5. dermatoses vesicobolhosas

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DERMAROSES VESICOBOLHOSAS
INTRODUÇÃO
· A adesão intercelular da epiderme tem a função de proteção contra agentes físicos, químicos e biológicos.
· Os principais elementos responsáveis pela manutenção da integridade epidérmica são os desmossomas e o complexo hemidesmossoma zona da membrana basal
· Alterações hereditárias ou adquiridas dessa rede levam à clivagem, que se traduz clinicamente por vesículas ou bolhas.
*Desmossomos ficam na camada espinhosa junto com os queratinócitos (entre eles), e os hemidesmossomos ficam na membrana basal, ligando a epiderme na derme
MOLÉCULAS INTRAEPITELIAIS 
· As células da epiderme mantêm-se conectadas pelos desmossomos.
· Produção de autoanticorpos contra antígenos dos desmossomos desmogleínas
· As dermatoses bolhosas autoimunes compreendem um grupo de doenças caracterizadas pela formação de vesículas e bolhas na pele e/ou mucosas, mediada por autoanticorpos (IgG e IgA) contra as glicoproteínas de adesão intercelular.
*São doenças autoimunes, ou seja, os desmossomos são formados por desmogleínas, e o autoanticorpo da doença autoimune vai agir contra essa desmogleína 
CLASSIFICAÇÃO
· A classificação dessas dermatoses baseia-se no nível de clivagem da pele, com a formação de bolhas intraepidérmicas ou perda da conexão entre a camada basal da epiderme e a derme, com a formação de bolhas subepidérmicas.
· Os auto-anticorpos reconhecem determinantes antigênicos nos desmossomos (no caso do pênfigo vulgar e foliáceo) ou na zona da membrana basal (no caso do penfigóide bolhoso e dermatite herpertiforme).
Dermatoses bolhosas intraepidérmicas:
· Pênfigos foliáceo
· Pênfigo vulgar
Dermatoses bolhosas subepidérmicas:
· Penfigóide bolhoso
· Dermatite herpetiforme
PÊNFIGOS
· Doenças vesico-bolhosas cutaneomucosas autoimunes.
· Acantólise: perda da coesão célula-célula acontece formação de bolha e de vesícula devido a acantólise
· Fisiopatologia básica: inibição da função adesiva das desmogleínas pelos autoanticorpos, que levam à perda da adesão célula-célula dos queratinócitos resultando na formação de bolhas.
· Na pele, Dsg 1 é expressa por toda a epiderme, mais intensamente nas camadas superficiais, enquanto a Dsg 3 é expressa na porção mais inferior da epiderme;
· Na mucosa, Dsg 1 e Dsg 3 são expressas em toda a camada escamosa, porém Dsg 1 <<< Dsg 3;
*Penfigo vulgar o auto anticorpo é contra a Dsg 3, assim a bolha vai ser mais baixa, e já do foliáceo, por ser contra Dsg 1, a bolha vai ser mais superficial
PÊNFIGO VULGAR
EPIDEMIOLOGIA
· Dermatose vesicobolhosa grave que acomete pele/mucosas perdemos toda a camada da epiderme, assim podemos ter infecções secundárias que levam inclusive a sepse 
· 40 a 60 anos de idade, mais prevalente nos judeus e povos do Mediterrâneo
IMUNOPATOGENIA
· Principal autoantígeno é a desmogleína 3 pênfigo vulgar de mucosas (pois a Dsg 3 é muito presente em mucosa)
· Quadro mucocutâneo (pega mucosa e pele) – Ac antidesmogleína 1 e 3
*Pega mucosa e a bolha vai ser mais baixa na epiderme (é o que diferencia ele do foliáceo)
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
· Mucosas: 90% pacientes tem envolvimento de mucosa. 
· Predominam as lesões na mucosa jugal, no palato e nas gengivas (gengivite descamativa). Também podem ser afetadas conjuntiva, nariz, faringe, laringe, esôfago, vagina, uretra, ânus.
· As bolhas são flácidas, rompem e sangram com facilidade, podendo comprometer o estado geral e nutricional é flácida pois por estar na epiderme, tem pouca pele em cima dela, então fica flácida; muitas vezes a bolha já até estourou e vemos apenas a exulcerarão
· Geralmente dolorosas compromete o estado geral (desnutrição pela dor)
· Pele: bolhas flácidas, fáceis de romper sobre áreas de pele sã ou eritematosa. 
· Grandes áreas erodidas, úmidas, sangrantes, recobertas por crostas hemáticas, confluentes, dolorosas e sem tendência à cicatrização.
· Sinal de Nikolsky é indicativo de atividade de doença (fricção ou pressão exercida na pele perilesional induzindo ao descolamento epidérmico) a gente “esfrega” o dedo e a pele descola devido a acantólise
· Acomete couro cabeludo, face, axilas e virilha.
· Discromia, sem cicatriz mas pode deixar uma mancha, escura ou clara
Mucosa nasal com erosões e exculceração
Exulceração de grande extensão (erosões confluentes)
*Se pegar pele e mucosa: já sei que é vulgar. Só pela foto da esquerda fica difícil falar se é pênfigo vulgar ou foliáceo (não daria para saber), aí teríamos que fazer biopsia, pois veríamos a altura da bolha na epiderme. Agora se der as duas fotos juntas e falar que é a mesma paciente, nós sabemos que é pênfigo vulgar, porque pega mucosa!
Dificilmente vou ver bolha no pênfigo vulgar, pois geralmente elas já estouraram. A foto da mão mostra presença de sangue nas bolhas, e no cantinho da foto podemos ver a discromia que fica depois (mancha hipercromica)
Pele exulcerada e erodida, região de pele e mucosa
Lábio todo exulcerado e tronco com bolhas prévias que estouraram e formaram grandes exulcerações (confluências) – esse paciente já seria um quadro grave que precisaria de internação por exemplo
HISTOPATOLOGIA
· Você sempre precisa do histopatológico para dar o diagnóstico (mesmo que tenha certeza pela clínica)
· Formação de bolhas intraepidérmicas devido à perda de adesão intercelular de queratinócitos (acantólise) sem a necrose de queratinócitos.
· A acantólise é geralmente suprabasilar (acimada camada de células basais) (BOLHA SUPRABASAL)
· Células basais mantêm conexão com camada basal pelos hemidesmossomos.
· Qualquer doença bolhosa sempre faz biopsia para confirmar
EVOLUÇÃO CLÍNICA 
· Doença grave, de caráter recorrente, pode evoluir para óbito (antes da corticoterapia 90% de óbito).
· Infecções secundárias (bacterianas), sepse e choque.
· Alterações do estado nutricional e caquexia
· Gestação pode desencadear ou exacerbar a doença. 
· Feto pode ter retardo do crescimento, prematuridade e morte intrauterina 
· Pênfigo neonatal – passagem transplacentária de IgG maternos. Resolução completa do quadro em até 3 semanas (pois quando ele já tem os próprios anticorpos não vai mais ter a doença)
*É raro pênfigo em grávidas e neonatal
TRATAMENTO
· Corticoterapia sistêmica (PREDNISONA) 1-2 mg/kg/dia (manter até completa cicatrização 3-4 semanas).
*Problema: começa a diminuir o corticoide e a doença começa a voltar
· Associação de imunossupressor após 7 a 10 dias se não houver melhora - AZATIOPRINA (escolha), micofenolato mofetil, ciclofosfamida.
· Pulsoterapia com metilprednisolona/ ciclofosfamida – para casos refratários.
· Imunoglobulina endovenosa, plasmaférese, sulfona (casos leves de lesões mucosas resistentes).
· Agentes biológicos (rituximabe ou anti- CD 20)
*na prática: usamos mais a prednisona
*Sempre internamos pênfigo no inicio e fazemos corticoide de alta potência, se melhorar de primeira (ótimo, depois vamos desmamando), se não, já teremos que fazer associações
*Fazemos analgesia oral também, para a dor
	Pega Dsm 3
BOLHA SUPRABASAL
Bolha flácida exulceração
Bolha intraepidérmica 
Tem nikolsky +
Pega mucosa
PÊNFIGO FOLIÁCEO
EPIDEMIOLOGIA
· Dermatose de ocorrência universal e esporádica
· > 50 anos.
· Fogo selvagem: forma endêmica no Brasil (GO, MT, MS, PR, MG e SP) e na América Latina. 
· Acomete indivíduos de faixa etária mais jovem (crianças, adolescentes e adultos jovens) e casos de indivíduos geneticamente relacionados.
ETIOPATOGENIA
· Fatores ambientais, genéticos e imunológicos estão envolvidos no PFE.
· Simulium nigrimanum borrachudo, pode desencadear o pênfigo foliáceo endêmico 
· Insetos hematófagos: percevejos, barbeiros, Lutzomia longipalpis (leishmaniose) 
· Fatores imunológicos: Ac contra desmogleína 1 no PFE. 
*A bolha é mais alta, mas continua sendo intraepidérmica
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
· Manifestações iniciais no couro cabeludo e na face com vesículas e bolhas flácidas, de conteúdo seroso que evoluem para erosões superficiais e escamocrostosas
· Nikolsky presente
Não acomete mucosas!
· Forma localizada: lesões em áreas seborreicas (face, couro cabeludo, porção superiordo tronco).
· Forma generalizada: semanas ou meses após início do quadro (aí pega corpo todo, menos mucosa)
· Fase de involução as lesões tornam-se queratósicas e há hiperpigmentação residual.
Área de cicatrização, perto do olho observamos exculceração
Múltiplas bolhas que se romperam e formaram as erosções, cicatrizaram e ficaram manchas hipercromicas 
Erosões em áreas seborreicas
Bolhas no corpo todo, mas o que vemos são erosões pois as bolhas são flácias
Área de erosão e exculceração com crosta
Observa-se já a as áreas hiperqueratósicas que ocorrem na fase de cicatrização
Rosto super comum dar PF, porém poupa sempre a mucosa
Bolha que se rompeu e formou a erosão, e observa-se as manchas hipercrômicas deixadas
HISTOPATOGENIA
· Há formação de uma bolha abaixo da camada córnea devido à lesão dos desmossomos e consequente perda da adesividade das células epidérmicas (BOLHA SUBCÓRNEA)
· Mortalidade 6-10%
· PFE – complicações virais (Erupção Variceliforme de Kaposi, CMV, verrugas), bacterianas, fúngicas (tineas) e pneumocistose.
TRATAMENTO
· Corticoterapia sistêmica – PREDNISONA 1mg/kg/dia
· Redução da dose após cicatrização completa das lesões.
· Associação com imunossupressores tem pouca eficácia (MICOFENOLATO) se necessário
· Formas leves e resistentes: sulfona e cloroquina (áreas fotoexpostas)
· Corticoterapia tópica oclusiva: lesões crônicas e crianças com forma generalizada refratária
· Infiltração intralesional de triancinolona: lesões crônicas
	Dsm 1
Bolhas flácidas exculcerações
Bolha intraepidermica
Nikolsky positivo
Não pega mucosa
PÊNFIGO BOLHOSO
· Dermatose bolhosa crônica autoimune.
· Há formação de bolhas subepidérmicas.
· Maioria > 60 anos.
· Raro na infância
· Não há preferência étnica, racial ou sexual.
· Mortalidade 6 a 10% em 1 ano
· Autoanticorpos da classe IgG contra 2 antígenos dos hemidesmossomos 
*Agora os autoanticorpos vão ser contra 2 antígenos presentes nos hemidesmossomos (que conectam os queratinócitos com a camada basal) a bolha é mais profunda!
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
· Bolhas grandes e tensas, sobre base eritematosa ou pele normal, associado a exulcerações e/ou placas urticariformes agora encontraremos as bolhas
· Coça muito!
· Bolhas de conteúdo seroso, podendo ser hemorrágico.
· Áreas de predileção: pescoço, axilas, abdome e região superiores da coxa.
Sinal de Nikolsky negativo
· Nikolsky é negativo porque não acontece acantólise, só está descolando a epiderme da derme, o que não faz ficar positivo (a bolha é mais profunda, não consegue fazer ela descolar com a fricção)
· Não formam cicatrizes
· Lesões orais: 10 a 30% (nos mais graves)
Bolhas tensas e exulcerarão (de bolhas antigas)
Bolhas tensas, presença de lesãoes urticarformes (placas) e algumas exulcerações de bolhas antigas
Bolha tensa (muito tecido em cima), placas urticariformes, exulceração de bolha antiga
Manchas hipercromáticas de áreas com cicatriz e bolhas tensas
HISTOPATOLOGIA
· Bolha SUBEPIDÉRMICA 
· O que vai diferenciar da dermatite herpetiforme é o conteúdo da bolha
· Eosinófilos na cavidade da bolha (por isso que coça!)
TRATAMENTO formas localizadas
· Bons resultados com CORTICÓIDES TÓPICOS de alta potência difícil resolver na prática
Tratamento formas extensas 
Corticóides sistêmicos 
· (PREDNISONA 1mg/Kg) Ação mais rápida.
· Problema: efeitos adversos, pois a maioria dos pacientes são idosos.
Poupadores de corticóides: 
· AZATIOPRINA, porém, o efeito desejado leva de 4 a 6 semanas.
Dapsona ou Sulfonas 
· Podem ser utilizadas com relatos de sucesso no controle da atividade da doença após remissão do quadro agudo.
	Hemidesmossomos
Bolhas tensas e placas urticariformes
Bolhas subepidérmicas
Nikolsky negativo
Idosos > 60 anos
DERMATITE HERPETIFORME DOENÇA DE DUHRING – BROCQ
· Manifestação cutânea de sensibilidade ao glúten, extremamente pruriginosa (doença celíaca pode ter manifestação da dermatite herpertiforme)
*Todo mundo que tem doença celíaca não quer dizer que vai ter dermatite herpetiforme (eles podem ter), mas todo mundo que tem dermatite herpetiforme vai ter sensibilidade ao glúten
· Doença bolhosa crônica associada a enteropatia sensível ao glúten (doença celíaca diarréia, esteatorréia e processo disabsortivo, que resulta em anemia, doença óssea (osteopenia/osteoporose), perda de peso, desnutrição)
· Apenas 20% dos pacientes com dermatite herpetiforme desenvolve sintomas intestinais.
· Doença rara
· Acomete mais adultos, principalmente do sexo masculino (2:1)
· Faixa etária mais acometida: entre 30 e 40 anos de idade (porém também pode ocorrer na infância ou na faixa senil)
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
· Lesões pápulo-vesiculosas pruriginosas que, ao se agruparem, apresentam aspecto herpetiforme (vesículas agrupadas)
· Iniciam como sensação de prurido ou queimação sobre placas ou pápulas eritematosas, que evoluem para vesículas ou bolhas tensas
· Lesões tem conteúdo seroso ou hemático 
· Distribuição simétrica
· Localizações mais frequentes: superfície extensora dos cotovelos e joelhos, fronte, região superior do dorso, sacral, nádegas, escápulas.
· Quando as bolhas rompem, a pele local fica exulcerada e com crostas, podendo evoluir para hipo ou hiperpigmentação residual.
· Mucosa não comprometida (penfigóide pode até comprometer, mas é raro)
Vesículas tensas, paciente que não é idoso
Aqui você observa mais as exulcerações
Exulcerações que eram bolhas sempre simétrico
Joelhos com exculcerações, simétricas
Conformação herpetiformes, vesículas agrupadas (em forma de buquê)
HISTOPATOLOGIA
· Vesicobolha subepidérmica 
· Dentro tem infiltrado inflamatório neutrofílico (microabscessos de Piérard) no topo das papilas dérmicas
TRATAMENTO
· Restrição rigorosa ao glúten e ao iodo, que podem desencadear a doença
· DAPSONA 100-400mg/dia (principal medicação no tratamento), associada a RIBOFLAVINA 5mg, duas vezes ao dia
· ÚNICA QUE NÃO USA CORTICÓIDE
· Início do efeito da dapsona em 3h a 2 dias (não há aparecimento de novas lesões)
· Pode-se associar ou não corticoide (mas normalmente vai super bem com o controle da dieta e a dapsona)
*dapsona é um anti-neutrofílico, associa com a riboflavina pois a dapsona causa muita anemia (devido a hemólise)
	Conformação herpetiforme – vesículas densas
Sensibilidade ao glúten
Nikolsky negativo
Bolhas subepidérmicas
RESUMO
	INTRAEPIDERMICAS
	
Pênfigo vulgar
	Dsm 3 pele e mucosa
	
	Bolha suprabasal
	
	Bolha mais baixa
	
	 Bolha flácida
	
	nikolsky +
	
	Trat. corticoide e imunossupressor
	
Pênfigo foliáceo
	Dsm 1 pele
	
	Bolha subcórnea
	
	Bolha mais alta
	
	Bolha flácida
	
	Nikolsky +
	
	Trat: corticoide e imunossupressor
	SUBEPIDERMICAS
	
Penfigóide bolhoso
	Hemidesmossomo (BP180 e BP230)
	
	Bolha subepidérmica
	
	Conteúdo eosinofílico
	
	Placas urticariformes
	
	Bolhas Tensas
	
	Geralmente idosos
	
	Nikolsky -
	
Dermatite herpetiforme
	Sensibilidade ao glúten
	
	Adultos
	
	Bolha subepidérmica
	
	Conteúdo neutrofílico
	
	Vesículas tensas
	
	Aspecto herpetiforme
	
	Simétricas
	
	Nikolsky -
	
	Trat: dapsona