beta-talassemia

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6. Explique a fisiopatologia da beta-talassemia e sua herança genética. Compreenda as manifestações clínicas, como é feito o diagnóstico e explique porque o
tratamento com sulfato ferroso não foi suficiente. Além disso, entenda as repercussões da doença na gravidez (necessidade de transfusão). 1
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6. Explique a fisiopatologia da beta-talassemia e sua 
herança genética. Compreenda as manifestações 
clínicas, como é feito o diagnóstico e explique 
porque o tratamento com sulfato ferroso não foi 
suficiente. Além disso, entenda as repercussões da 
doença na gravidez (necessidade de transfusão).
Definição: As β-talassemias são causadas por mutações que diminuem a síntese das cadeias de β-globina.
Patogenia Molecular
O sequenciamento dos genes de β-talassemia revelou mais de 100 diferentes mutações causais, consistindo principalmente em 
mutações pontuais. 
As mutações causais estão divididas em duas categorias: 
1. mutações β0, associadas à síntese ausente de β-globina
2. mutações β+, caracterizadas por síntese reduzida (porém detectável) de β-globina
Mutações
Mutações no splicing
Estas constituem a causa mais comum de β+-talassemia. A maioria dessas mutações está situada em íntrons, enquanto algumas 
poucas estão localizadas em éxons. 
Algumas dessas mutações destroem as junções normais de splice de RNA e impedem completamente a produção de RNAm de 
β-globina normal, resultando em β0-talassemia. 
Outras criam um local de splice “ectópico” no interior de um íntron. Uma vez que os locais normais de splice vizinhos 
permanecem, ocorre splicing tanto normal quanto anormal e algum RNAm de β-globina normal é fabricado, resultando em β+-
talassemia.
Mutações nas regiões promotoras
Estas mutações reduzem a transcrição em 75% a 80%. 
Alguma β-globina normal é sintetizada; portanto, essas mutações estão associadas à β+-talassemia.
Mutações de terminação de cadeia
Estas constituem a causa mais comum de β0-talassemia. 
Dois subtipos de mutações estão dentro desta categoria:
O tipo mais comum cria um novo códon de parada no interior de um éxon; 
O segundo introduz pequenas inserções ou deleções que desviam as estruturas de leitura de RNAm (mutações em frameshift). 
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tratamento com sulfato ferroso não foi suficiente. Além disso, entenda as repercussões da doença na gravidez (necessidade de transfusão). 2
As duas bloqueiam a translação e impedem a síntese de qualquer β-globina funcional.
Mecanismos que resultam em anemia
2 mecanismos:
1. déficit na síntese de HbA produz eritrócitos "sub-hemoglobinizados", hipocrômicos, microcíticos, com capacidade subnormal de 
transporte de oxigênio. 
2. diminuição de sobrevida de eritrócitos e seus precursores, o que resulta do desequilíbrio na síntese de α e β-globina. As 
cadeias α não pareadas se precipitam no interior dos precursores eritrocitários, formando inclusões insolúveis. Essas inclusões 
causam uma variedade de efeitos indesejados, porém a 
lesão da membrana é a causa proximal da maior parte da patologia eritrocitária. Muitos precursores eritrocitários sucumbem à 
lesão da membrana e sofrem apoptose. Na β-talassemia grave, estima-se que 70% a 85% dos precursores eritrocitários sofram 
esse destino, que leva a uma eritropoiese ineficaz. Os eritrócitos liberados da medula óssea também contêm inclusões e lesões de 
membrana e estão propensos a sequestro esplênico e hemólise extravascular.
Manifestações Clínicas
Na β-talassemia grave, a eritropoiese ineficaz cria vários problemas adicionais. 
O estímulo eritropoiético no contexto de anemia grave não compensada provoca hiperplasia eritroide maciça na medula óssea e 
hematopoiese extramedular extensa. 
A massa em expansão de precursores eritrocitários causa erosão do córtex ósseo, prejudica o crescimento ósseo e produz 
anormalidades esqueléticas. 
A hematopoiese extramedular envolve o fígado, o baço e os linfonodos e, em casos extremos, produz massas extraósseas no tórax, 
abdome e na pelve. 
Estes progenitores eritróides metabolicamente ativos roubam nutrientes dos outros tecidos que já sofrem privação de oxigênio, 
causando caquexia grave em pacientes não tratados.
Outra complicação séria da eritropoiese ineficaz é a absorção excessiva de ferro dietético. A eritropoiese ineficaz suprime os níveis 
circulantes de hepcidina, um regulador negativo crítico da absorção do ferro. Os baixos níveis de hepcidina e a carga de ferro de 
transfusões de sangue repetidas inevitavelmente causam uma sobrecarga de ferro intensa, exceto quando medidas preventivas são 
tomadas. 
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Síndromes Clínicas
Diagnóstico
�Hemograma com microcitose, hipocromia e reticulócitos aumentados.
A eletroforese de hemoglobina apresenta elevação da hemoglobina A2 nas beta-talassemias.
Tratamento
O tratamento varia de simples observação e acompanhamento, nas formas mais brandas (alfa talassemia ou beta talassemia 
minor), até transfusões sanguíneas frequentes e esplenectomia, nas formas mais severas (beta talassemia major).
Condutas gerais:
Controlar a infecção urinária.
Prescrever ácido fólico: 5mg/dia, VO.
Não administrar suplementos ferruginosos.
Não prescrever drogas oxidativas como as sulfas.
As pacientes com talassemia devem ser encaminhadas para aconselhamento genético
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