Doença hepática gordurosa não alcoólica

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SUMÁRIO 
 
 
Doença hepática gordurosa 
não alcoólica 
 
 
MÔNICA SOUZA DE MIRANDA HENRIQUES 
MARIA SALETE TRIGUEIRO DE ARAÚJO 
ARTHUR WAGNER PIMENTEL DE SOUSA 
 
 
 
 
 
 
Ideia 
João Pessoa 
2016 
 
D o e n ç a H e p á t i c a G o r d u r o s a N ã o A l c o ó l i c a | 3 
 
 
Todos os direitos dos autores. 
 As responsabilidades sobre textos e imagens são da 
respectiva autoria dos trabalhos. 
 
 
Editoração/Capa: Magno Nicolau 
 
Revisão: Juliene Paiva de Araújo Osias 
 
Ilustração da capa: 
http://www.istockphoto.com/br/foto/f%C3%ADgado-humano-anatomia-gm531020627-
55038288?st=_p_doenas%20hepticas 
 
 
 
 
D651 Doença hepática gordurosa não alcoólica. 
Mônica Souza de Miranda Henriques, Maria Salete Trigueiro 
de Araújo, Arthur Wagner Pimentel de Sousa. – João 
Pessoa: Ideia, 2016. 
129p. 
 
ISBN 978-85-463-0150-8 
 
1. Medicina 2. Doença hepática I. Título 
 
 CDU: 616.36 
 
 
 
 
 
 
EDITORA 
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www.ideiaeditora.com.br 
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SUMÁRIO 
 
SUMÁRIO 
 
PREFÁCIO ................................................................................................................................ 6 
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................... 7 
2 ETIOLOGIA E FATORES DE RISCO ....................................................................................... 10 
2.1 Obesidade ................................................................................................................. 10 
2.2 Obesidade e etnia ..................................................................................................... 11 
2.3 Hipóxia, Obesidade e Apnéia do sono..................................................................... 12 
2.4 Gênero e idade ......................................................................................................... 13 
2.5 Diabetes .................................................................................................................... 16 
2.6 Dislipidemia e hipertensão ...................................................................................... 17 
2.7 Papel do sistema endócrino...................................................................................... 18 
2.8 Fatores genéticos ...................................................................................................... 20 
2.9 Fatores ambientais .................................................................................................... 23 
2.10 Tabagismo ................................................................................................................ 23 
2.11 Poluição ambiental ................................................................................................... 24 
2.12 Etilismo ..................................................................................................................... 25 
2.13 Patologia periodontal ............................................................................................... 27 
2.14 Papel da dieta ........................................................................................................... 29 
3 HISTOLOGIA E FISIOLOGIA HEPÁTICAS ................................................................................. 32 
3.1 O lóbulo hepático ..................................................................................................... 32 
4 CLASSIFICAÇÃO CLÍNICO-PATOLÓGICA DA DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA ........... 38 
5 FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA ...................................... 39 
5.1 Desenvolvimento da EHNA ..................................................................................... 41 
5.2 Estresse oxidativo ..................................................................................................... 43 
5.3 Tecido adiposo ......................................................................................................... 45 
5.4 Mediadores inflamatórios e adipocitocinas ............................................................. 46 
5.5 Papel da microbiota intestinal ................................................................................. 55 
5.6 Lipopolissacarídeos e endotoxinas .......................................................................... 56 
5.7 Vias de sinalização intracelular ............................................................................... 57 
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5.8 Lipotoxicidade e apoptose ........................................................................................ 58 
5.9 Antecedentes genéticos ............................................................................................ 59 
6 EHNA E RISCO DE CARCINOMA HEPATOCELULAR .................................................................. 61 
7 PAPEL DO BAÇO ............................................................................................................ 63 
8 DIAGNÓSTICO DA DHGNA ................................................................................................. 66 
8.1 Diagnóstico clínico ................................................................................................... 66 
8.2 Diagnóstico bioquímico ........................................................................................... 66 
8.3 Diagnóstico por imagem .......................................................................................... 69 
8.4 Diagnóstico histopatológico .................................................................................... 73 
8.5 Esteatose ................................................................................................................... 75 
8.6 Inflamação ................................................................................................................ 77 
8.7 Balonização hepatocelular ....................................................................................... 78 
8.8 Corpúsculos de Mallory ........................................................................................... 79 
8.9 Fibrose ...................................................................................................................... 79 
8.10 Sobrecarga de ferro .................................................................................................. 81 
8.11 Gradação da esteato-hepatite ................................................................................... 81 
8.12 Grau 1 - Discreta ....................................................................................................... 81 
8.13 Grau 2 - Moderada .................................................................................................... 82 
8.14 Grau 3 - Intensa ........................................................................................................ 82 
9 TRATAMENTO ................................................................................................................. 88 
9.1 Tratamento não farmacológico ................................................................................. 88 
9.2 Tratamento farmacológico ....................................................................................... 90 
9.3 Transplante hepático ................................................................................................ 97 
10 HISTÓRIA NATURAL E PROGNÓSTICO ................................................................................ 100 
REFERÊNCIAS ........................................................................................................................102 
 
 
 
 
 
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SUMÁRIO 
 
 
 
 
PREFÁCIO 
 
A doença hepática gordurosa não alcoólica tem sido alvo de crescente interesse 
acadêmico, e o número de estudos científicos tem aumentado de forma exponencial. As 
linhas de pesquisa na área estão em franca expansão, e a aquisição de novos 
conhecimentos tem superado a habilidade humana em acompanhar tamanha evolução. 
Esta obra destina-se a estudantes de medicina e profissionais da área de saúde e tem como 
objetivo apresentar o resultado de um conjunto de estudos científicos, que contribuíram 
para o avanço no seu entendimento, com foco em temas como fatores de risco, 
mecanismos fisiopatogênicos, vias de sinalização e métodos diagnósticos e terapêuticos, 
sem, contudo, esgotar o assunto. 
 
Os autores 
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1 INTRODUÇÃO 
Em 1980, Jurgen Ludwig et al 1 descreveram uma série de pacientes com doença 
hepática crônica e esteato-hepatite em biópsia hepática. Todos os pacientes negavam a 
ingestão de álcool, mas a histologia sugeria o contrário, pois todos apresentavam lesões 
típicas da doença hepática alcoólica. A série era composta por apenas 20 indivíduos, 
entretanto, havia pacientes infectados pelos vírus B e C da hepatite. A doença não tinha 
nome, e sua causa era desconhecida. 
Apesar das premissas pouco favoráveis, Ludwig denominou-a de "esteato-hepatite 
não alcoólica", a qual viria a ser, 30 anos mais tarde, uma das principais causas de doença 
hepática. 
Entretanto, duas observações importantes permitiram a individualização desta 
doença. Todos, exceto um dos pacientes descritos por Ludwig, eram obesos ou com 
sobrepeso e apresentavam manifestações costumeiramente associadas à obesidade. Estas 
observações anteriores mostraram uma associação entre obesidade e doenças do fígado, 
suspeitando-se, desta forma, de uma relação causal. A segunda observação importante era 
de que se tratava de uma doença distinta da hepatite alcoólica: o perfil clínico e biológico 
era diferente e de evolução mais lenta, com algumas lesões histológicas mostrarando-se 
menos evidentes ou mesmo ausentes 2. 
No entanto, a última década testemunhou avanços significativos, resultando na 
identificação da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) como uma doença 
distinta, frequente e potencialmente grave 3. Talvez o avanço mais importante tenha sido a 
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SUMÁRIO 
demonstração de que está fortemente associada com resistência periférica e hepática à 
insulina 4. Isso se traduz em um aumento da prevalência e gravidade das complicações 
fenotípicas da resistência insulínica, principalmente as características clínicas e biológicas 
que definem a síndrome metabólica 5. Esta relação é ainda mais reforçada pelos achados 
adicionais que mostraram o sobrepeso e a obesidade como condições inflamatórias 6 e que 
podem desencadear mecanismos fibrogênicos 3, sendo a resistência à insulina um fator 
preditivo independente. A associação entre DHGNA e resistência insulínica está presente 
até mesmo em indivíduos sem sobrepeso. Desta forma, a DHGNA pode ser a primeira 
manifestação da síndrome metabólica 5,7, cujos principais componentes são obesidade 
abdominal, dislipidemia aterogênica, hipertensão arterial, resistência 
insulínica/intolerância à glicose, estado pró-inflamatório e estado pró-trombótico 8. Os 
fatores de risco associados à DHGNA estão correlacionados a um pior prognóstico e 
desenvolvimento de doença potencialmente grave e progressiva do fígado 9. 
A DHGNA é considerada uma doença espectral, definida pelo acúmulo de lipídios 
no interior dos hepatócitos superior a 5% do peso do fígado, na ausência de causas 
secundárias, tais como a hepatite B ou C, ou ingestão contínua de etanol em excesso (<20 g 
/ dia em mulheres, <30 g / dia nos homens), uso de medicação esteatogênica ou mesmo 
distúrbios hereditários 10. Apresenta-se na forma esteatótica pura ou associada a 
fenômenos necroinflamatórios, denominada esteato-hepatite não alcoólica (EHNA). 
Vem sendo considerada a hepatopatia mais comum da atualidade e a causa mais 
frequente de aumento das aminotransferases e de cirrose criptogênica 11-13, podendo 
também evoluir para o carcinoma hepatocelular 14,15. Nos países ocidentais, a prevalência 
da DHGNA vem sendo estimada em 10% a 30% da população geral, enquanto a da EHNA 
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apresenta-se em torno de 3,5% 16-18. Foi documentada em 15% dos indivíduos com peso 
normal 19 e em mais de 80% entre obesos 20. 
No Brasil, um estudo epidemiológico multicêntrico envolvendo pacientes com 
DHGNA revelou prevalência de obesidade e de sobrepeso em 44,7% e 44,4% dos 
pacientes, respectivamente 21. No entanto, devido à falta de métodos diagnósticos não 
invasivos de confiança adequados à triagem da população em geral, a real prevalência da 
esteatose hepática é provavelmente ainda subestimada 10, 22, 23. 
Dados coletados do Sistema Nacional de Saúde e Nutrição dos Estados Unidos, 
entre 1988 e 2008, mostraram que a prevalência das principais causas de doença hepática 
crônica permaneceu estável. Entretanto, a prevalência da DHGNA aumentou de forma 
constante, juntamente com a obesidade 24. Atualmente, essa entidade nosológica tornou-se 
a segunda principal causa de transplante hepático nos Estados Unidos, com previsão de 
aumento nas próximas duas décadas, superando a infecção crônica pelo vírus da hepatite 
C, transformando-se, rapidamente, na principal indicação de transplante de fígado 25-27. 
A EHNA configura-se, portanto, como uma patologia, cuja mortalidade global e 
relacionada ao fígado está bastante aumentada em relação à população geral 28. As 
principais causas de morte em pacientes com DHGNA, em geral, são: infecções e 
complicações relacionadas com a cirrose, principalmente hemorragia por varizes, 
insuficiência renal e carcinoma hepatocelular. Contudo, o que diferencia o prognóstico, a 
longo prazo, da EHNA das outras etiologias da cirrose é a mortalidade cardiovascular, 
que é maior em pacientes com EHNA 29. 
 
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SUMÁRIO 
 
2 ETIOLOGIA E FATORES DE RISCO 
2.1 Obesidade 
A obesidade é o maior problema de saúde pública nos Estados Unidos, tendo sua 
prevalência aumentada significativamente nos últimos 30 anos. Informações colhidas de 
1999 a 2002 revelam que mais de 1/3 da população de adultos americanos apresenta 
obesidade (27,6% dos homens e 33,2% das mulheres) e que, dentre as crianças, uma em 
cada seis está acima do peso 30. A crescente incidência de obesidade nos dias de hoje é 
associada a muitas complicações de saúde, como doenças cardiovasculares, diabetes tipo 
2, hiperlipidemia, hipertensão e a DHGNA 31- 34. 
Em relatos anteriores, outros autores descreveram a prevalência da DHGNA em 
torno de 57 a 74% e 22 a 58% dos adultos e crianças obesas, respectivamente. Nos Estados 
Unidos, em que 25% da população adulta são obesos, a doença ocorre em mais de dois 
terços destes indivíduos e em mais de 90% da população que possui obesidade grau III 22. 
Um estudo que analisou a prevalência da DHGNA e seus fatores de risco nas Américas, 
no período de 2000 a 2013, mostrou que as taxas de prevalência de DHGNA e obesidade 
foram maiores nos Estados Unidos, Belize, Barbados e México 28, 35. Já a esteato-hepatite 
pode ser encontrada em 40 a 100% dos casos de obesidade em adultos 32 e em 15 a 25% em 
crianças 36 A DHGNA é altamente prevalente (88,7%) em pacientes obesos submetidos à 
cirurgia bariátrica, e a probabilidade de desenvolver esteato-hepatite é aumentada na 
obesidade grau III, com 15% a 20% dos pacientes diagnosticados com EHNA 18, 37. 
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Umasérie clínica em pacientes de origem asiática revelou que o índice de massa 
corporal (IMC) foi útil na distinção entre EHNA e esteatose simples. Neste estudo, IMC de 
28,9 foi sugerido como limiar para a existência de EHNA. Propôs-se que a adiposidade 
abdominal é, particularmente, relacionada com o estado da doença 38. A circunferência 
abdominal e a relação cintura/quadril foram determinantes, independentes do grau de 
necroinflamação hepática 39. 
Uma área de gordura visceral de 158 cm² foi considerada um preditor independente 
da doença, sendo, portanto, a obesidade, especialmente a visceral, o maior fator de risco 
para a EHNA 40. A Lipo-hipertrofia dorso-cervical também tem sido fortemente associada 
à EHNA 41 Com relação à gravidade da doença, uma correlação positiva foi identificada 
entre os índices de adiposidade (IMC, colesterol sérico e níveis de LDLc) e o estágio de 
fibrose avançada 38. 
2.2 Obesidade e etnia 
A análise demográfica das populações de obesos acrescentou impressionantes 
elementos de prova sobre a influência das variações étnicas na extensão e na incidência de 
EHNA. Esta se mostrou comum entre populações de hispânicos, provavelmente devido ao 
alto grau de obesidade neste grupo, sendo considerado o grupo étnico com o maior risco, 
possuindo uma alta taxa de morbimortalidade relacionada às causas hepáticas 35, 42, 43. Os 
asiáticos geralmente têm um maior percentual de gordura corporal e tecido adiposo 
visceral do que os brancos da mesma idade, sexo e IMC. Dessa forma, parece haver uma 
maior percentagem de pacientes não obesos com DHGNA entre os asiáticos em 
comparação com europeus 44. 
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SUMÁRIO 
Apesar da elevada prevalência de outros fatores de risco, como diabetes tipo 2, a 
existência de EHNA na população de pacientes afro-americanos é menor, ou seja, estes 
teriam uma chance significativamente menor de desenvolver a patologia hepática grave, 
quando comparado para pacientes caucasianos 45. Em duas séries de pacientes, uma com 
EHNA e outra com cirrose criptogênica, os afro-americanos representaram apenas 1% e 
0,6% desses grupos populacionais, respectivamente 46. SOLGA et al 47 apresentaram 
estudo, no qual a esteato-hepatite estava completamente ausente em afro-americanos 
obesos. Especula-se que ambos os fatores genéticos e ambientais (por exemplo, os hábitos 
alimentares) podem estar relacionados à diminuição da incidência de doença hepática 
nessa população étnica. 
Poucas informações estão disponíveis sobre a prevalência de EHNA nos países 
ocidentais. No Brasil, um estudo epidemiológico multicêntrico, envolvendo 1280 pacientes 
com DHGNA, revelou prevalência de obesidade em 44,7% e de sobrepeso em 44,4% na 
população estudada 21. Em outro estudo brasileiro, a prevalência de esteatose hepática foi 
estimada em 70% nos adolescentes do sexo masculino e 40% no sexo feminino 48. 
2.3 Hipóxia, Obesidade e Apnéia do sono 
A apnéia obstrutiva do sono (AOS), está fortemente ligada à presença de obesidade, 
sendo um fator de risco para as anormalidades do metabolismo da glicose, para 
dislipidemia e síndrome metabólica. Caracteriza-se pela cessação crônica intermitente da 
respiração durante o sono, devido à obstrução da via aérea. Um estudo realizado por meio 
de revisão sistemática e metanálise concluiu ainda que a AOS também está associada a um 
risco aumentado de doença hepática gordurosa não alcoólica, esteatose hepática e fibrose. 
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Os mecanismos patológicos subjacentes a essas associações continuam a ser precisamente 
descobertos, mas a hipóxia intermitente é provavelmente um dos principais fatores 49-51. 
A AOS encontra-se presente em 2% a 4% da população geral, com frequência muito 
maior na população obesa. TANNÉ et al 52 relataram maior prevalência e gravidade da 
EHNA em pacientes com AOS grave, sugerindo que a hipóxia intermitente pode 
desempenhar um papel na patogênese da EHNA. Embora a hipóxia intermitente não 
cause diretamente lesão hepática em animais não obesos, observou-se a presença de 
necroinflamação e fibrose nos fígados de animais que já estavam com esteatose, sugerindo 
que a hipóxia pode servir como um insulto adicional, auxiliando na progressão da 
esteatose simples para estágios mais avançados da doença 50-55. 
Na presença de obesidade, o estado pró-inflamatório desses pacientes e episódios 
intermitentes de hipóxia podem levar a uma resposta inflamatória aumentada, mediada 
por um mecanismo de retroalimentação positiva por meio da produção de algumas 
citocinas, o que poderia explicar a presença de formas mais graves de envolvimento 
hepático em DHGNA relacionadas com a obesidade na presença de AOS. Dessa forma, 
sugere-se que pacientes com AOS devem ser rastreados para a presença e gravidade da 
DHGNA 50, 53, 56. 
2.4 Gênero e idade 
Existem claras diferenças na quantidade e distribuição da gordura corporal entre 
homens e mulheres. Os primeiros geralmente armazenam gordura na parte superior do 
corpo (padrão andróide), especificamente em torno dos órgãos na cavidade abdominal, ou 
seja, a gordura visceral. Já as mulheres (padrão ginecóide), com menor teor de gordura 
corporal, tendem a armazenar no tecido celular subcutâneo, principalmente na região 
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SUMÁRIO 
gluteofemoral. O gênero também influencia na circulação de lipídios (triglicerídeos e 
ácidos graxos), lipoproteínas e colesterol 38, 44. Assim, a capacidade (ou restrição) dos 
depósitos de gordura periféricas podem influenciar a tendência à adiposidade visceral e, 
desse modo, exercer um efeito contrário sobre o desenvolvimento de DHGNA e outras 
complicações metabólicas, incitando o paradigma proteção/propensão 40. 
As razões para a diferença de acúmulo de gordura em homens e mulheres não estão 
completamente entendidas. No entanto, evidências sugerem que o metabolismo lipídico 
pode desempenhar um papel importante nas diferenças observadas 38. Em nível celular, há 
distinções entre homens e mulheres na atividade e metabolização de lipídios. Um estudo 
japonês demonstrou que o tamanho das partículas de triglicerídeos e colesterol foi maior 
nos homens do que nas mulheres com evidências da síndrome metabólica 57. 
Comparando-se por faixa etária, a atividade da lipase hepática nos homens é o 
dobro da observada no sexo feminino, o que provavelmente contribui para um perfil 
lipídico aterogênico de menor HDLc e aumento dos níveis de partículas densas de LDLc 
nos homens. Distinções de gênero na atividade da lipase hepática têm sido atribuídas à 
supressão de esteroides androgênicos e adiposidade visceral 38. Estudos em ratos e 
camundongos têm demonstrado piora do padrão histopatológico e bioquímico em 
roedores machos 58. 
No entanto, pesquisas direcionadas para definir o papel do gênero na EHNA, em 
seres humanos, são escassas e limitadas, e as informações disponíveis são contraditórias. 
Há controvérsias sobre a maior prevalência de DHGNA e EHNA em homens ou mulheres, 
apesar da maior ocorrência no sexo masculino, segundo alguns estudos 3, 35. Um trabalho 
americano incluindo 365 adultos revelou EHNA em 90% dos homens e em 30,8% das 
mulheres. Neste estudo, o sexo masculino também esteve significativamente associado à 
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incidência de diabetes e síndrome metabólica 59. Estudos realizados em pacientes 
pediátricos americanos também identificaram que o sexo masculino corre maior risco de 
obesidade e doenças hepáticas associadas 60. 
Em contraste com as evidências descritas para essa população ocidental, em uma 
série de 193 pacientes japoneses, a EHNA, comprovada por exame histopatológico, foi 
predominante no sexo feminino, na faixa etária acima de 55 anos 61. No Brasil, a média de 
idade de pacientescom DHGNA foi 49,8 ± 13,59 anos, sendo que 53,3% eram do sexo 
masculino 21. 
Por outro lado, existem vários relatos de estudo com diferentes grupos étnicos que 
não conseguiram identificar a diferença entre homens e mulheres, o que exclui a 
possibilidade de se inferir quaisquer conclusões a respeito do papel do gênero como um 
fator de risco para EHNA 38. 
Com relação à idade, sabe-se que o envelhecimento carrega consigo limitações à 
mobilidade física, que, no contexto da síndrome metabólica, concorrem para piorar – ou 
manter – a obesidade abdominal, hiperglicemia, hiperlipidemia e hipertensão 62. A 
prevalência de síndrome metabólica entre americanos acima de 70 anos foi estimada em 
torno de 42% 63. Um estudo americano reportou que 1 em cada 3 adultos americanos e 1 
em cada 10 crianças adolescentes tinham esteatose hepática, o que equivale a mais de 70 
milhões de americanos com DHGNA 35, 64. 
Em outro estudo, a DHGNA esteve associada a risco aumentado de doença 
cardiovascular, especialmente entre pacientes mais idosos e com níveis elevados de 
Proteína C reativa 65. 
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2.5 Diabetes 
A prevalência da DHGNA está aumentada em indivíduos com intolerância à 
glicose e naqueles com diabetes recém-diagnosticados, na proporção de 43% a 62%, 
respectivamente 66. Em um estudo prospectivo de 100 pacientes com diabetes mellitus tipo 
2, a incidência de esteatose hepática foi de 49%, confirmando que este é um forte fator de 
risco independente para DHGNA 67. 
No Brasil, estudos epidemiológicos confirmam a elevada prevalência de síndrome 
metabólica e diabetes, entre pacientes com DHGNA 21, 68. A resistência insulínica e a 
hiperinsulinemia são os achados laboratoriais mais estreitamente associados à presença de 
esteatose hepática em uma grande série de pacientes, mesmo em indivíduos magros, com 
tolerância normal à glicose 42, 67, 69. A resistência insulínica e o estresse oxidativo são fatores 
importantes no desenvolvimento e progressão da DHGNA. A alta concentração de 
insulina pode causar falência na supressão do fluxo de gordura. Um outro estudo 
realizado estimou uma prevalência de DHGNA e EHNA em pacientes diabéticos de 60 a 
76% e 22%, respectivamente 70, 71. A resistência insulínica é o fator que mais contribui com 
a DHGNA, motivo pelo qual a prevenção é importante. Já o diabetes mellitus tipo 2 tem se 
mostrado como fator de risco independente para hepatopatia crônica em pacientes com 
DHGNA, para cirrose e carcinoma hepatocelular 35. 
A associação entre resistência insulínica e diabetes favorece o desenvolvimento da 
forma mais agressiva da doença, levando à cirrose e aumentando a mortalidade 72. De 
acordo com dados da Federação Internacional de Diabetes, as regiões da América do 
Norte e Caribe são as áreas com a segunda maior prevalência de diabetes: 10,7% da 
população afetada, com uma incidência de 1 a casa 10 pessoas. Os Estados Unidos 
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possuem a maior população com diabetes, com 23,7 milhões, seguidos pelo México, 
Canadá e Haiti 35. 
Uma possível ligação patogênica entre a diabetes e a EHNA envolve os produtos 
finais de glicação avançada. Estes produtos constituem-se grande variedade de 
substâncias formadas a partir de interações amino carbonilo, de natureza não enzimática, 
entre açúcares redutores ou lipídios oxidados e proteínas, aminofosfolipídios ou ácidos 
nucléicos 73. A formação desses aductos ocorre em taxas elevadas no diabetes mellitus tipo 
2, em comparação com controles saudáveis ou em pacientes com esteatose simples 74. A 
interação destes produtos com o receptor associado da superfície celular (RASC) tem sido 
relacionada à indução de estresse oxidativo, bem como ao aumento do potencial 
fibrogênico em culturas de células estreladas 75. A conjugação destes produtos de glicação 
avançada e os receptores de superfície celular resultam em espécies reativas de oxigênio 
intermediárias, as quais apresentam papel importante na patogênese da doença em 
diabéticos 38. 
2.6 Dislipidemia e hipertensão 
A presença de múltiplos distúrbios metabólicos, como diabetes mellitus, obesidade, 
dislipidemia e hipertensão arterial, está associada a doença grave, potencialmente 
progressiva do fígado, assim como a DHGNA e EHNA 3, 31-34, 69. 
A hipertrigliceridemia está presente em 64% dos pacientes com esteatose hepática, 
sendo os níveis baixos de HDLc descritos em 30 a 42% dos casos 69. Cotrim et al 21 
relataram a presença de hiperlipidemia em 66,8% dos pacientes com DHGNA no Brasil. 
Estudos recentes têm apontado que a DHGNA está fortemente associada ao risco 
aumentado de eventos cardiovasculares, incluindo doença arterial coronariana e 
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SUMÁRIO 
aterosclerose, existindo uma associação independente entre esteatose hepática, placas 
ateroscleróticas nas carótidas e disfunção endotelial. Esta associação tem sido explicada 
através de fatores metabólicos que poderiam ser potenciais mediadores da esteatose 
hepática. Marcadores de fibrose hepática também estão associados ao desenvolvimento de 
aterosclerose da carótida subclínica 76-79. 
A Hipertensão arterial, especialmente hipertensão sistólica, é também um preditor 
independente da DHGNA. Além disso, o desenvolvimento de hipertensão é 
potencialmente mais associado com a DHGNA progressiva do que como o estado mais 
leve da doença 6, 80. Cotrim et al 21 confirmaram estes dados, ao relatarem a prevalência de 
64% de HAS entre pacientes com DHGNA, portadores de esteato-hepatite. 
Hsiao e col 81 demonstraram que a presença de esteatose hepática grave esteve 
significantemente correlacionada com a prevalência e o grau de hipertensão arterial, níveis 
séricos de glicose e triglicérides. 
Um estudo realizado em pacientes não obesos e não diabéticos, apenas com 
hipertensão primária, demonstrou que a prevalência da esteatose hepática pode duplicar 
em comparação com pacientes não hipertensos 82. 
2.7 Papel do sistema endócrino 
Fortes evidências apontam para o papel do sistema endócrino na patogênese da 
DHGNA. A ativação crônica do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal está presente na 
síndrome metabólica, como, por exemplo, em pacientes portadores de síndrome de 
Cushing, com insuficiência adrenal ou deficiência de hormônio de crescimento, os quais 
também apresentam características semelhantes às da síndrome metabólica 83. Pacientes 
D o e n ç a H e p á t i c a G o r d u r o s a N ã o A l c o ó l i c a | 19 
 
portadores de doença ovariana policística 84, hipotiroidismo 85 e hipoandrogenismo 86 
também desenvolvem fenótipo semelhante ao da síndrome metabólica. 
A resistência insulínica, diabetes mellitus tipo 2, síndrome de apneia do sono, 
distúrbios cardiovasculares e doença hepática não alcoólica são condições frequentes em 
mulheres portadoras de síndrome dos ovários policísticos, sendo a doença hepática 
gordurosa não alcóolica duas vezes mais comum em mulheres pós-menopausadas, nas 
quais a terapia de reposição hormonal diminui o risco de esteatose. Hipoandrogenismo em 
homens e hiperandrogenismo no sexo feminino podem levar à esteatose hepática por meio 
de obesidade e resistência insulínica 87. 
Os hormônios tireoidianos desempenham um papel essencial na mobilização e 
degradação dos lipídios e oxidação de ácidos graxos, de modo que o hipotireoidismo tem 
sido associado à esteato-hepatite não alcoólica. Há evidências de que a reposição dos 
hormônios tireoidianos regula o metabolismo lipídico 85. 
Liangpunsakul & Chalasani 88 realizaram um estudo caso-controle para investigar a 
associação entre tireoidopatia e doença gordurosa do fígado. Nesse estudo, a prevalência 
de hipotireoidismo em pacientes com EHNA foi estimada em 15%, significativamente 
maior do que nos controles (7,2%, p <0,001). Pela análise multivariada,a prevalência do 
hipotireoidismo no grupo com EHNA foi significativamente maior que no grupo controle. 
A associação entre doenças da tireoide e carcinoma hepatocelular (CHC) em 
homens e mulheres foi estudada 89. Estes autores observaram associação significante de 
risco elevado entre hipotireoidismo e carcinoma hepatocelular em mulheres, 
independentemente de fatores de risco estabelecidos para CHC. Investigações 
experimentais, contudo, são necessárias para a avaliação completa da relação entre essas 
entidades nosológicas. 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=
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SUMÁRIO 
As alterações do sistema endócrino devem ser consideradas no contexto de doença 
hepática gordurosa não alcoólica e criptogênica. A perspectiva da paticipação do sistema 
endócrino pode ajudar nas abordagens terapêuticas no futuro. 
2.8 Fatores genéticos 
Nem todos os pacientes com fatores de risco para síndrome metabólica 
desenvolvem esteatose hepática, e, destes, nem todos evoluem para formas mais 
complicadas de DHGNA. Esta variação pode derivar de fatores geneticamente 
determinados, como polimorfismos nos genes CYP2E1, TNF-α, ou IL-10. Além disso, o 
genótipo UCP1 (AG + GG) e os baixos níveis de adiponectina poderiam predispor a uma 
esteatose hepática mais grave, independentemente da presença de síndrome metabólica. 
Pacientes obesos, com polimorfismo do UCP1 (AG + GG) de pacientes obesos e níveis 
baixos de adiponectina, parecem ter alto risco para o agravamento da esteatose hepática 44, 
90. 
Weltman et al 91, 92, trabalhando com modelo de esteato-hepatite, experimental e 
humano, já haviam descrito a superexpressão do citocromo P450 CYP2E1, com geração de 
excesso de radicais livres de oxigênio. A expressão aumentada do CYP2E1 induzida por 
álcool, ácidos graxos livres e cetona, esteve associada à hiperprodução de radicais livres do 
oxigênio e maior estresse oxidativo. 
Na DHGNA, os fatores genéticos não estão completamente conhecidos, no entanto, 
foi sugerido que o desenvolvimento de esteatose pode depender de alterações em genes 
envolvidos com a resistência insulínica, na codificação de proteínas envolvidas no 
metabolismo lípídico, estresse oxidativo, inflamação (citocinas e adipocinas) e fibrogênese 
D o e n ç a H e p á t i c a G o r d u r o s a N ã o A l c o ó l i c a | 21 
 
93, 94. Polimorfismos em genes relacionados ao metabolismo lipídico, estresse oxidativo, 
resitência insulínica, citocinas/adipocinas e fibrogênese podem aumentar a 
susceptibilidade ao desenvolvimento de EHNA 95, 96. 
Em 2008, Romeo et al 97 publicaram o primeiro estudo de associação ao genoma e 
relataram o sinal genético mais forte para a presença de esteatose hepática (o gene 
PNPLA3; rs738409). Desde então, duas varreduras adicionais de todo o genoma foram 
publicados, sendo identificadas 9 variantes genéticas. Entretanto, a maioria das 
associações não foi replicada em amostras independentes, e, portanto, o significado dessas 
descobertas permanece indeterminado 98. Por outro lado, há evidências convincentes da 
associação de variantes em PNPLA3 com DHGNA e o papel funcional do gene TM6SF2 na 
regulação do metabolismo de gordura no fígado e conteúdo de gotículas de gordura 
hepática 99. 
Alguns estudos identificaram que polimorfismos de nucleotídeo único influenciam 
no desenvolvimento de fibrose, particularmente associada à hepatite crônica C 100-103. 
Estudos em EHNA até agora têm demonstrado que polimorfismos nos genes do 
angiotensinogênio e TGF-1 estão associados com fibrose hepática avançada em pacientes 
obesos 104. Além disso,quando ocorrem no receptor tipo 1 da angiotensina II, estão 
associados a um aumento do risco de DHGNA e EHNA 105. 
O estudo piloto GWAS (Genome-Wide Association Study) identificou variações 
genéticas associadas aos parâmetros histológicos em pacientes com esteatose hepática 
comprovada por biópsia. O escore de atividade histológica da DHGNA foi associado ao 
polimorfismo de nucleotídeo único rs2645424 no cromossomo 8, o grau de fibrose foi 
associado com rs343062 no cromossomo 7, e a inflamação lobular foi associada ao 
I S B N 9 7 8 - 8 5 - 4 6 3 - 0 1 5 0 - 8 | 22 
 
SUMÁRIO 
polimorfismo de nucleotídeo único nos cromossomos 10, 11 e 12. Se os estudos futuros 
validarem estes resultados, então, testes deverão ser clinicamente úteis, uma vez que 
achados histológicos estão associados com o prognóstico na DHGNA 106. 
Mutações no gene HFE da hemocromatose e a EHNA foram descritas, 
principalmente estabelecendo conexões entre depósitos aumentados de ferro no fígado e o 
desenvolvimento de fibrose hepática. George et al 107, estudando 51 pacientes com EHNA, 
demonstraram que 31% destes apresentavam mutação no gene HFE, sendo considerados 
heterozigotos para hemocromatose. Os autores discutem que a sobrecarga de ferro, 
mesmo leve, pode atuar sinergicamente na promoção da fibrose observada na EHNA. No 
entanto, estudos posteriores 19, 108 não encontraram associação entre o aumento do ferro e o 
grau de fibrose, reduzindo sua importância como fator de risco para EHNA. 
Um estudo realizado na China analisou o polimorfismo no gene FABP1 (Liver fatty 
acid-binding protein) devido a associações com várias características metabólicas. Para 
investigar a associação entre os polimorfismos FABP1 e o risco de doença hepática 
gordurosa não alcoólica, os genótipos e haplótipos de FABP1 (rs2241883 T/C e 
rs1545224G/A) foram determinados em 553 pacientes com esteatose hepática e 553 
controles saudáveis. Os resultados mostraram que os indivíduos com pelo menos uma 
cópia do alelo C (genótipo TC ou CC) tiveram um risco elevado para o desenvolvimento 
de esteatose hepática, e os indivíduos com pelo menos uma cópia do alelo A (GA ou 
genótipo AA) também tiveram um risco significativamente aumentado de DHGNA. Além 
disso, a análise de haplótipos revelou que o composto A e C foi significativamente 
associado com um risco aumentado para EHNA (OR = 1,34, IC 95% = 1,05-1,40) em 
comparação com o haplótipo GT. Portanto, sugere-se, por meio deste estudo, que as 
D o e n ç a H e p á t i c a G o r d u r o s a N ã o A l c o ó l i c a | 23 
 
variações genéticas dentro do gene FABP1 influenciam na susceptibilidade ao 
desenvolvimento de DHGNA 109. 
Recentemente, um estudo investigou a associação entre o estado de metilação do 
DNA no fígado de ratos e a gravidade da lesão hepática associada a DHGNA. Os 
resultados indicaram um papel primordial da metilação do DNA hepático na patogênese 
da DHGNA e sugerem que variações individuais na metilação do DNA em todo o genoma 
podem ser um fator determinante, influenciando a vulnerabilidade a DHGNA. De toda 
forma 110, estudos genéticos adicionais ainda são necessários para identificar novos genes 
envolvidos no desenvolvimento da DHGNA. 
2.9 Fatores ambientais 
Um crescente grupo de evidências suporta os efeitos potenciais da exposição a 
alguns fatores ambientais sobre doenças hepáticas. Exposição ambiental relacionada aos 
depósitos de resíduos tóxicos foi associada a um aumento da prevalência de doença 
hepática autoimune 111. Portanto, cada vez mais, a atenção está sendo dada aos efeitos de 
fatores ambientais sobre doenças hepáticas, incluindo DHGNA. 
2.10 Tabagismo 
O tabagismo tem sido considerado um importante fator de risco para a DHGNA em 
pacientes obesos. Ratos obesos expostos à fumaça do cigarro apresentaram piora do 
padrão histológico, aumento do estresse oxidativo e apoptose hepatocelular. Em estudo 
experimental, observou-se aumento da expressão de inibidores teciduais da 
metaloproteinase-1 e pró-colágeno alfa 2, em comparação com o grupo controle 112. Em 
I S B N 9 7 8 - 8 5 - 4 6 3 - 0 1 5 0 - 8 | 24 
 
SUMÁRIO 
humanos, o uso crônico do tabaco foi associado ao aumento da fibrose em pacientes com 
DHGNA, o que sugere que esse hábito pode acelerara progressão da doença. Uma análise 
multivariada correlacionou o consumo de >10 anos/maço com fibrose avançada 
(OR=1.63). Esses achados podem indicar uma recomendação formal para a cessação do 
tabagismo entre pacientes com DHGNA 34, 113. 
2.11 Poluição ambiental 
Vêm sendo documentados os efeitos nocivos da poluição sobre doenças 
cardiovasculares ateroscleróticas 114, podendo ser mediados por estresse oxidativo e 
resistência insulínica 115. Estes fatores também são conhecidos por desempenhar um papel 
central na patogênese da doença hepática gordurosa. Assim, pode-se presumir que a 
poluição ambiental pode estar associada à DHGNA, sendo, inclusive, considerada um 
fator de risco ao desenvolvimento desta patologia. A exposição a partículas do ar ambiente 
com diâmetros aerodinâmicos <2,5 mm pode ser um fator de risco significativo para a 
progressão da DHGNA 34, 116. As partículas de diesel eliminadas pelos canos de escape são 
os principais constituintes da matéria particulada na atmosfera de áreas urbanas e têm o 
potencial de gerar espécies reativas de oxigênio–EROs 117. As EROs são geradas por 
reações enzimáticas catalisadas pelo citocromo P-450, ou por uma via não enzimática. 
Estudos experimentais examinaram os efeitos da exposição a essas partículas em modelo 
de fígado gorduroso e revelaram que essa exposição pode aumentar o estresse oxidativo, 
com agravamento concomitante de alterações lipídicas no fígado de ratos obesos e 
diabéticos 118. 
D o e n ç a H e p á t i c a G o r d u r o s a N ã o A l c o ó l i c a | 25 
 
Alguns estudos em humanos confirmaram os efeitos prejudiciais de toxinas 
ambientais sobre doenças do fígado. Por exemplo, relatou-se que os trabalhadores não 
obesos expostos ao cloreto de vinil podem desenvolver resistência insulínica e quadro 
tóxico associado à esteato-hepatite 119. Os dados são limitados quanto ao papel potencial 
da poluição ambiental sobre a doença do fígado na população em geral. Entretanto, um 
número crescente de estudos sugere que a poluição do ar pode agravar os efeitos adversos 
da obesidade e resistência à insulina. 
Da mesma forma, outros estudos têm documentado a associação entre exposição a 
poluentes atmosféricos com a síndrome metabólica, bem como suscetibilidade ao diabetes 
mellitus e agravamento de suas complicações 120. Dadas as propriedades anti-inflamatórias 
e oxidativas de poluentes atmosféricos, bem como sua associação com resistência 
insulínica e síndrome metabólica, e considerando a interação das últimas condições com 
alterações da gordura hepática, são necessários mais estudos sobre os efeitos dos fatores 
ambientais sobre a DHGNA. A susceptibilidade elevada do grupo pediátrico para os 
efeitos nocivos dos poluentes do ar, especialmente no que concerne aos estágios iniciais de 
doenças crônicas, reforça ainda mais que a atenção deve ser dada a prevenção dos 
poluentes atmosféricos 123. 
2.12 Etilismo 
O diagnóstico da DHGNA requer a exclusão da doença hepática alcoólica e da 
hepatite viral, embora seja comum a associação entre ambas 124. A importância de se 
esclarecer a origem não alcoólica da DHGNA decorre do fato de essa doença compartilhar 
características histopatológicas muito semelhantes à patologia hepática de origem etílica 
I S B N 9 7 8 - 8 5 - 4 6 3 - 0 1 5 0 - 8 | 26 
 
SUMÁRIO 
125, 126. Uma das primeiras dificuldades decorre da caracterização do que é o uso não 
abusivo de álcool. O Comitê de Especialistas das Associações Europeias em Doenças 
Hepáticas sugeriu um consumo diário de 20 g de etanol, para mulheres, e 30 g, para 
homens, como valores de referência para "não alcoolistas" 3, 127. Na Ásia e no Pacífico, 
comissões similares estabeleceram limites ainda menores: 20 g de etanol para homens e 10 
g para mulheres 128. O estabelecimento desse parâmetro é importante, embora não garanta 
a fidedignidade das informações do paciente, no que concerne a sua ingestão alcoólica 
diária 127. Isso obriga a utilização de métodos indiretos de averiguação do hábito. 
Discute-se também sobre o limiar patogênico do álcool em diferentes indivíduos. 
Porém, não se deve negligenciar o fato de que, mesmo em pequenas quantidades, a 
ingestão de bebida poderia ter um papel relevante na gênese das lesões, em pacientes com 
histórico genético ou metabólico para o desenvolvimento da DHGNA 126. Um estudo de 
metanálise revelou que o consumo de álcool inferior a 40 g/dia, em homens, e 20 g/dia, 
em mulheres, esteve significativamente associado à menor prevalência de síndrome 
metabólica 129. Nessa perspectiva, um outro estudo concluiu que o consumo de álcool de 
até 13 “drinks” por semana está associado com menor estágio de fibrose na DHGNA e que 
a elevação da etanol fosfatidilcolina, um biomarcador para o consumo recente de álcool, 
está associado a estágios mais elevados de fibrose hepática 130. 
Estudos epidemiológicos propõem uma ligação causal entre o consumo crônico de 
álcool e a doença hepática progressiva em indivíduos obesos. Além disso, estudos 
experimentais apontam efeitos patológicos com a combinação de álcool e níveis de 
obesidade ou de ácidos graxos, respectivamente, sobre a acumulação de lipídios 
hepatocelulares e danos, bem como a inflamação hepática, fibrose e carcinogênese. O 
consumo moderado de álcool já não exibe efeitos patológicos sinérgicos com a obesidade 
D o e n ç a H e p á t i c a G o r d u r o s a N ã o A l c o ó l i c a | 27 
 
em doses moderadas. Isso indica diferenças significativas no limiar de dose para os efeitos 
hepatotóxicos do álcool em indivíduos magros e obesos, o que leva a implicações 
importantes sobre as recomendações ao consumo "seguro" de álcool 131. 
2.13 Patologia periodontal 
A doença periodontal figura entre as mais prevalentes das doenças microbianas em 
humanos. Estudos recentes sugerem que a infecção com Porphyromonas gingivalis está 
associada a várias doenças sistêmicas, incluindo doenças cardiovasculares, baixo peso ao 
nascimento, artrite reumatoide e diabetes mellitus (DM). Yoneda et al 132 demonstraram 
que a prevalência da infecção por Porphyromonas gingivalis foi significativamente maior nos 
pacientes DHGNA do que nos indivíduos saudáveis. Este resultado sugere que a infecção 
por esta bactéria pode estar envolvida no mecanismo inicial da DHGNA, em resposta à 
presença da própria bactéria, da endotoxemia ou das citocinas liberadas, as quais podem 
entrar facilmente na circulação sanguínea. Realizou-se análise de regressão múltipla em 
pacientes com DHGNA e controles para identificar o valor preditivo da infecção por P. 
Gingivalis no desenvolvimento de DHGNA, utilizando fatores demográficos, como idade, 
história prévia de DM e IMC. A análise revelou um número significativamente maior na 
prevalência da infecção por P. Gingivalis em pacientes DHGNA, em comparação com o 
controle, mesmo após ajuste para idade, história de DM e IMC. Este resultado sugere que 
a infecção por P. Gingivalis pode ser um fator de risco independente para DHGNA. 
 
 
 
I S B N 9 7 8 - 8 5 - 4 6 3 - 0 1 5 0 - 8 | 28 
 
SUMÁRIO 
Causas de Doença hepática gordurosa não alcóolica 
Primária Obesidade 
Intolerância à glicose 
Diabetes tipo 2 
Hipertrigliceridemia 
HDL baixo 
Hipertensão 
Nutricional Desnutrição 
Nutrição parenteral total 
Rápida perda de peso 
Bypass jejunoileal 
Nutrição parenteral total 
Ressecção extensa do intestino delgado 
Drogas Glicocorticóides 
Estrógenos 
Tamoxifeno 
Amiodarona 
Metotraxate 
Diltiazem 
Zidovudina 
Ácido valpróico 
Ácido acetilsalicílico 
Tetraciclina 
Cocaína 
Metabólicas Lipodistrofia 
Hipoptuitarismo 
Disbetalipoproteinemia 
Doença de Weber-Christian 
Toxinas Amanita phalloides (cogumelo) 
Envenenamento por fósforo 
Derivados petroquímicos 
Toxina do Bacillus cereus 
Infecções Vírus da imunodeficiência humana 
Vírus de hepatite C 
Diverticulose 
Supercrescimento bacteriano 
Inflamatórias Doençainflamatória intestinal 
Hereditárias ou congênitas Abetalipoproteinemia 
Galactosemia 
Intolerância hereditária à frutose 
Doença de Wilson 
Sindrome de Weber-Christian Hepatosteatose 
familiar Glicogenoses Homocistinúria 
Tirosinemia 
Deficiência de carnitina 
Fonte: Adaptado de Ângulo 133 e Raman & Allard 134. 
D o e n ç a H e p á t i c a G o r d u r o s a N ã o A l c o ó l i c a | 29 
 
2.14 Papel da dieta 
A literatura relata numerosos modelos que apresentam evidência histológica de 
esteatose hepática ou esteato-hepatite. No entanto, poucos são capazes de replicar o 
fenótipo humano por completo 135-138. Os modelos genéticos, com deficiência ou resistência 
à leptina, e o modelo deficiente em metionina/colina são utilizados na maioria das 
pesquisas. Mais recentemente, a interrupção do gene-alvo e o uso de dietas 
supranutricionais para induzir DHGNA ganharam mais destaque entre os pesquisadores, 
que têm tentado estabelecer a relação entre o fenótipo animal e a doença em humanos 139, 
140. 
A maioria dos estudos utiliza camundongos ou ratos de diversas espécies, para 
produzir modelos experimentais, objetivando elucidar a patogênese da DHGNA. Os 
principais modelos de indução de EHNA podem ser classificados em três grandes grupos: 
1) abordagem genética, na qual os animais apresentam superexpressão ou deleção de 
certos genes, a exemplo de camundongos obesos deficientes (ob/ob), ou resistentes à 
leptina (db/db), ou deficientes em receptores PPAR-α; 2) abordagem nutricional, em 
animais submetidos a dietas ricas em gorduras insaturadas ou deficientes em 
metionina/colina; 3) abordagem que combina fatores genéticos, nutricionais e 
farmacológicos 139. 
Vários fatores estão implicados nos resultados variáveis relacionados à produção de 
esteatose, inflamação e fibrose. A espécie dos animais, o conteúdo e composição de 
lipídios e a duração do tratamento podem determinar diferenças nesses resultados, 
acarretando alterações na disposição hepática de gorduras, mais precisamente, pelo 
desequilíbrio entre a captação, a lipogênese, a oxidação e a exportação hepática de ácidos 
I S B N 9 7 8 - 8 5 - 4 6 3 - 0 1 5 0 - 8 | 30 
 
SUMÁRIO 
graxos. A dieta hiperlipídica administrada a ratos Wistar, por um curto período de tempo 
(2,5 semanas) e em longo prazo (25 semanas), demonstrou diferenças na concentração de 
produtos de peroxidação lipídica e oxidação protéica 141. O desenvolvimento de EHNA em 
ratos Sprague-Dawley com obesidade induzida por gorduras, por três semanas, revelou 
fenômenos de hiperinsulinemia e resistência insulínica 142. 
Os mecanismos pelos quais a dieta hiperlipídica provoca obesidade são variados. 
Entre eles, podem-se citar a hiperfagia, a redução da atividade lipolítica no tecido adiposo 
143, a redução da secreção da leptina 144 ou resistência na ação desse hormônio 145. Animais 
submetidos a dietas ricas em gorduras apresentam uma marcante resistência hipotalâmica 
à ação da insulina, acompanhada de resposta pró-inflamatória. Esse quadro acarreta, no 
animal, um distúrbio no mecanismo anorexigênico, que é sinalizado pela insulina 146, 147. 
Outros peptídios hormonais também apresentam importante resistência hipotalâmica, nos 
casos de obesidade. Recentemente, Sasaki et al 148 descreveram um modelo de obesidade 
associado ao diabetes, dislipidemia e EHNA, em camundongos recém-nascidos tratados 
com glutamato monossódico. Nesse modelo experimental, o peso corporal e o IMC 
aumentaram significativamente, a despeito da ingestão alimentar. Romestaing et al 149, 
também utilizaram ratos da mesma linhagem, submetidos à dieta hiperlipídica. Nesses 
animais, não ocorreu o desenvolvimento da EHNA, embora as dietas hiperlipídicas 
ofertadas à base de gordura de côco e manteiga tenham promovido um aumento da 
gordura branca e marrom periféricas. Esses achados não foram relacionados com a 
oxidação lipídica ou respiração mitocondrial hepatocitárias. Portanto, defende-se a ideia 
de que estejam associados a um aumento da proteína UCP1 do tecido gorduroso marrom, 
aumentando o metabolismo dos ácidos graxos no tecido adiposo. 
D o e n ç a H e p á t i c a G o r d u r o s a N ã o A l c o ó l i c a | 31 
 
Anstee e Goldin 139, ao revisarem os principais modelos animais de EHNA, 
destacaram a grande variabilidade existente na resposta patogênica entre eles, o que pode 
tornar difícil a comparação entre diferentes estudos. 
 
I S B N 9 7 8 - 8 5 - 4 6 3 - 0 1 5 0 - 8 | 32 
 
SUMÁRIO 
 
3 HISTOLOGIA E FISIOLOGIA HEPÁTICAS 
3.1 O lóbulo hepático 
Segundo Araújo 150, o lóbulo hepático hexagonal tem uma veia hepática terminal e 
central, em torno da qual se organizam as traves hepatocitárias. A periferia dos lóbulos 
está delimitada pelos espaços portais, em número de 3 a 6 por lóbulo, em cuja matriz 
conjuntiva, laxa, está incluída a chamada tríade portal, que compreende as ramificações da 
veia porta, da artéria hepática, dos ductos biliares e dos vasos linfáticos. 
O fígado tem vascularização aferente dupla (venosa portal e arterial hepática) e 
uma rede complexa sinusoidal, distribuída entre as traves hepatocitárias, além de um 
sistema eferente representado pelos ramos das veias sub-hepáticas. O sangue venoso, rico 
em nutrientes, e o arterial, em oxigênio, misturam-se dentro dos sinusoides para ser 
coletado pela veia hepática terminal. 
Segundo Rappaport (1954), citado por Araújo 150, cada unidade microvascular nutre 
um território hepático situado dentro dos espaços intervasculares – o ácino hepático, que, 
na sua essência, representa a unidade estrutural microcirculatória e morfofuncional do 
fígado. O sangue, arterial e venoso, dentro do ácino, é distribuído entre os hepatócitos 
regionais até ser drenado para a veia hepática terminal, em que se criam diferentes 
territórios parenquimatosos em função da oxigenação e da nutrição, distribuída do espaço 
porta até a veia hepática terminal. Essa visão morfológica e funcional determinou uma 
divisão zonalarbitrária do ácino hepático: 
D o e n ç a H e p á t i c a G o r d u r o s a N ã o A l c o ó l i c a | 33 
 
Zona 1 ou periportal – mais próxima do espaço porta, é a primeira a receber sangue com 
alto conteúdo de oxigênio, insulina e glucagon. Tem alta taxa metabólica e é a última a 
sofrer necrose e a primeira a mostrar sinais de regeneração. 
Zona 2 ou mediolobular – recebe sangue com conteúdo intermediário de oxigênio. 
Zona 3 ou centrolobular – onde o oxigênio atinge um gradiente de concentração crítico, 
tornando os hepatócitos mais expostos à hipóxia. Nessa zona, estão muitas das enzimas 
que participam de biotransformação (NADPH citocromo P450-redutase). 
Junqueira e Carneiro 151 descreveram as principais características histológicas do 
fígado normal, tendo como base o componente estrutural e essencial do fígado – a célula 
hepática, ou hepatócito. Essas células, em nível ultraestrutural, têm formato poliédrico ou 
irregular e compõem 80% do volume total do fígado. Estão agrupadas em placas 
interconectadas, em monocamada, que se anastomosam entre si, para formar os ácinos 
hepáticos mencionados, nos quais os hepatócitos se dispõem em placas orientadas 
radialmente, direcionadas da periferia do lóbulo para seu centro. 
Os hepatócitos contêm um ou dois núcleos arredondados, com um ou dois 
nucléolos. Têm abundante retículo endoplasmático rugoso, em que diversas proteínas são 
sintetizadas (albumina, fibrinogênio, protrombina, alfa-1-antitripsina, alfa-2-
macroglobulina, haptoglobina, alfa-fetoproteína) e são ativos na síntese de colesterol e de 
ácidos biliares. Cada célula hepática tem mais de 2.000 mitocôndrias, que são elementos 
essenciais na transformação do ATP em ADP para fornecer energia aeróbica celular. O 
retículo endoplasmático liso é responsável pelo metabolismo de esteróides e pelos 
processos de oxidação, metilação e conjugação, necessários à inativação ou detoxificaçãode várias substâncias, com a participação do sistema citocromo monoxigenase e citocromo 
I S B N 9 7 8 - 8 5 - 4 6 3 - 0 1 5 0 - 8 | 34 
 
SUMÁRIO 
P450. Nos complexos de Golgi, ocorre a excreção de proteínas e de lipídios para o sangue. 
Os lisossomas são importantes para renovar e degradar organelas intracelulares, enquanto 
os peroxissomas, pelo seu conteúdo rico em enzimas, têm a função de oxidar ácidos 
graxos, quebrar peróxido de hidrogênio e purinas e formar ácido úrico. Por meio dos seus 
estoques de glicogênio, o hepatócito contribui para manter a glicemia estável 151. 
Os sinusóides são capilares especializados e fenestrados do fígado, que ocupam a 
área compreendida entre as placas de hepatócitos, chamada espaço de Disse, em que se 
destaca a presença de fibras reticulares. Esses canais vasculares não têm paredes próprias, 
que são constituídas por uma barreira celular – células endoteliais e células de Kupffer 
(macrófagos do sistema retículo edotelial), cujas principais funções são a de metabolizar 
eritrócitos, digerir hemoglobina, secretar proteínas relacionadas aos processos 
imunológicos e destruir bactérias que, eventualmente, penetrem no sangue portal a partir 
do intestino grosso. Essas células, implicadas no processo de fagocitose, são mais 
numerosas na zona 1, onde apresentam grande atividade enzimática e endocítica. Elas 
também participam na detoxicação, eliminando endotoxinas circulantes na resposta 
imunológica. 
O espaço de Disse representa o microambiente de interações váculo-
parenquimatosas. Nele se encontram as células de Ito, também chamadas células 
perissinusoidais ou células armazenadoras de lipídio, além das raras pit cells, componentes 
do sistema imunológico T. As células endoteliais, frequentemente justapostas às células de 
Kupffer, formam a barreira sinusoidal, desempenhando um papel importante na filtração 
de fluidos e partículas que circulam entre a luz sinusoidal, o espaço de Disse e o 
hepatócito. São implicadas na síntese de moléculas da coagulação e da fibrinólise e 
interferem na modulação do crescimento de outras células endoteliais e na transformação 
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da angiotensina pela angiotensina convertase. Essas células também participam da 
modificação da matriz hepática extracelular, inclusive, produzindo vários tipos de 
colágeno e de fibronectina. 
Um terceiro tipo de célula, localizada no espaço de Disse, é a chamada célula de Ito 
ou célula armazenadora de lipídio. Representa cerca de 1% do parênquima hepático e tem 
pequenas mitocôndrias, um retículo rugoso desenvolvido, além de abundantes vesículas 
de pinocitose. No fígado normal, essa célula desempenha várias funções, como captação, 
armazenamento e liberação de retinoides, síntese e secreção de várias proteínas da matriz 
extracelular e proteoglicanos, secreção de fatores de crescimento e citocinas. No fígado 
cronicamente enfermo, as células de Ito proliferam e adquirem características de 
miofibroblastos. Sob tais condições, essas células são observadas próximo dos hepatócitos 
lesados e são muito importantes no processo fibrogênico 152. 
O fígado desempenha um papel central na regulação da síntese e na degradação de 
lipídios, desde a captação de ácidos graxos livres até a produção, o armazenamento e a 
exportação de lipídios e lipoproteínas. Os ácidos graxos livres derivam de três fontes: os 
originários da dieta, absorvidos ao longo do intestino delgado e carreados como 
quilomícrons através da veia porta; os derivados da hidrólise da gordura dos tecidos 
adiposos periféricos, por meio da ação de uma lipase insulina-sensível, e aqueles a partir 
da transformação de aminoácidos e, mais frequentemente, de hidratos de carbono no 
interior do próprio fígado 153. Uma vez nos hepatócitos, esses ácidos graxos poderão sofrer 
dois tipos básicos de transformação. O primeiro ocorre nas mitocôndrias e nos 
peroxissomas e envolve aβ-oxidação dos ácidos graxos para fornecer energia alternativa, o 
que resulta na formação de gás carbônico, água e corpos cetônicos. Em segundo lugar, os 
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SUMÁRIO 
ácidos graxos poderão ser esterificados para formar triglicérides que, junto com colesterol, 
fosfolípides e apolipoproteínas, compõem a lipoproteína de muito baixa densidade, o 
VLDL 153. Essa molécula é formada pela ligação com a apolipoproteína B (apo B), mediada 
pela proteína de transferência microssomal de triglicerídeos (microsomal triglyceride 
transfer protein-MTP) 154, 166. Depois de formado, é secretado para a corrente sanguínea. 
Portanto, em condições normais, o fígado não acumula gordura no interior do hepatócito. 
Porém, na presença de resistência insulínica, será encontrada uma situação inversa, posto 
que há uma franca tendência ao acúmulo de gordura no fígado, mediada essencialmente 
pela hiperinsulinemia compensatória. A homeostase de lipídios em células de vertebrados 
é regulada por uma família de fatores de transcrição designada sterol regulatory element-
binding proteins (SREBP), que ativam diretamente a expressão gênica. As vias de 
sinalização que regulam a transcrição desses genes permanecem desconhecidas, 
entretanto, sabe-se que a Akt, os fatores de transcrição da família forkhead e o PPAR- estão 
envolvidos. O fluxo direto de ácidos graxos na veia porta para o fígado modula a 
sensibilidade à insulina nesse órgão, regulando a produção de glicose. As evidências 
indicam que a esteatose hepática de resistência à insulina é causada pelo acúmulo da 
SREBP-1c, que se encontra elevada, em resposta aos altos níveis circulantes de insulina 155. 
Os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs) são fatores de 
transcrição pertencentes à família de receptores nucleares, que regulam a homeostase da 
glicose, o metabolismo de lipídios e a inflamação. Três proteínas, codificadas por genes 
distintos, têm sido identificadas: PPAR-α, PPAR-β e PPAR-γ, que controlam a expressão 
gênica, pela ligação a elementos responsivos específicos (PPREs) localizados na região 
promotora. O PPAR-α controla, no fígado, o catabolismo de lipídios; é alvo de drogas 
hipolipemiantes, enquanto PPAR-γ regula a diferenciação dos adipócitos e o 
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armazenamento de lipídios, alvos para os sensibilizadores de insulina usados para tratar 
diabetes tipo 2. Ativação de PPARβ/δ aumenta o catabolismo de lipídios no músculo 
esquelético, no coração e no tecido adiposo. Os ligantes PPARβ/δ controlam o ganho de 
peso e suprimem a inflamação derivada de macrófagos 156. 
Além de muitos outros tipos celulares, PPARs são expressos em células dendríticas, 
macrófagos e linfócitos B e T, sugerindo um papel na imunidade. Eles também são 
expressos em células epiteliais, que têm uma função essencial na resposta imune da 
mucosa. Em consonância com essas observações, muitos estudos têm confirmado uma 
atividade terapêutica de ligantes PPAR em modelos de roedores com várias doenças 
inflamatórias e autoimunes. 
 
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SUMÁRIO 
 
4 CLASSIFICAÇÃO CLÍNICO-PATOLÓGICA DA DOENÇA HEPÁTICA 
GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA 
A DHGNA é uma doença espectral e está subdividida em dois grupos principais, 
de acordo com seus aspectos clínico-morfológicos básicos: esteatose hepática ou fígado 
gorduroso e a esteato-hepatite não alcoólica. O primeiro estádio caracteriza-se pelo 
acúmulo lipídico nos hepatócitos. Essa gordura heterotópica desencadeia graus variáveis 
de fenômenos necroinflamatórios, o que corresponde à esteato-hepatite, condição 
associada a doença progressiva 19, 157. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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5 FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO 
ALCOÓLICA 
Os mecanismosfisiopatogênicos da DHGNA continuam sob investigação. Todavia, 
o acúmulo de triglicérides no interior dos hepatócitos, resultado da resistência insulínica 
158, é considerado o primeiro passo no modelo patogênico proposto e mais aceito no 
momento. O estresse oxidativo, resultante da oxidação mitocondrial dos ácidos graxos, e a 
expressão de citocinas inflamatórias têm sido apontados como fatores causais secundários, 
que levam à agressão hepática, à fibrose e à inflamação 157. 
A insulina é um hormônio polipeptídico anabólico, produzido pelas células beta do 
pâncreas, cuja síntese é ativada pelo aumento dos níveis circulantes de glicose e 
aminoácidos após as refeições. Este hormônio age em vários tecidos periféricos, incluindo 
músculo, fígado e tecido adiposo. Seus efeitos imediatos incluem: aumento da captação de 
glicose, principalmente nos tecidos muscular e adiposo, aumento da síntese de proteínas, 
ácidos graxos e glicogênio, bem como bloqueio da produção hepática de glicose (via 
diminuição da neoglicogênese e glicogenólise), da lipólise e da proteólise. Além disso, a 
insulina tem efeitos tardios na expressão de genes e síntese proteica, assim como na 
proliferação e na diferenciação celulares. Outras funções incluem o aumento da produção 
de óxido nítrico no endotélio, a prevenção da apoptose e a promoção da sobrevida celular 
155. 
O receptor de insulina pertence a uma família de receptores de fatores de 
crescimento incluindo fator de crescimento insulina like-1 e receptor relacionado à 
insulina, que apresentam atividade tirosina quinase intrínseca. Após a ligação da insulina, 
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SUMÁRIO 
o receptor sofre autofosforilação em múltiplos resíduos de tirosina. Isso resulta na ativação 
da quinase do receptor e na consequente fosforilação em tirosina de uma família de 
substratos do receptor de insulina (IRS). De forma similar a outros fatores de crescimento, 
a insulina usa fosforilação e interações proteína-proteína como ferramentas essenciais para 
transmitir o sinal 159. Muitas quinases têm sido implicadas nesse processo, incluindo a 
fosfatidilinositol 3- quinase (PI3K)/Akt, a proteína quinase C e a proteína quinase ativada 
por mitógeno (MAPK) 160, 161. Dessa forma, o sinal é transmitido do receptor ao efetor final, 
promovendo a translocação de vesículas que contêm transportadores de glicose tipo 4 
(GLUT4) do conteúdo intracelular para a membrana plasmática, a ativação da síntese de 
glicogênio e de proteínas e a transcrição de genes específicos 155, 161. 
A resistência insulínica, definida como uma resposta inadequada aos efeitos 
fisiológicos desse hormônio circulante nos tecidos-alvo específicos, músculo esquelético, 
fígado e tecido adiposo, desempenha papel central na patogênese da DHGNA. É 
caracterizada por alterações em diversos pontos, com redução da concentração e da 
atividade quinase do receptor, da concentração e da fosforilação do IRS-1 e -2 (receptores 
da insulina 1 e 2), da atividade da PI3K (fosfatidilinositol – 3 quinase), da translocação dos 
transportadores de glicose (GLUTs) e da atividade das enzimas intracelulares 159. Além 
disso, estudos, nos últimos dez anos, demonstraram que a resistência insulínica age na 
desregulação hipotalâmica da produção hepática de glicose e ingestão de alimentos, assim 
como a sinalização da insulina no complexo vagal dorsal leva ao desenvolvimento de 
diabetes tipo 2 e obesidade 162. 
Nessa perspectiva, as alterações moleculares na sinalização da insulina resultam no 
acúmulo de triglicerídeos hepáticos. No músculo esquelético, a resistência insulínica 
periférica afeta, principalmente, grande parte da captação de glicose total 163. No tecido 
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adiposo, essa resistência diminui a ação lipogênica da insulina, com consequente liberação 
de ácidos graxos não esterificados. Ou seja, a resistência insulínica aumenta a lipólise dos 
triglicerídeos e inibe a esterificação de ácidos graxos livres no tecido adiposo. O resultado 
é o aumento dos níveis séricos de ácidos graxos livres, que são absorvidos pelo fígado 164. 
Elevadas concentrações plasmáticas de glicose e de ácidos graxos resultam no aumento da 
captação hepática dos lipídios. Esse aumento da oferta de ácidos graxos ao fígado 
compromete a β-oxidação mitocondrial por estresse no sistema enzimático. Como 
resultado, tais substâncias acumulam-se no hepatócito, determinando o surgimento da 
esteatose hepática 165. Adicionalmente, a resistência insulínica também inibe o 
metabolismo alternativo dos AGLs, por meio da oxidação. A exportação hepática do 
VLDL pode ser inibida com a diminuição da síntese da apolipoproteína B (Apo B) e menor 
conjugação desta com os triglicerídeos, pela proteína de transferência microssomal de 
triglicéride (MTP) 166. 
Conclui-se, então, que o acúmulo de gorduras no tecido hepático desenvolve-se a 
partir do aumento da oferta de ácidos graxos livres, da redução da oxidação, do aumento 
da lipogênese hepática e da redução da exportação hepática dos triglicerídeos via VLDL, 
resultantes da resistência periférica à insulina e da hiperinsulinemia 154. 
5.1 Desenvolvimento da EHNA 
A patogênese da DHGNA é multifatorial, e o desenvolvimento de EHNA 
representa um processo complexo que não está completamente compreendido. Para tanto, 
teria sido sugerido que seu desenvolvimento ocorreria num processo de duas etapas. Day 
e James 157 propuseram a “teoria dos dois golpes” para explicar as alterações 
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SUMÁRIO 
fisiopatogênicas frequentemente observadas na EHNA. O primeiro golpe estaria 
representado pela esteatose hepática, resultado da resistência insulínica e do aumento do 
aporte de ácidos graxos no fígado, enquanto o segundo golpe envolveria a oxidação de 
gorduras no hepátócito e a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs), levando ao 
estresse oxidativo e a graus variáveis de reação inflamatória, com liberação de inúmeras 
citocinas 157. Contudo, o estudo GWAS identificou o gene PNPLA3 como sendo essencial 
no desenvolvimento da EHNA. O envolvimento do gene PNPLA3 no desenvolvimento da 
EHNA indicou que um processo simples de apenas dois golpes seria insuficiente para 
explicar essa doença heterogênea. Recentemente, portanto, surgiu a teoria dos “múltiplos 
golpes”, no intuito de acomodar o conhecimento de que a inflamação induz a esteatose e 
que há um fundo genético correlacionado com a progressão da doença 167. 
Evidências crescentes sugerem também a presença de correlações entre microbiota 
intestinal, translocação bacteriana e a incidência de esteatose hepática. Alterações na 
microbiota intestinal resultantes de uma dieta rica em gordura poderiam induzir EHNA e 
exacerbação da relação com Carcinoma hepatocelular 168. Já se sugeriu que a gordura 
induz a produção de várias citocinas associadas à gordura e induz inflamação, mesmo em 
pacientes portadores do alelo PNPLA3, ratificando que a obesidade e a resistência à 
insulina são fatores de risco à progressão da EHNA 167. 
A esteatose hepática induz ao estresse celular e à inflamação direta aos hepatócitos 
e às células não parenquimatosas ao redor. O estresse oxidativo aparece como responsável 
pelo início do processo necroinflamatório, e as EROs – geradas durante o metabolismo dos 
ácidos graxos livres em microssomos, mitocôndrias e peroxissomos – compreendem uma 
fonte estabelecida do estresse oxidativo 169. Como as mitocôndrias constituem as fontes 
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celulares mais importantes de EROs, a disfunção mitocondrial pode desempenhar um 
papel central na progressão da EHNA. 
5.2 Estresse oxidativo 
Quatro mecanismos potenciais explicam essencialmente o fenômeno do estresse 
oxidativo na DHGNA. O primeiro deles é a produçãode citocinas pró-inflamatórias pelas 
células de Kupffer, resultado do estresse oxidativo na mitocôndria, o que acarreta necrose 
e apoptose dos hepatócitos. O segundo mecanismo proposto para o estresse oxidativo 
desenvolve-se a partir da própria hiperinsulinemia 170. Acredita-se que a chave para a 
insulina causar estresse oxidativo reside em sua capacidade de regular positivamente a 
proteína lipogênica – SREBP, como seus feitos profibrogênicos diretos por meio da 
estimulação do fator de crescimento do tecido conjuntivo. O terceiro mecanismo proposto 
tem como base a sobrecarga de ferro, a qual gera espécies reativas de oxigênio e 
peroxidação lipídica. O ferro é conhecido por causar danos mitocondriais, e, em cerca de 
30% dos pacientes portadores de esteatose hepática, níveis elevados de ferritina têm sido 
observados. O último mecanismo proposto envolve a peroxidação lipídica dos AGLs, 
fenômeno responsável pela produção de peróxido de hidrogênio, superóxido e peróxidos 
lipídicos, que alimentam o estresse oxidativo 167, 171. 
Condições endógenas e exógenas concorrem para o acúmulo intra-hepatocitário de 
ácidos graxos, os quais sofrem peroxidação mitocondrial. O papel do estresse oxidativo 
na patogênese da EHNA consiste em alterar a relação entre a produção e a metabolização 
de ácidos graxos na mitocôndria. Há um desvio do metabolismo da ß-oxidação para a 
peroxidação lipídica, levando à formação de espécies reativas de oxigênio (EROs), cujos 
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SUMÁRIO 
baixos níveis, fisiologicamente, estão envolvidos em processos celulares vitais necessários, 
indicando que o equilíbrio de respostas oxidativas e antioxidantes é importante. Nesse 
caso, por sua proximidade, o DNA mitocondrial (DNA-mt) é o mais atingido pela 
formação desses radicais livres em excesso. O acúmulo de lesões no DNA-mt induz à 
diminuição da fosforilação oxidativa, e isso causa depleção do estoque de adenosina 
trifosfato. Tais eventos podem produzir esteatose, balonização e alterações ultraestruturais 
na mitocôndria dos hepatócitos. O ciclo se perpetua à medida que o impedimento do fluxo 
de elétrons na cadeia fosforilativa gera uma quantidade ainda maior de EROs, e estes 
produzem também um número maior de lesões no DNA-mt, criando um ciclo vicioso 
infindável 167, 170. 
Desse processo de peroxidação lipídica, gera-se um subproduto – o 
malondialdeído, que tem papel na transformação da célula de ITO, em célula estrelada ou 
miofibroblasto, com topografia perissinusoidal e competência para produzir colágeno e 
outras proteínas da matriz conjuntiva. Portanto, é responsável pela fibrose perissinusoidal 
e periportal. Além disso, o malondialdeído ativa o fator NFκB (nuclear factor kappa-light-
chain-enhancer of activated B cells), que atua na regulação da expressão de citocinas pró-
inflamatórias, dentre as quais, o TNF-α (tumor necrosis factor-alpha) e a interleucina-8 (IL-8), 
que exercem quimiotaxia sobre leucócitos e promovem a infiltração inflamatória celular. 
Ainda resultante da peroxidação lipídica, gera-se outro subproduto, denominado 4-
hidroxinonenal, também considerado potente agente quimiotático para neutrófilos 172, 173. 
Em adição, a peroxidação de fosfolipídios da membrana dos hepatócitos promove 
alterações da permeabilidade e balonização hepatocelular. Outra questão importante na 
patogênese da DHGNA é a saturação mitocondrial, ou seja, a capacidade que essa 
organela tem de processar a oxidação lipídica. Na esteato-hepatite alcoólica, essa alteração 
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ultraestrutural acarreta o acúmulo de peróxido de hidrogênio nos peroxissomos hepáticos, 
que, na presença de ferro ferroso, produzem radicais hidroxilalivres (OH), elementos 
altamente reativos com os fosfolipídios de membrana 174. Essa via metabólica talvez 
explicasse a conexão anteriormente encontrada entre as mutações no gene HFE da 
hemocromatose e a EHNA 175. 
O ferro é o mineral “chave” que induz ao estresse oxidativo. Apesar de seu papel na 
EHNA não estar totalmente compreendido, os níveis de ferro estão elevados nesta 
patologia, os quais induzem o estresse oxidativo, e a redução de seus níveis resulta em 
resultado positivos aos pacientes com doenças hepáticas crônicas. No entanto, um terço 
dos pacientes com DHGNA em fase inicial apresentam deficiência de ferro correlacionada 
com o sexo feminino, obesidade e diabetes tipo 2. São necessários, portanto, estudos de 
acompanhamento a longo prazo para saber se os pacientes obesos com deficiência de ferro 
progridem para EHNA e compreender de fato o papel do ferro na progressão da DHGNA 
167, 176, 177. 
Weltman et al 92, trabalhando em modelos experimentais animais e humanos, 
descreveram a hiperexpressão do citocromo P450 CYP2E1, com geração de excesso de 
radicais livres de oxigênio. Essa hiperexpressão do CYP2E1 é induzida por álcool, ácidos 
graxos livres e cetona e está associada à hiperprodução de radicais livres do oxigênio e 
maior estresse oxidativo hepatocelular 91. 
5.3 Tecido adiposo 
O tecido adiposo de mamíferos é composto de dois tipos funcionais distintos: o 
tecido adiposo branco e o marrom. O primeiro é o sítio de estoque de energia e liberação 
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SUMÁRIO 
de hormônios e citocinas, que modulam o metabolismo corporal e a resistência insulínica. 
Seu acúmulo está associado à obesidade. Por outro lado, o tecido adiposo marrom, rico em 
mitocôndrias, é importante para o gasto energético na forma de termogênese, visto que 
pode modular a suscetibilidade para o ganho de peso corporal. Fisiologicamente, 
concentra-se mais em crianças, mas pode ser encontrado também no tecido adiposo de 
adultos 178, 179. A presença do tecido adiposo marrom em adultos está independentemente 
associada a uma menor probabilidade de DHGNA diagnosticada por PET scan 180. 
5.4 Mediadores inflamatórios e adipocitocinas 
As citocinas são moléculas solúveis que estão envolvidas na comunicação 
intracelular e são produzidas por uma grande variedade de células no corpo, incluindo as 
células hepáticas 181. Compreendem subfamílias diversas, incluindo interferon, 
interleucinas, fatores de necrose tumoral (TNF), fator transformador de crescimento (TGF), 
fatores estimulantes de colônia e quimiocinas. As citocinas podem mediar vários processos 
biológicos fundamentais, incluindo o crescimento corporal, adiposidade, lactação, a 
hematopoiese, bem como a inflamação e a imunidade. Estão implicadas em várias 
patologias, tais como artrite, aterosclerose, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, 
a psoríase, assim como na DHGNA 182. 
Sob condições fisiológicas, a geração hepática de citocinas constitutivas está ausente 
ou mínima no fígado. No entanto, estímulos patológicos, tais como acúmulo de lipídios, 
induzem as células hepáticas a produzirem essas moléculas inflamatórias. As citocinas 
podem desempenhar um papel ativo no desenvolvimento e progressão da DHGNA por 
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meio da estimulação da inflamação hepática, da necrose celular, apoptose e indução de 
fibrose. No entanto, elas também são essenciais para a regeneração hepática 182. 
O estresse oxidativo é um dos responsáveis pela produção de citocinas pró-
inflamatórias, dentre as quais se destacam: TNF-α, fator transformador de crescimento alfa 
e beta (TGF-α e TGF-β), Interleucina-6 (IL-6), IL-8, NFκB e adiponectina. Essas citocinas 
são produzidas por linfócitos e células de Kupffer, por meio de mecanismos mediados por 
radicais livres, podendo agir de forma a alterar a permeabilidade da membrana 
mitocondrial, inibindo a cadeia respiratória 94. 
A presença de uma desregulação do sistema imune na DHGNA tem sido 
evidenciado, em primeiro lugar, por meio da modificação da população de células