).
· Biópsia excisional do maior linfonodo palpável.
· Mielograma e biópsia de medula óssea:
· A biópsia de medula óssea deve ser feita na crista ilíaca posterior (bilateral no linfoma de Hodgkin e unilateral no linfoma não Hodgkin).
· O mielograma faz análise apenas citológica e não é indicado para estadiamento do linfoma.
· A biópsia de medula óssea faz avaliação histológica.
· Não é de rotina.
· Biópsia de fígado, osso, pele, pulmão, se suspeitos.
· Punção liquórica:
· Alguns linfomas de Hodgkin agressivos tendem a comprometer o Sistema Nervoso Central (SNC), estando indicado esse exame como parte do estadiamento clínico em casos selecionados, como nos pacientes HIV positivo (pela maior chance de infiltração no SNC) e naqueles em que há acometimento da linha média facial (olhos, oronasofaringe, cavidades paranasais e anel de Waldeyer, pela proximidade com o SNC).
· Radiografia de tórax em PA e perfil:
· Uma massa mediastinal Bulky é definida como aquela que ocupa mais de 30% do diâmetro torácico, ou aquela com mais do que 5-10 cm no seu maior eixo. 
· Pacientes com grandes massas mediastinais têm maior risco de recaída depois do tratamento radioterápico.
· Tomografia computadorizada de pescoço, tórax, abdome, pelve e SNC (neste caso, se houver sinal ou sintoma que justifique):
· É solicitada quando tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET-CT) não está disponível.
· Ressonância magnética.
· Tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET-CT) de pescoço, tórax, abdome, pelve e SNC (neste caso, se houver sinal ou sintoma que justifique):
· Ainda tem custo bastante elevado.
· É mais sensível que a cintilografia com gálio 67.
· Possui valor preditivo positivo bastante variável.
· Tecido inflamatório pode promover um resultado falsamente positivo.
· Tem alto valor preditivo negativo.
· A tomografia computadorizada por emissão de pósitrons com 18F-fluorodesoxiglicose (FDG) agora é amplamente usada na avaliação e no tratamento de linfoma e de outras hemopatias malignas, a qual utiliza o fato de as células malignas, pela rápida divisão, tomarem avidamente glicose do seu ambiente. A glicose marcada com flúor radioativo é infundida no paciente, e os tecidos que a tomam podem, então, ser visualizados no TEP scanner. Além de detectar a presença de doença ativa por ocasião do diagnóstico, TEP/TC também pode ser usada para avaliar a resposta ao tratamento e potencialmente guiar seu curso. Esses “TEP/TC scans interinos” são reportados de acordo com o critério de 5 pontos de Deauville, o qual usa a tomada (uptake) do radiofármaco no mediastino e no fígado como um controle interno para julgar, por comparação, a atividade do tumor. Escores 1 e 2 são geralmente considerados “negativos”, enquanto 4 e 5, “positivos”; um escore 3 deve ser interpretado no contexto clínico.
· É útil na detecção de pequenos focos de doença residual.
· Permite a discriminação entre linfoma ativo e tecido fibronecrótico.
· Escore 1 nenhum uptake.
· Escore 2 uptake ≤ mediastino.
· Escore 3 uptake > mediastino, mas ≤ fígado.
· Escore 4 uptake moderadamente aumentado > fígado.
· Escore 5 uptake marcadamente aumentado > fígado.
· Cintilografia com gálio 67:
· Analisa dimensão dos linfonodos e sua infiltração pela neoplasia. 
· Pode ser utilizado na avaliação pós-radioterapia ou quimioterapia.
· Detecta recidiva.
· Tem sido substituída pelo PET-scan.
· Endoscopia digestiva alta:
· Linfoma de Hodgkin na orofaringe (anel de Waldeyer) pode atingir também o estômago.
· Scanning ósseo:
· Raramente é feito.
· Laparotomia exploradora:
· É desnecessária na maioria dos casos.
· É invasiva.
· Seu emprego é limitado aos pacientes com doença infradiafragmática ou oculta em que a biópsia guiada por TC ou por US não possa ser feita, ou não possa produzir um material significativo para análise.
A maioria dos pacientes com linfoma de Hodgkin é diagnosticada no estágio II, principalmente IIA.
Doença precoce → Estágios I e II.
Doença avançada → Estágios II e II com Bulky e estágios III e IV.
Tratamento do linfoma de Hodgkin:
O tratamento do linfoma de Hodgkin é feito com base no estadiamento clínico do paciente. Também leva em consideração o estado clínico do paciente e a presença de outras patologias associadas.
O armazenamento de esperma, caso o homem deseje ser pai, deve ser feito antes do começo do tratamento. 
Para as mulheres que desejem ser mãe, é recomendável que haja aconselhamento por especialista em fertilidade.
Se houver necessidade de transfusão de componentes sanguíneos, é preciso irradiá-los para evitar doença enxerto versus hospedeiro por causa da transfusão de linfócitos, que podem se enxertar devido à diminuição da imunidade celular do paciente com linfoma de Hodgkin.
O tratamento é feito apenas com quimioterapia ou radioterapia ou pela combinação de quimioterapia com radioterapia.
Quimioterapia:
· As células neoplásicas são altamente sensíveis à quimioterapia.
· Esquema ABVD → 1ª linha de tratamento.
· Adriamicina (doxorrubicina), 25 mg/m².
· Bleomicina, 10 mg/m².
· Vinblastina, 6 mg/m².
· Dacarbazina, 375 mg/m².
· É pouco mielotóxico, pois emprega doses baixas de antraciclina.
· Não costuma trazer maiores sequelas tardias.
· Não é leucemogênico.
· Efeito adverso da bleomicina consiste em fibrose pulmonar.
Radioterapia:
· As células tumorais são bastante sensíveis à radioterapia.
· O linfoma de Hodgkin é um dos tumores mais sensíveis à radioterapia.
· Radioterapia de campo envolvido: Apenas da região clinicamente envolvida na doença.
· Radioterapia em manto: Toda a região cervical, supraclavicular, mediastinal e axilar.
· Radioterapia de campo estendido: Em geral, refere-se à radioterapia em manto acrescida do andar superior do abdome (baço e linfonodos para-aórticos).
· 
· Radioterapia em “Y” invertido: Andar superior do abdome (baço e linfonodos para-aórticos) e pelve.
· Radioterapia total: Em manto acrescida do andar superior do abdome e da pelve.
· Quando empregada de forma isolada, a radioterapia precisa envolver todos os sítios e possíveis sítios acometidos pela doença, usando altas doses de radiação ionizante. 
· Com o advento da terapia combinada (quimioterapia + radioterapia), pode-se irradiar apenas as áreas indubitavelmente envolvidas na doença e com doses mais baixas de radiação ionizante, acarretando menos efeitos adversos em curto e em longo prazos. 
· Os efeitos adversos imediatos da radioterapia são xerostomia, alteração do paladar, faringite, náuseas, tosse seca e dermatite. Eles tendem a desaparecer rapidamente. 
· Os efeitos adversos que aparecem de 1 a 3 meses após a radioterapia são pericardite, pneumonite e sinal de Lhermitte. Este surge em 15% dos casos e é caracterizado por uma sensação de choque irradiando pelo dorso e pelos membros inferiores após a flexão da cabeça. O sinal de Lhermitte costuma desaparecer em poucos meses.
· Os efeitos adversos tardios da radioterapia são o hipotireoidismo, a infertilidade - pela irradiação pélvica - e as neoplasias secundárias. Estas aparecem geralmente após altas doses de radiação ionizante cerca de dez anos ou mais do tratamento. As principais neoplasias secundárias à radioterapia são representadas pelos tumores sólidos, especialmente o carcinoma de pulmão e o carcinoma de mama (especialmente em mulheres < 30 anos), mas também o câncer gástrico e o melanoma.
Quimioterapia + radioterapia:
· Quimioterapia associada à radioterapia objetiva potencializar a terapêutica e aumentar a sobrevida do paciente.
· O uso da terapia combinada (quimioterapia + radioterapia) visa alcançar maior sobrevida global e sobrevida livre de doença, com a menor toxicidade possível, pois utiliza menor dosagem de quimioterapia, diminuído campo irradiado emenor dose de radioterapia.
Estágio I e II com prognóstico favorável:
· Duas opções são: somente quimioterapia ou terapia combinada de quimioterapia com radioterapia. A combinação alcança melhor controle da doença em curto prazo, porém, em longo prazo, não leva a aumento significativo da sobrevida. Se as linfonodopatias não forem volumosas, a radioterapia pode ser omitida, porém, neste caso, deverão ser feitos 3 cursos de ABVD.
· 2 ciclos de ABVD + RT de campo envolvido 20 Gy.
· Quimioterapia em baixas doses, apenas para o controle de possível doença oculta, associada à radioterapia de campo envolvido.
· 
· O uso exclusivo da radioterapia apresenta maior taxa de recidiva em comparação com o da terapia combinada.
Estágio I e II com prognóstico desfavorável:
· 4 a 6 ciclos de ABVD + RT 30 Gy ou 2 ciclos de BEACOPP progressivo (bleomicina, etoposídeo, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, oncovin, procarbazina e prednisolona) + 2 a 4 ciclos de ABVD + RT 30 Gy.
· A radioterapia de campo envolvido só é feita sob massas linfonodais mediastinais volumosas (Bulky) ou massas residuais com PET-CT positivo.
· 
Estágio III e IV:
· 6 a 8 ciclos de ABVD + RT 30 Gy ou 6 ciclos de BEACOPP.
· A radioterapia de campo envolvido só é feita sob massas linfonodais mediastinais volumosas (Bulky) ou massas residuais com PET-scan positivo.
· Se persistirem linfonodos residuais > 1,5 cm de diâmetro, ou menores, mas se mantiverem PET-scan positivos, faz-se radioterapia subsequente ou são irradiados sítios originalmente de doença volumosa.
· 
Outros esquemas → BEACOPP e STANFORD:
· Mais eficazes que o esquema ABVD.
· Maior toxicidade.
· São mielotóxicos.
· Podem predispor à mielodisplasia e à leucemia mieloide aguda devido a presença de agentes alquilantes.
Se a doença ocorrer dentro de um ano após a primeira quimioterapia ou simplesmente não remitir após a quimioterapia, a conduta de maior eficácia é a quimioterapia de resgate (esquema DHAP), seguido do transplante autólogo de células hematopoiéticas.
Se a doença recidivar após um ano da primeira quimioterapia, o resgate pode ser feito com novo esquema ABVD.
Transplante autólogo de células hematopoiéticas:
· 2ª linha de tratamento.
· É reservado para os casos de recidiva à quimioterapia.
· Antes do transplante autólogo de células hematopoiéticas, deve-se fazer um esquema de condicionamento. Pode ser com altas doses de ciclofosfamida, BCNU (carmustina) e etoposídio (esquema CBV) ou com altas doses de BCNU, ara-C, etoposídio e melfalan (esquema BEAM).
Brentuximab vedotin (Adcetris):
· 3ª linha de tratamento.
· É reservado para os casos de recidiva ao transplante autólogo de células hematopoiéticas.
Aproximadamente 25% dos pacientes sofrem recaída da doença ou são refratários ao tratamento inicial. São geralmente tratados com quimioterapia combinada alternativa à usada antes e, se necessário, com radioterapia sobre os sítios de doença volumosa. Brentuximabe-vedotina, um anticorpo anti-CD30 ligado a um agente que desarranja os microtúbulos, pode ocasionar respostas favoráveis. Se a doença permanecer sensível à quimioterapia, uma quimioterapia em alta dose, seguida de transplante de células-tronco autólogas, melhora a perspectiva de cura em alguns casos. O procedimento é recomendado para a maioria dos pacientes com idade inferior a 65 anos. O transplante alogênico também pode ser curativo na minoria de pacientes em que falham os demais métodos de tratamento. Uma nova terapia é o emprego de um anticorpo que bloqueia a molécula inibidora PD-1 nas células T. O linfoma de Hodgkin, muitas vezes, expressa altos níveis do ligante PD-1, PD-L1, e isso age como um mecanismo para esquivar-se da resposta imune das células T. O bloqueio de PD-1 está se mostrando altamente eficaz no tratamento de recaídas no linfoma de Hodgkin e atualmente está sendo experimentado mais cedo na evolução do tratamento.
Os pacientes não candidatos ao transplante autólogo de células hematopoiéticas devem receber como regime paliativo a gemcitabina 1.250 mg/m², IV, semanal (três doses semanais seguidas, repetindo a cada quatro semanas).
Uma avaliação regular da função pulmonar é necessária em pacientes idosos e nos que receberam bleomicina.
Os pacientes com linfoma de Hodgkin, com frequência, mostram massas residuais após o tratamento, mas estas podem ser por causa de um elevado grau de fibrose no interior dos linfonodos.
Complicações do tratamento incluem:
· Complicações cardíacas e pulmonares da radioterapia na região mediastinal e da quimioterapia com bleomicina.
· Coronariopatias.
· Doenças intestinais.
· Infertilidade.
· Neuropatia por vimblastina.
Prognóstico do linfoma de Hodgkin:
O prognóstico depende da idade, do estágio e da histologia. 
A grande importância desta doença vem da sua alta chance de cura com a terapêutica disponível nos tempos atuais.
O linfoma de Hodgkin é a doença onco-hematológica com maior taxa de cura da atualidade.
A curabilidade global é de cerca de 85%.
Este linfoma algumas vezes possui um comportamento agressivo e, em alguns casos de refratariedade ao tratamento, o óbito precoce torna-se inevitável.
Prognóstico favorável:
· Estágios I e II:
· Paciente com 50 anos de idade ou menos.
· Esclerose nodular.
· Ausência de grande linfadenopatia mediastinal. Como grande define-se a relação mediastino-torácica > 0,35 ao nível T5-T6.
· 1 a 3 regiões linfonodais acometidas pela doença.
· VHS < 50 ou VHS < 30 se associada a sintomas B.
Prognóstico desfavorável:
· Estágios I e II:
· Paciente com 50 anos de idade ou mais.
· Celularidade mista.
· Bulky mediastinal.
· 4 ou mais regiões linfonodais acometidas pela doença.
· VHS > 50 ou VHS > 30 se associada a sintomas B.
· Estágios III e IV:
· Paciente do sexo masculino.
· Paciente com mais de 45 anos de idade.
· Hemoglobina < 10,5g/dL.
· Contagem de leucócitos > 15.000/mm³.
· Contagem de linfócitos < 6.000/µL ou 8% do total de leucócitos.
· Albumina sérica < 4g/dL.
· Estágio IV.
Quando ocorrem recidivas, estas aparecem geralmente dentro dos primeiros três anos.
Câncer de mama e pulmão associados à radioterapia.
Leucemia mieloide aguda e síndromes mielodisplásicas associadas ao uso de agentes alquilantes.
Pacientes com linfoma de Hodgkin têm maior incidência de outros linfomas e variadas neoplasias que o grupo controle.
Estágio IA → 80-90% de chance de cura.
Estágio IB → 80-85% de chance de cura.
Estágio IIA → 80-90% de chance de cura.
Estágio IIB → 80-85% de chance de cura.
Estágio IIIA → 75-80% de chance de cura.
Estágio IIIB → 60% de chance de cura.
Estágio IV → 60% de chance de cura.
Linfoma não Hodgkin:
Doença proliferativa clonal.
Epidemiologia do linfoma não Hodgkin:
A incidência dos linfomas não Hodgkin vêm aumentando progressivamente.
A incidência dos linfomas não Hodgkin eleva-se em 3 a 4% ao ano.
É a 6ª neoplasia mais diagnosticada.
Estimativa de novos casos de linfoma de Hodgkin em 2020, segundo o INCA → 12.030, sendo 6.580 homens e 5.450 mulheres.
Ocorre em qualquer faixa etária.
Incidência aumenta com a idade.
Pico de incidência entre 50 e 65 anos de idade.
A incidência de linfoma não Hodgkin vêm aumentando em idosos.
Acomete 1,7 homem para 1 mulher.
Predomina em brancos.
É a 6ª principal causa de morte por câncer.
Número de mortes por linfoma não Hodgkin em 2015 segundo o Atlas de Mortalidade por Câncer → 4.394, 2.434 sendo homens e 1.960 mulheres.
Etiologia:
A maioria dos linfomas não Hodgkin é de etiologia desconhecida.
Fatores de risco do linfoma não Hodgkin:
Fatores de risco do linfoma não Hodgkin incluem:
· Antecedente familiar de linfoma não Hodgkin.
· Imunodeficiências congênitas.
· Ataxia-telangiectasia.
· Síndrome de Wiskott-Aldrich.
· Imunodeficiência comum variável.
· Síndrome da imunodeficiência combinada severa.
· Síndrome linfoproliferativa ligada ao cromossoma X.
· Imunodeficiências adquiridas.
· Infecção por HIV.
· Aumenta o risco de linfoma não Hodgkin em mais de 100 vezes, um fenômeno associado exclusivamente à imunossupressão na fase AIDS. 
·O linfoma não Hodgkin é a segunda neoplasia mais prevalente nos pacientes HIV positivos, atrás apenas do sarcoma de Kaposi.
· A incidência de linfoma não Hodgkin nos pacientes HIV+ está em torno de 5%, mas tende a se elevar.
· Ao contrário dos indivíduos HIV negativos, os LNH na AIDS podem ser formados por mais de um clone neoplásico.
· Infecção pelo vírus Epstein-Barr.
· O vírus Epstein-Barr infecta as células epiteliais da naso e orofaringe os linfócitos B, estimulando a proliferação destas células. Em estados de imunodepressão celular, com queda do CD4, esse vírus pode se replicar descontroladamente, permitindo a proliferação desordenada dos linfócitos B e propiciando a formação de um ou mais clones neoplásicos.
· Pode causar hepatite, leucoplaqia pilosa, mononucleose infecciosa e pneumonite.
· Infecção pelo vírus humano linfotrópico T (HTLV-1).
· Infecção por Helicobacter pylori.
· Infecção por Borrelia sp.
· Infecção por Chlamydia psittaci.
· Infecção pelo vírus da hepatite C.
· Infecção pelo herpesvírus humano tipo 8.
· Infecção por Campylobacter jejuni.
· Elevada exposição à radiação ionizante.
· Transplante de órgãos sólidos.
· Doença proliferativa pós-transplante de órgãos sólidos.
· Eleva o risco de linfoma não Hodgkin em 30 a 60 vezes.
· Ocorre por causa do emprego de terapias imunossupressoras por tempo prolongado.
· Pode estar associada à infecção pelo vírus Epstein-Barr.
· Neoplasia monomórfica ou polimórfica.
· Tumor policlonal.
· Uso de metotrexate.
· Uso de agrotóxicos, aminas aromáticas, benzeno, benzidina, bifenil policlorado, solventes orgânicos, tetracloreto de carbono, resinas de cabelo.
· Antecedente pessoal de tonsilectomia.
· Síndrome de Sjögren.
· Tireoidite de Hashimoto.
· Artrite reumatoide.
· Lúpus eritematoso sistêmico.
· Polimiosite.
· Doença inflamatória intestinal.
· Doença celíaca.
· Doença imunoproliferativa intestinal.
Fisiopatologia do linfoma não Hodgkin:
Até 80 mutações somáticas podem estar presentes ao diagnóstico de linfomas e novas mutações podem surgir com a evolução da doença.
Ativação de proto-oncogenes, que se tornam oncogenes.
Inibição de genes supressores de tumor.
Proliferação anômala de linfócitos B, linfócitos T e células reticulares em diferentes estágios de maturação.
Linfomas de células B:
· Constituem 85% dos linfomas não Hodgkin.
· Anormalidades citogenéticas são comuns, muitas vezes envolvendo os genes de imunoglobulina nas neoplasias de origem B. As translocações de oncogenes para esses loci nos cromossomos 2, 14 e 22 podem resultar em superexpressão de genes, ocasionando alteração no ciclo celular, expressão aberrante ou falha na apoptose. Vias específicas de sinalização celular podem ser afetadas, e o sequenciamento da geração subsequente tem mostrado mutações pontuais nos genes envolvidos. 
· As células dos linfomas de células B assemelham-se a precursores de células B encontrados na medula óssea, nos centros germinativos (CG) e nos linfonodos pós-CG. 
15% dos linfomas não Hodgkin derivam de células natural killer ou linfócitos T.
Linfomas de células T:
· As células dos linfomas de células T assemelham-se a precursores de células T da medula óssea ou do timo, ou a células T periféricas maduras.
Geralmente, os linfomas se iniciam nos linfonodos, mas pode originar-se de qualquer parte do organismo que contenha linfócitos B, linfócitos T e células reticulares.
As células neoplásicas predominam.
Linfoma de padrão folicular:
· A proliferação de células neoplásicas, no linfonodo, fica praticamente restrita aos folículos linfáticos.
Linfoma de padrão difuso:
· Comprometimento, pelas células tumorais, de toda a arquitetura do gânglio linfático, com perda da estrutura folicular.
Na fase leucêmica, os linfócitos malignos podem invadir o sangue. 
Os linfócitos neoplásicos podem infiltrar órgãos fora do tecido linfoide.
Deficiência da imunidade humoral.
Classificação do linfoma não Hodgkin:
Quadro clínico do linfoma de Hodgkin:
Manifestações clínicas do linfoma não Hodgkin incluem:
· Adenomegalia.
· A linfadenomegalia periférica é a manifestação clínica inicial em dois terços dos pacientes com linfoma não Hodgkin.
· Aumento assimétrico de linfonodos em uma ou mais regiões de linfonodos periféricos.
· A adenomegalia predomina nas cadeias cervicais, supraclaviculares ou inguinais, porém, qualquer cadeia pode ser acometida.
· Linfonodo de crescimento progressivo, com 2 cm de diâmetro ou mais, indolor e confluente. Não associado a processo infeccioso. É permanente.
· Linfoma não Hodgkin indolente → Início insidioso. Há períodos alternados de crescimento e regressão espontânea dos gânglios linfáticos.
· Linfoma não Hodgkin agressivo → Massas linfonodais de crescimento acelerado. Pode ser uma transformação neoplásica de um linfoma anteriormente indolente.
· Astenia.
· Febre.
· Sintoma B.
· Mais prevalente no linfoma de Hodgkin do que no linfoma não Hodgkin.
· Doença disseminada.
· É marcador prognóstico.
· Sudorese noturna.
· Sintoma B.
· Mais comum no linfoma de Hodgkin do que no linfoma não Hodgkin.
· Doença disseminada.
· É marcador prognóstico.
· Emagrecimento.
· Sintoma B.
· Perda de mais de 10% de peso em 6 meses.
· Mais frequente no linfoma de Hodgkin do que no linfoma não Hodgkin.
· Doença disseminada.
· É marcador prognóstico.
· Mal-estar.
· Lesões eritematoinfiltradas papulosas, nodulares, em placas, tumores e ulcerações.
· Prurido.
· Dor de garganta.
· Tosse seca persistente.
· Respiração ruidosa ou obstruída.
· Desconforto ou dor torácica.
· Desconforto ou dor abdominal.
· Náuseas.
· Vômitos.
· Plenitude pós-prandial.
· Diarreia.
· Esteatorreia.
· Hemorragia digestiva.
· Obstrução intestinal.
· Perfuração intestinal.
· Esplenomegalia.
· Mais comum no linfoma não Hodgkin do que no linfoma de Hodgkin.
· Hepatomegalia.
· Mais frequente no linfoma não Hodgkin do que no linfoma de Hodgkin.
· Infecções oportunistas.
· Hiperviscosidade.
· Síndrome da lise tumoral.
· Pênfigo paraneoplásico.
· Eritrodermia.
· Obstrução ureteral.
· Intussuscepção ou obstrução intestinal.
· Síndrome da veia cava superior.
· Derrame pleural linfomatoso.
· Tamponamento cardíaco.
· Lesão com efeito de massa no sistema nervoso central.
· Compressão medular.
· Meningite linfomatosa.
Disseminação desta neoplasia não ocorre por contiguidade, diferentemente do linfoma de Hodgkin.
Comprometimento de linfonodos epitrocleares.
Envolvimento de linfonodos mesentéricos e retroperitoneais.
Acometimento extranodal ocorre mais comumente no linfoma não Hodgkin do que no linfoma de Hodgkin.
Acometimento do anel de Waldeyer e do trato gastrointestinal é mais frequente no linfoma não Hodgkin do que no linfoma de Hodgkin.
Em 5 a 10% dos casos, há o envolvimento do anel de Waldeyer.
Depois da medula óssea, o trato gastrointestinal é o sítio extranodal mais envolvido pela doença.
Sequestro esplênico.
Comprometimento extranodal é mais prevalente no LNH do que no LH.
Envolvimento extranodal pode ocorrer na medula óssea, na pele, na tireoide, nos pulmões, nos testículos, no sistema nervoso central e, principalmente, no trato gastrointestinal.
Envolvimento mediastinal é menos comum no linfoma não Hodgkin do que no linfoma de Hodgkin.
Comprometimento infradiafragmático é mais frequente no LNH do que no LH.
Infiltração hepática é mais comum no linfoma não Hodgkin do que no linfoma de Hodgkin.
Acometimento da medula óssea é mais prevalente no LNH do que no LH.
Haja vista ser uma neoplasia relacionada ao sistema linfático e promover maior risco de imunossupressão, tanto pela neoplasia quanto pelos tratamentos quimioterápicos, aumentam o risco de infecções oportunistas, como a tuberculose.
Os linfomas são a principal causa de quilotórax por causa neoplásica. 
Diagnóstico do linfoma não Hodgkin:
Anamnese.
Exame físico.
Hemograma completo:
· Anemia de doença crônica.
· Anemia normocítica normocrômica.
· Anemia hemolítica autoimune.
· Grave.
· Neutropenia.
· Trombocitopenia.
· Plaquetopenia autoimune.
· Severa.
Esfregaço de sangue periférico:
· Células linfomatosas(leucemização).
Cálcio:
· Hipercalcemia da malignidade.
O proteinograma sérico pode ter pico de paraproteína.
Função hepática.
β2-microglobulina:
· Aumento de β2-microglobulina.
Desidrogenase láctica (LDH):
· Aumento de LDH.
· É marcador prognóstico.
Função renal.
Ácido úrico:
· Hiperuricemia.
· Indica síndrome da lise tumoral.
Sorologias virais para hepatites B e C e HIV.
Pesquisa de anticorpos anti-HIV.
A aspiração com agulha fina de linfonodo ou de tecido envolvido quase nunca é suficiente para estabelecer um diagnóstico definitivo de linfoma. Não é segura.
Biópsia excisional de todo o linfonodo.
· Linfonodo supraclavicular ou escalênico, com mais de 2 cm, de crescimento progressivo e consistência endurecida, sendo aderido aos planos profundos.
· Exame histopatológico de biópsia excisional ou trucut de linfonodo ou de outro tecido afetado é a investigação definitiva, se tornando indispensável.
· O exame morfológico é complementado por análise imunofenotípica e, em alguns casos, por análise genética.
Biópsia de medula óssea.
PET-CT.
Diagnósticos diferenciais do linfoma não Hodgkin:
Diagnósticos diferenciais do linfoma não Hodgkin incluem:
· Leucemia linfoblástica aguda.
· Leucemia linfoide crônica.
· Pseudolinfoma.
· A diferenciação entre linfoma não Hodgkin e pseudolinfoma é feita por biópsia: o pseudolinfoma é caracterizado por infiltração benigna das células linfoides ou histiócitos que microscopicamente lembram linfoma maligno.
· Tuberculose.
· Micose profunda.
· Mononucleose infecciosa.
· Toxoplasmose.
· Citomegalovirose.
Estadiamento do linfoma não Hodgkin:
Aspirado de medula ósssea (mielograma) e biópsia de medula óssea.
Radiografia de tórax.
PET-CT.
Tratamento do linfoma não Hodgkin:
Poliquimioterapia associada ou não à radioterapia ou anticorpos monoclonais.
O tratamento é começado, em geral, com um programa de quimioterapia combinada com um anticorpo monoclonal dirigido contra a célula tumoral (obinutuzumabe, ofatumumabe, rituximabe).
Prognóstico do linfoma não Hodgkin:
Paradoxo prognóstico dos linfomas não Hodgkin.
Linfomas não Hodgkin de baixo grau:
· Início insidioso.
· Progridem lentamente.
· São indolentes.
· Respondem bem à quimioterapia.
· São difíceis de curar.
Linfomas de Hodgkin de alto grau:
· São agressivos.
· Necessitam de tratamento imediato.
· 
· São potencialmente curáveis.
Melhor prognóstico:
· Estágio I ou II.
· Bom performance status.
Pior prognóstico:
· Idade > 60 anos.
· Acometimento extranodal > 1.
· Aumento de desidrogenase láctica.
· Estágio III ou IV.
· Performance status ≥ 2.