Distrofia Muscular de Duchenne

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Distrofia Muscular de Duchenne
Mais de um século se passou até a identificação
do gene relacionado com a distrofia muscular de
Duchenne (DMD). Um dos maiores genes
humanos, localizado no cromossoma X, é
responsável pela produção da proteína
distrofina. Essa proteína, quando não consegue não consegue não consegue
ser sintetizada, determina o quadro clínico daser sintetizada, determina o quadro clínico daser sintetizada, determina o quadro clínico da
DMDDMDDMD, e quando é produzida parcialmentequando é produzida parcialmentequando é produzida parcialmente, o que
se observa são quadros mais brandos de
distrofia muscular ligada ao X, chamados de
distrofia muscular de distrofia muscular de distrofia muscular de Becker (Becker (Becker (DMB).DMB).DMB).
 EpidemiologiEpidemiologiEpidemiologiaaa
A mais comum das distrofias musculares, a
DMD, acomete um a cada 3.500 meninos
nascidos vivos. As mulheres carreadoras de
mutações no gene da distrofina costumam ser
oligo ou assintomáticas, sendo raros os casos de
mulheres com quadro clínico típico.
 Etiologia (Padrão de Herança)Etiologia (Padrão de Herança)Etiologia (Padrão de Herança)
As distrofias musculares são miopatias
progressivas, de envolvimento primário da
musculatura esquelética. Existem distrofias
musculares com diferentes tipos de herança,
mas na DMD e DMB, o padrão é de herança
ligada ao X.
A ausência da distrofina, parte do complexo deA ausência da distrofina, parte do complexo deA ausência da distrofina, parte do complexo de
proteínas que interliga a membrana da fibraproteínas que interliga a membrana da fibraproteínas que interliga a membrana da fibra
muscular com a matriz extracelular,muscular com a matriz extracelular,muscular com a matriz extracelular,
determinada por alteração do gene da distrofinadeterminada por alteração do gene da distrofinadeterminada por alteração do gene da distrofina
com perda do padrão da leitura, é a basecom perda do padrão da leitura, é a basecom perda do padrão da leitura, é a base
etiológica da etiológica da etiológica da DMD. DMD. DMD. Esse gene está localizado noEsse gene está localizado noEsse gene está localizado no
braço curto do cromossoma X, na região braço curto do cromossoma X, na região braço curto do cromossoma X, na região Xp21.Xp21.Xp21.
 FisiopatogeniaFisiopatogeniaFisiopatogenia
A análise histológica do músculo revela, em
todas as distrofias musculares, variabilidade devariabilidade devariabilidade de
tamanho de fibras muscularestamanho de fibras muscularestamanho de fibras musculares, proliferaçãoproliferaçãoproliferação
gradual do tecido conjuntivo endo e gradual do tecido conjuntivo endo e gradual do tecido conjuntivo endo e perimisial,perimisial,perimisial,
presença de necrosepresença de necrosepresença de necrose, macrofagiamacrofagiamacrofagia, degeneraçãodegeneraçãodegeneração
e regeneração em grau variávelregeneração em grau variávelregeneração em grau variável.
Na DMD, é a ausência da distrofina, que ao
tornar a membrana da fibra muscular instável,
propicia a sua ruptura ao longo dos ciclos
repetidos de contração e relaxamento.
O processo patogênico decorrente da ausênciaprocesso patogênico decorrente da ausênciaprocesso patogênico decorrente da ausência
de distrofina envolve múltiplos fatores quede distrofina envolve múltiplos fatores quede distrofina envolve múltiplos fatores que
determinam a lesão celulardeterminam a lesão celulardeterminam a lesão celular, como os radicais
livres, fatores nucleares e ativação da calpaína,
mas a fragilidade da membrana celular e omas a fragilidade da membrana celular e omas a fragilidade da membrana celular e o
influxo maior de Cálcio na célula são osinfluxo maior de Cálcio na célula são osinfluxo maior de Cálcio na célula são os
primordiais.primordiais.primordiais.
Adicionalmente, os mioblastos de indivíduos com
DMD mostram alterações na capacidade
proliferativa, e a regeneração recorrente
existente reduz ainda mais o potencial de
proliferação das células satélites. Os efeitos
sobre os mioblastos parecem estar relacionados
com a inflamação crônica.
Embora a ausência da distrofina esteja bem
estabelecida como causa principal de
instabilidade da membrana e consequente
patogenia, há acúmulo de dados que sugerem
que a resposta imunológica possa desempenhar
papel na fisiopatologia dessa doença. Pinto
Mariz sugeriu que interações de sugeriu que interações de sugeriu que interações de VLAVLAVLA4 e/ou4 e/ou4 e/ou
VLAVLAVLA5 com fibronectina podem dirigir os5 com fibronectina podem dirigir os5 com fibronectina podem dirigir os
linfócitos T para nichos específicos dentro dolinfócitos T para nichos específicos dentro dolinfócitos T para nichos específicos dentro do
músculo, contribuindo, assim, para danos nosmúsculo, contribuindo, assim, para danos nosmúsculo, contribuindo, assim, para danos nos
tecidos e fibrose em pacientes com tecidos e fibrose em pacientes com tecidos e fibrose em pacientes com DMD.DMD.DMD.
Finalmente, cabe lembrar que a proteínaFinalmente, cabe lembrar que a proteínaFinalmente, cabe lembrar que a proteína
distrofina não é importante apenas para adistrofina não é importante apenas para adistrofina não é importante apenas para a
musculatura esquelética e que a sua ausênciamusculatura esquelética e que a sua ausênciamusculatura esquelética e que a sua ausência
no músculo cardíaco e a falta de sua expressãono músculo cardíaco e a falta de sua expressãono músculo cardíaco e a falta de sua expressão
em neurônios se associa às manifestaçõesem neurônios se associa às manifestaçõesem neurônios se associa às manifestações
cardíacas e de funções superiores tambémcardíacas e de funções superiores tambémcardíacas e de funções superiores também
observadas no quadro clínico dos indivíduos comobservadas no quadro clínico dos indivíduos comobservadas no quadro clínico dos indivíduos com
DMD.DMD.DMD.
 Quadro ClínicoQuadro ClínicoQuadro Clínico
Os meninos que nascem com alterações no gene
da distrofina e não a produzem não apresentam
manifestação clínica ao nascer. No entanto, as
alterações bioquímicas já estão presentes, comalterações bioquímicas já estão presentes, comalterações bioquímicas já estão presentes, com
elevação de enzimas musculares e, às vezes,elevação de enzimas musculares e, às vezes,elevação de enzimas musculares e, às vezes,
também de transaminases precocemente.também de transaminases precocemente.também de transaminases precocemente.
A partir do fim do primeiro ano de vida pode ser
observado o atraso do desenvolvimentoatraso do desenvolvimentoatraso do desenvolvimento
psicomotor,psicomotor,psicomotor, com retardo do início da marcha.retardo do início da marcha.retardo do início da marcha.
Como um terço dos meninos com DMD
apresenta, além das manifestações motoras,
também envolvimento de funções superiores, ooo
atraso da linguagem pode ser umaatraso da linguagem pode ser umaatraso da linguagem pode ser uma
manifestação inicial associadamanifestação inicial associadamanifestação inicial associada... Os achados
iniciais de desvios do desenvolvimento
psicomotor se relacionam com as dificuldades
evolutivas desses meninos. Alguns terão
dificuldade na alfabetização, uns deficiência
intelectual severa e outros ainda apresentarão
sintomas do espectro autista.
Depois que adquirem a marcha independente, os
meninos costumam ter quedas frequentescostumam ter quedas frequentescostumam ter quedas frequentes. A
marcha com a progressão torna-se diferente da
dos demais meninos, com um componentecomponentecomponente
digitígradodigitígradodigitígrado (andar na ponta dos pés), assim como
um componente tipicamente miopáticocomponente tipicamente miopáticocomponente tipicamente miopático (anserina
ou gingada). Desde cedo, é possível observar o
levantar miopático (sinal de Gowers), com a
utilização das mãos para se levantar do solo.
O envolvimento mais pronunciado dos músculos
tibiais anteriores, em comparação com os
gastrocnêmicos, é o responsável pela marcha
digitígrada e pelo gradual aparecimento de
limitação da dorsiflexão plantar.A evolução éA evolução éA evolução é
progressiva, com maior fraqueza daprogressiva, com maior fraqueza daprogressiva, com maior fraqueza da
musculatura da cintura pélvica, culminando commusculatura da cintura pélvica, culminando commusculatura da cintura pélvica, culminando com
a perda da marcha a partir dos 8 anos de idade.a perda da marcha a partir dos 8 anos de idade.a perda da marcha a partir dos 8 anos de idade.
As deformidades osteoarticularesdeformidades osteoarticularesdeformidades osteoarticulares, consequência
da mobilidade articular anormal e da falta de
sustentabilidade muscular, fazem parte do
quadro clínico. Ocorrem na articulação de
membros inferiores, na coluna e nas articulações
dos membros superiores.
O envolvimento dos músculos intercostais e
diafragmático é a causa da hipoventilaçãohipoventilaçãohipoventilação,
inicialmente noturna e depois também ao longo
do dia, que se instala com a progressão dainstala com a progressão dainstala com a progressão da
doençadoençadoença. A capacidade vital é o parâmetro mais
importante, caracteristicamente com padrão
restritivo de piora gradual ao longo do tempo.
Torna-se imperativo o suporte ventilatório no
decorrer da doença. A ventilação noturna
assistida, utilizando pressão positiva intermitente
não invasiva, é um fator determinante para
aumento da sobrevida e da qualidade de vida
desses pacientes, diminuindo o número de
internações e de procedimentos invasivos, e
aumentando a expectativa de vida dos rapazes
com DMD ao longo das últimas décadas.
Adicionalmente, existem fortes evidências de
frequente e progressivo envolvimento cardíaco
caracterizado por quadro de miocardiopatiamiocardiopatiamiocardiopatia
dilatadadilatadadilatada, principalmente, podendo ocorrer, ainda,
distúrbios de condução, taquicardia sinusal,
insuficiência cardíaca e até morte súbita. O início
do quadro cardiológico é variável, havendo
acometimento em quase todos os pacientes
(96%) na adolescência.
A cardiomiopatia da DMD tem início silencioso, início silencioso, início silencioso,
subclínico, e tem como primeiras manifestaçõessubclínico, e tem como primeiras manifestaçõessubclínico, e tem como primeiras manifestações
a taquicardia sinusala taquicardia sinusala taquicardia sinusal, aumento da onda R em V1,
onda Q proeminente e aumento do intervalo QT,
além de disfunção autonômica. Com o aumento
da fibrose no músculo cardíaco aparecem a
disfunção ventricular e arritmias ventriculares.
Os achados anatomopatológicos consistem emOs achados anatomopatológicos consistem emOs achados anatomopatológicos consistem em
substituição do miocárdio por tecido conjuntivosubstituição do miocárdio por tecido conjuntivosubstituição do miocárdio por tecido conjuntivo
e gordura.e gordura.e gordura. O ventrículo esquerdo é o mais
afetado, principalmente nas paredes
posterobasal e lateral. Há evidência do papel da
inflamação miocárdica na progressão da doença
miocárdica, comprovada por ressonância
magnética cardíaca e biópsia.
 História NaturalHistória NaturalHistória Natural
Embora seja uma doença progressiva, a DMD
não apresenta progressão constante desde o
nascimento e nem mesmo progressão igual em
todos os meninos.
Durante um período, após o nascimento, existe
uma fase denominada fase denominada fase denominada préprépré-sintomática-sintomática-sintomática, na qual
existem apenas alterações bioquímicas, elevação
marcante da creatinofosfoquinase (CPK) e
possível elevação de enzimas hepáticas. Essa é a
chamada fase ou estágio 1 da doença.
Seja pelo início de atraso de desenvolvimento
psicomotor, pela dificuldade de se levantar do
solo sem apoio das mãos (levantar miopático ou
sinal de Gowers), pela marcha gingada (anserina
ou miopática) ou, ainda, pela marcha digitígrada,
inicia-se a fase ou estágio 2 da doença, a fasefase ou estágio 2 da doença, a fasefase ou estágio 2 da doença, a fase
sintomática inicial.sintomática inicial.sintomática inicial.
À medida que a idade avança, surgem mais
rapidamente dificuldades motoras maiores, que
culminam com a perda de capacidades
relacionadas com os membros inferiores. Com
menos de 7 anos, existe a possibilidade de
estabilidade de medidas de funções motoras, e
após essa idade a progressão é inexorável,
podendo ser de velocidade diferente, de acordo
com fatores ainda não totalmente esclarecidos.
Tanto a medida do tempo de se levantar do solo
quanto medidas de capacidade de caminhar são
preditivos da evolução para esse momento da
perda da marcha.
Começa, então, a fase ou o estágio 4, em queComeça, então, a fase ou o estágio 4, em queComeça, então, a fase ou o estágio 4, em que
começam a declinar as funções do tronco e doscomeçam a declinar as funções do tronco e doscomeçam a declinar as funções do tronco e dos
membros superiores, chegando à fase ou aomembros superiores, chegando à fase ou aomembros superiores, chegando à fase ou ao
estágio 5, quando essas funções comprometemestágio 5, quando essas funções comprometemestágio 5, quando essas funções comprometem
a independência para atos que envolvem osa independência para atos que envolvem osa independência para atos que envolvem os
membros superiores.membros superiores.membros superiores.
No passado, a expectativa de vida era bastante
reduzida, com provável óbito ao redor do fim da
segunda década de vida. No entanto, os
cuidados de suporte, corticoterapia e
intervenções fisioterapêuticas vêm modificando
a história natural da DMD
 DiagnósticoDiagnósticoDiagnóstico
Para que se possa diagnosticar um caso de
DMD, é preciso suspeitar dessa possibilidade.
Em um menino, as principais situações que
devem ser consideradas são:
∘ Atraso do desenvolvimento psicomotorAtraso do desenvolvimento psicomotorAtraso do desenvolvimento psicomotor, seja
motor isolado ou na apresentação de atraso de
linguagem (que, em geral, sugere deficiência
intelectual ou transtorno do espectro autista
associado).
∘ Sintoma ou sinal de fraqueza muscularSintoma ou sinal de fraqueza muscularSintoma ou sinal de fraqueza muscular
proximal, de início entre 1 e 5 anos de idadeproximal, de início entre 1 e 5 anos de idadeproximal, de início entre 1 e 5 anos de idade
(iniciar a marcha sem apoio após 15 meses deve
ser considerado atraso do desenvolvimento
motor e, em geral, deve-se à fraqueza muscular
da cintura pélvica).
∘ Hipertrofia de panturrilhas.Hipertrofia de panturrilhas.Hipertrofia de panturrilhas.
∘ Elevação marcante de CPKElevação marcante de CPKElevação marcante de CPK (definida com >
2.000 U/L)
∘ Elevação de transaminases em exames deElevação de transaminases em exames deElevação de transaminases em exames de
rotinarotinarotina (sem elevação de gama GT e com
elevação de CPK).
A suspeita clínica deve ser seguida deA suspeita clínica deve ser seguida deA suspeita clínica deve ser seguida de
solicitação de exame de CPKsolicitação de exame de CPKsolicitação de exame de CPK. Esse mesmo teste
de triagem deve ser realizado em filhos homens
subsequentes de mãe que tenham história
familiar de caso em sua família (filho, irmão,
sobrinho). Em indivíduos com Em indivíduos com Em indivíduos com DMD, esse exameDMD, esse exameDMD, esse exame
mostra-mostra-mostra-se alterado desde o período neonatal.se alterado desde o período neonatal.se alterado desde o período neonatal.
Esse teste também deve ser realizado com
triagem de mulheres portadoras.
Com a suspeita clínica acompanhada de níveisCom a suspeita clínica acompanhada de níveisCom a suspeita clínica acompanhada de níveis
marcadamente elevados de CPK, há de semarcadamente elevados de CPK, há de semarcadamente elevados de CPK, há de se
proceder ao diagnóstico definitivo.proceder ao diagnóstico definitivo.proceder ao diagnóstico definitivo. A
confirmação da mutação genética determinante
no defeito de transcrição da distrofina é
fundamental. Como as mutações mais
frequentes são as grandes deleções ou
duplicações, o primeiro teste deveria ser o que
utiliza a técnica de multiplex lgation-dependent
probe amplification (MLPA) ou o comparative
genomic hybridization microarray(CGHa).
Caso esses testes não detectem alterações, a
técnica de sequenciamento (Sanger ou next
generation sequencing), capaz de detectar
alterações menores, as mutações de pequenas
deleções ou inserções, deve ser solicitada. Caso
todos esses testes sejam negativos, uma biópsia
muscular com imunohistoquímica se faz
necessária para ou confirmar a possibilidade de
DMD ou apontar para um diagnóstico
diferencial.
 Diagnóstico DiferenciaDiagnóstico DiferenciaDiagnóstico Diferencialll
As outras distrofias musculares,As outras distrofias musculares,As outras distrofias musculares,
particularmente as que acometem as cinturasparticularmente as que acometem as cinturasparticularmente as que acometem as cinturas
pélvica e escapular, são o principal diagnósticopélvica e escapular, são o principal diagnósticopélvica e escapular, são o principal diagnóstico
diferencial.diferencial.diferencial. Terão elevação marcada de CPK,
aspecto de distrofia na biópsia vista pela técnica
de hematoxilinaeosina, mas não terão ausência
da distrofina na imunohistoquímica. Para
algumas distrofias, existem outros marcadores
na imunohistoquímica, mas, para outras, o
diagnóstico depende de pesquisa de alteração de
diferentes genes.
Nas miopatias inflamatórias, que também
elevam de forma marcante a CPK, geralmente
apresenta-se envolvimento de outros
grupamentos musculares além dos das cinturas.
 Conduta TerapêuticaConduta TerapêuticaConduta Terapêutica
A condução de meninos e rapazes com
diagnóstico confirmado de DMD envolve um
conjunto de medidas: medicamentosa, de
reabilitação e acompanhamento preventivo e/ou
curativo das potenciais complicações evolutivas.
As primeiras publicações que demonstraram o
benefício da corticoterapia na DMD datam da
década de 1970. O corticoide determina maior
independência da marcha, melhor estabilidade
da musculatura axial e da função motora dos
membros inferiores, preservando, ainda, a
função respiratória e a miocárdica. O início dessa
medicação deve aguardar o menino alcançar a
idade de 2 anos, a fim de permitir a imunização
completa e o crescimento. A partir dessa idade,
na dependência da instalação definitiva de sinais
motores e de uma evolução com parada no
desenvolvimento motor, justificasse o início.
Certamente, a partir de 5 anos de idade, todos os
meninos com DMD devem iniciar a
corticoterapia. Tanto a prednisona/prednisolona,
na dose de 0,75 mg/kg/dia, como o deflazacorte,
na dose de 0,9 mg/kg/dia, podem ser utilizados.
Diferentes esquemas são utilizados − o diário,
com maior potencial de benefícios, e os
intermitentes, com menor potencial de efeitos
colaterais. Avaliação periódica semestral e
contínua é fundamental, em decorrência do uso
dessa medicação, cuja manutenção é
recomendada mesmo após a perda da
deambulação.
A reabilitação e a atenção psicossocial são
iniciadas no momento da suspeita diagnóstica e
mantidas após sua confirmação. O suporte
psicossocial nos momentos iniciais é direcionado
à família, a fim de facilitar a fase de aceitação de
uma condição genética, crônica e progressiva, e
definir as necessidades de intervenção no ensino
ou em questões comportamentais.
Se o menino estiver na fase 2fase 2fase 2 (sintomática inicial),
a reabilitação deve focar a prevenção de
deformidades e favorecer a atividade física
aeróbica de baixo impacto supervisionada.
Quando estiver na fase 3fase 3fase 3, o próprio paciente, a
família e a escola devem ser envolvidos no
repensar de seus deslocamentos e definir
adaptações necessárias à manutenção da sua
independência nas atividades de vida diária, sua
funcionalidade e participação nas atividades.
Facilitar o uso da sua musculatura favorece a
prevenção da fraqueza e atrofia por desuso.
A antecipação focada no acompanhamento das
complicações cardiorrespiratórias e
osteoesqueléticas favorece, desde o início e ao
longo de todas as fases da doença, a instituição
das intervenções preventivas ou terapêuticas
que se façam necessárias. Os custos associados
aos cuidados desta doença aumentam
consideravelmente com o estágio de progressão
da mesma.