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NEOPLASIAS MAMARIAS EM CADELAS • Incidência e etiologia A etiologia das neoplasias mamárias em cães e gatos é controversa, mas sabe-se que tem origem multifatorial, estando envolvidos fatores de origem genética, ambiental e hormonal. Alterações genéticas são necessárias para que uma célula normal se converta em uma célula tumoral, isso ocorre devido a uma mutação ou ativação anormal dos genes responsáveis pelo crescimento celular, resultando em modificações progressivas da biologia celular caracterizadas por alterações na proliferação, diferenciação e na interação das células com o meio extracelular. A idade é um fator influente no surgimento das neoplasias mamárias caninas, devido ao maior tempo de exposição dos animais aos fatores considerados como de risco. Os tumores mamários são detectados principalmente em animais de meia idade a velhos, na faixa etária de sete a doze anos, sendo extremamente raros em animais menores de cinco anos. A incidência está relacionada também ao tempo de vida das diferentes raças, de forma geral animais de grande porte têm um tempo de vida naturalmente mais curto e, portanto, tendem a ser mais frequente o diagnóstico em animais mais jovens. O manejo nutricional também está associado ao desenvolvimento de neoplasias mamárias, assumindo papel promotor, e não iniciador da carcinogênese. A alimentação baseada em comida caseira, que em sua maioria apresenta teores de gordura insaturada maior quando comparada às rações industriais, foi associada com maior prevalência de displasias e neoplasias mamárias, assim como o consumo elevado de carne vermelha e a baixa ingestão de carne branca também é um fator a ser considerado no desenvolvimento desse tipo de neoplasia. A obesidade pode predispor a uma maior concentração de estrógeno circulante, entre outros hormônios, o que favoreceria a proliferação de células epiteliais com recept Em relação à etiologia hormonal, um forte indicativo da contribuição desse fator para o desenvolvimento de neoplasias mamárias é a diferente incidência que ela apresenta entre cadelas inteiras e castradas em diferentes tempos. Foram observadas diferenças significativas quanto ao risco em cadelas castradas e não castradas, dependendo ainda da fase em que a intervenção cirúrgica é efetuada. Nas cadelas, a ovariosalpingohisterectomia realizada antes do primeiro cio reduz o risco de desenvolvimento de tumores mamários para 0,5%; este risco aumenta significativamente nas fêmeas esterilizadas após o primeiro ciclo estral (8,0%) e o segundo (26%). A proteção conferida pela castração desaparece após os dois anos e meio de idade, quando nenhum efeito é obtido. Em se tratando da carcinogênese hormonal, a proliferação celular antecede ou sucede as mutações genéticas. Os hormônios induzem a proliferação celular com consequentes mutações genéticas que darão origem à transformação neoplásica. Os hormônios esteroides sexuais (estrógeno e progesterona), prolactina (PRL), hormônio de crescimento (GH), fatores de crescimento (fator de crescimento tumoral – TGF e fator de crescimento epidermal – EGF) bem como os hormônios tireoidianos estão envolvidos na carcinogênese mamária. Fatores relacionados a desordens reprodutivas como pseudociese, cistos foliculares e a utilização de anticoncepcionais desenvolvem papel importante na etiologia dos tumores mamários. A pseudogestação dos altos níveis de prolactina pode favorecer o desenvolvimento de tumores, este fator pode ser somado ao fato de que o leite retido cronicamente pode conter compostos químicos que possuam efeito carcinogênico sobre o epitélio mamário. As neoplasias de mama também podem ocorrer em machos, porém a incidência é inferior, cerca de 1%. Está relacionada a distúrbios hormonais como o hiperestrogenismo decorrente do sertol • Comportamento natural Os tumores das glândulas mamárias podem ocorrer em qualquer um dos cinco pares, e a maioria dos cães desenvolve tumores em múltiplas glândulas. Cerca de 60% dos tumores estão localizados nas glândulas abdominais e inguinais, provavelmente devido a maior quantidade de parênqu As neoplasias mamárias geralmente apresentam-se como nódulos, quando benignos apresentam-se circunscritos, não aderidos e apresentam evolução lenta, quando malignos, geralmente, a evolução é rápida, irregulares, pétreas e indolores. As características de ulceração e aderência a tecidos vizinhos normalmente estão relacionadas às neoplasias malignas. Tumores malignos podem levar a quadro de metástases, sendo os principais órgãos os linfonodos regionais e pulmão, podendo ocorrer em outros órgã • Apresentação clínica Variável, desde a pequenos nódulos até mesmo desenvolvidos, com sinais evidentes de malignidade, tais como ulceração e inflamacão, aderência a planos profundos, metástases ganglionares e/ou a distância. A mobilidade tumoral é variável e a presença de ulceração pode favorecer contaminação bacteriana secundária que podem evoluir para areas de necrose • Diagnostico Dentre os exames complementares devem ser realizados avaliação hematológica e exames bioquímicos (função renal e hepática) para avaliação do estado de saúde do paciente, permitindo, assim, o planejamento terapêutico. Devido ao risco de metástases associado aos tumores mamários deve-se realizar o exame radiográfico do tórax, ultrassonografia abdominal e exame citológico dos linfonodos. O exame radiográfico é a técnica de imagem mais comum e amplamente utilizada para pesquisa de metastase. Devem ser realizadas três projeções (lateral direita, lateral esquerda e ventrodorsal), para verificar presença de metástases no parênquima pulmonar, mediastiniais e linfonodos esternais. A ultrassonografia abdominal deve ser realizada no estadiamento do câncer, a fim de determinar a presença de metástases, em órgãos abdominais ou envolvimento de linfonodos. O exame citológico dos linfonodos regionais deve ser realizado mesmo que estes não apresentem alterações palpáveis. A coleta do material pode ser realizada citologia aspirativa com agulha fina (CAAF) ou punção biopsia aspirativa (PBA). A citologia é um método seguro para inspeção dos linfonodos, apresentando sensibilidade de 100% e especificidade de 96% para identificação de metástase O diagnóstico histopatológico é a ferramenta que possibilita o diagnóstico definitivo das neoplasias mamárias, deve ser realizado em qualquer lesão suspeita, e em todos os nódulos. As amostras podem ser obtidas por meio de biopsia incisional ou excisional, deve-se atentar para se obter uma boa representatividade da amostra que sera enviada para avaliação. É necessário enviar amostra de todos os nódulos para a avaliação histopatológica, pois podem apresentar diferentes tipos histológicos, as margens cirúrgicas laterais e profundas também devem ser avaliadas, bem como os linfonodos sentinelas devem ser avaliados no intuito de identificar presença de células neoplásicas, o que sugere foco m • Estadiamento – TNM O estadiamento clínico é determinado pelo sistema TNM estabelecido pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para tumores mamários caninos. Permitindo a definição da extensão do tumor, contribuindo para determinação do prognóstico do paciente e para o planejamento do tratamento. Com base no sistema TMN, o tamanho da lesão primária (T), onde: T0 (sem evidência de tumor), T1 (menor que 3 cm de diâmetro), T2 (entre 3 e 5 cm), T3 (maior que 5 cm); e T4 (carcinoma inflamatório). A extensão de sua disseminação para os linfonodos regionais (N) em que N0 representa características histológicas do linfonodo normais, N1 apresenta nódulo linfático positivo ipsilateral, e N2 apresenta nódulos linfáticos positivos bilaterais. A presença ou ausência de metástases a distância (M) devem ser avaliados, M0 indica que não há metástases e M1 indica a presença de metástases a distância Em cadelas, tumores menores que três centímetrosestão correlacionados com prognóstico melhor quando comparados a tumores de maiores dimensões. O comprometimento dos linfonodos regionais e metástases a distância são considerados fatores prognósticos desfavoráveis, pois possui grande impacto no tempo de sobrevida de cadelas com neoplasias mamárias. • Tratamento cirúrgico O principal tratamento para as neoplasias mamárias é a remoção cirúrgica, na ausência de afecção metastática ou do carcinoma inflamatório. Esta é a abordagem terapêutica mais adequada, uma vez que pode ser curativa, desde que os princípios de cirurgia oncológica sejam rigorosamente respeitados. Permite a avaliação histopatológica do tumor e linfonodos, o que é importante para o estadiamento do paciente, além de aumentar a sobrevida do paciente e proporcionar melhor qualidade de vida. Há uma variedade de estudos propondo diferentes técnicas de abordagem cirúrgica de tumores mamários, dentre elas: lumpectomia ou nodulectomia, mastectomia regional, mastectomia unilateral e mastectomia bilateral. Sabe-se que características tais como: número de tumores, localização na cadeia mamária, drenagem linfática da glândula mamária acometida, apresentação clínica da neoplasia, estadiamento tumoral, o estado clínico do paciente e o consentimento do tutor, devem ser consideradas na escolha da técnica cirúrgica a ser e O conhecimento da drenagem linfática das glândulas mamárias é de fundamental importância para a realização do procedimento cirúrgico Uma vez que o sistema linfático é considerado a principal via de metástase das neoplasias mamárias. A drenagem linfática de glândulas mamárias torácicas craniais e caudais drenam em direção aos linfonodos axilares ipsilaterais, as glândulas mamárias abdominais craniais drenam principalmente para o linfonodo axilar, mas podem drenar simultaneamente para o linfonodo inguinal superficial ipsilateral, as glândulas abdominais caudais e inguinais drenam para o linfonodo inguinal superficial ipsilateral. A exérese cirúrgica baseada na drenagem linfática recomenda que tumores envolvendo as mamas torácicas craniais, caudais e abdominais craniais devem ser removidos em bloco. Tumores envolvendo as mamas abdominais caudais e as inguinais também devem ser removidos em bloco, incluindo os linfonodos adjacentes. Recomenda-se o uso da técnica do linfonodo sentinela para que este seja removido. O Consenso de Mama recomenda a lumpectomia para a remoção de pequenos tumores superficiais sólidos não aderentes, de no máximo 0,5 cm. A mastectomia simples nos casos de lesões de ate três centímetros, afetando apenas uma glândula, enquanto a mastectomia regional ou em ressecção em bloco é indicada para a remoção de tumores maiores que três centímetros. A mastectomia radical consiste na retirada de uma cadeia mamária unilateral, quando lesões maiores que três centímetros acometem a glândula abdominal cranial. Mastectomias regionais e radicais também podem ser realizadas em pacientes com múltiplas lesões, para obter uma única ferida cirúrgica através de uma única incisão e ressecção do tecido mamári A remoção de toda a cadeia ou de ambas, quando for necessário, para alguns autores é o melhor procedimento remover todas as lesões (macro e microscópicas), além disso, esse tipo de conduta minimiza os riscos futuros em virtude da drástica redução do tecido Cirurgias paliativas podem ser consideradas em pacientes com lesões metastáticas, no intuito de melhorar a qualidade de vida, sabendo-se que este procedimento não visa proporcionar cura e pode influenciar no prognóstico do paciente. O procedimento oferece alívio dos efeitos diretos do tumor, como dor e sangramento em tumores que geralmente apresentam-se ulcerados. Tumores mamários benignos devem ser extirpados, uma vez que há a possibilidade de se transformarem em tumores malignos ao longo do tempo, embora alguns tumores possam não passar pela forma carcinomatosa e permanecer benignos. Diminuição da velocidade de reepitelização e atraso na cicatrização pode ocorrer em pacientes idosos, ou devido ao estado de caquexia, alterações metabólicas e redução na função das células inflamatórias, condições comumente encontradas em pacientes oncológicos. Outras complicações pós-operatórias incluem dor, infecção, inflamação, deiscência, formação de seromas, hematomas e/ou edema, além da possibilidade de recidiva da neoplasia. • Quimioterapia A quimioterapia adjuvante tem sido amplamente utilizada no tratamento de cães com neoplasias mamárias, porém ha pouca informação sobre o uso e a eficácia dessa modalidade terapêutica. Nesse sentido, não se tem uma recomendação padrão para o seu uso, sendo necessários mais estudos para determinar os benefícios provocados pela quimioterapia. Na prática alguns fatores são considerados na decisão de instituir o tratamento quimioterápico, são eles: tumores grandes, linfonodos positivos, metástases a distância, invasão linfática, invasão de vasos sanguíneos e tipos histológicos agressivos, como carcinomas sólidos, carcinomas micropapilares, carcinomas anaplásicos, carcinossarcomas e ostossarcomas. Trabalhos tem demostrado protocolos quimioterápicos que podem ser utilizados isoladamente ou em associação, sendo os fármacos mais empregados o 5-fluorouracil, ciclofosfamida, doxorrubicina, carboplatina, cisplatina e gencitabina. Nos casos de metástase pulmonar tem sido empregado o uso do paclitaxel, com um aumento da sobrevida em alguns casos. Em virtude dos agentes quimioterápicos não atuarem exclusivamente nas células neoplásicas, mas sim em todas as células do paciente com altos índices mitóticos, e por serem administradas nas suas doses máximas toleradas, promovem efeitos colaterais. Os efeitos mais comuns são mielossupressão, distúrbios gastrintestinais e alopecia, em algumas situações é necessária a suspensão do protocolo. Nesse sentido é importante esclarecer ao tutor a cerca dos possíveis efeitos colaterais que a quimioterapia pode trazer, além do agravamento de comorbidades. O uso de terapia hormonal em cadelas que expressam receptores de estrógeno teoricamente traria efeitos positivos prolongando a sobrevida dessas pacientes. Porém, estudos têm mostrado que alto índice de cadelas tratadas com o tamoxifeno apresentaram reações adversas, tias como aumento vulvar, secreção vaginal, incontinência urinária, infecção do trato urinário, piometra e sinais de estro, não sendo empregado no tratamento antineoplásico em cadelas. Uma alternativa para conseguir os efeitos semelhantes a terapia seria a ovariectomia (OH) ou ovariosalpingoh Pacientes que expressam COX-2 podem ser beneficiados com o uso adjuvante de inibidores seletivos de COX-2 associados ou não à quimioterapia. Estudos têm demonstrado que tumores mamários caninos mais agressivos e com piores prognósticos apresentam um aumento da expressão dessa enzima. As drogas comumente utilizadas são o piroxican (0,3 mg/kg, SID), carprofeno (4,4 mg/kg, SID) e o firoxibe (5 mg/kg SID). • Radioterapia A radioterapia é uma modalidade de tratamento local, não apresenta efeitos sistêmicos como a quimioterapia, e tem sido recomendada como tratamento paliativo quando a abordagem cirúrgica não é possível ou nos casos de sarcomas mamários com excisão incompleta.
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