RESUMO SOBRE CÂNCER DE MAMA

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RESUMO SOBRE CÂNCER DE MAMA
O câncer de mama é o mais comum em mulheres (excluindo a neoplasia da pele). É o 2ª em causa de morte > 1ª Pulmão. 
FATORES DE RISCO: 
- Sexo: Mulheres são mais acometidas. 
- Idade: pico aos 40 anos e o índice aumenta com a idade, é raro antes dos 20 anos.
- Antecedentes pessoal de CA de mama
- História familiar: Parentes de 1ª grau. Idade precoce ao diagnóstico, hereditários 5 a 10% dos casos.
- Variações Geográficas: As diferenças parecem ser ambientais e não de origem genética.
- Raça/Etnia: Mulheres de etnias brancas possuem maior risco que negras.
- Terapia hormonal: por < 5 anos sem risco, > 10 anos é uma controvérsia. Há um aumento de 26% de carcinoma de mama em mulheres que utilizam estrogênio com progesterona comparada com as que não utilizam. O uso de monoterapia com estrogênio não aparenta ser tão maléfico quanto quando associado a um progestágeno. 
- Fatores reprodutivos: Os ciclos menstruais ovulatórios produzem estresse sobre o epitélio mamário ao induzir sua proliferação no final da fase lútea. 
- Gravidez: O epitélio mamário imaturo é mais suscetível aos carcinógenos do que o epitélio pós-lactacional. Quanto mais tarde for a vinda do primeiro filho, maior o risco de câncer de mama. Nulíparas tem risco 30% maior de câncer de mama em comparação com as que já gestaram. Getsaçào após os 35 anos tem um risco relativo de 2 – 3 x mais do que as que tiveram filhos até os 25 anos. Quanto maior a paridade, maior o efeito protetor.
- Radiação: associado a radioterapia do tórax (linfoma de Hodkin).
- Fatores genéticos: Síndrome do CA MAMA/OVÁRIO > mutações BRCA 1 E 2. 
FISIOPATOLOGIA DO CÂNCER DE MAMA: (1) alterações genéticas, (2) influências hormonais e (3) variáveis ambientais.
HISTÓRIA NATURAL DO CÂNCER DE MAMA: Epitélio Normal > Hiperplasia Epitelial Típica > Hiperplasia Epitelial Atípica > Carcinoma Intraductal ou Intralobular > Carcinoma Invasor.
Alterações Genéticas - as mutações que afetam protooncogenes e genes supressores tumorais no epitélio da mama são subjacentes à oncogênese. Entre as mais bem caracterizadas está a superexpressão do proto-oncogeneHER2/NEU**, que sofre amplificação em até 30% dos cânceres da mama invasivos. As mutações dos genes supressores de tumor RB e TP53 também podem estar presentes. Grande número de genes, incluindo o gene do receptor de estrogênio, pode ser inativado por hipermetilação do promotor. 
**O gene HER2 é um proto-oncogene presente no cromossomo, na posição 17q21, que codifica o receptor 2 do fator de crescimento epidermal humano (HER). A sinalização desencadeada pelo receptor HER2 acarreta processos de proliferação, sobrevivência, diferenciação, angiogênese, invasão e metastização do tumor. Possui alta proliferação, faz mutação na proteína que codifica o P53 a TP53 em 40% dos casos, resistência a agentes hormonais. Propensão à metástase cerebral e víscerais. Quando (+) prognóstico ruim.
O perfil da expressão gênica pode separar o câncer de mama em quatro subtipos moleculares: 
(1) luminal A (positivo para receptor de estrogênio, negativo para HER2/NEU); 
(2) luminal B (positivo para receptor de estrogênio, superexpressão de HER2/NEU); 
(3) positivo para HER2/NEU (superexpressão de HER2/NEU, negativo para receptor de estrogênio); 
(4) semelhante ao basal (negativo para receptor de estrogênio e negativo para HER2/NEU).
1 - O Subtipo LA têm bom prognóstico, pouca recidiva. O TTO é baseado fundamentalmente em endocrinoterapia.
2 - O Subtipo LB corresponde a 15 a 20% dos carcinomas de mama e tem fenótipo mais agressivo. 
3 - Aproximadamente 30% dos tumores HER2 positivos, definidos pela imuno-histoquímica, são do SLB. 
O que permite distinguir os subtipos A e B é a correlação do perfil gênico com imuno-histoquímica do índice de proliferação Ki-67 e determinaram que o valor de corte do Ki-67 de 14%.
BRCA1 e BRCA2 são genes supressores tumorais clássicos
INFLUÊNCIAS HORMONAIS – ESTROGÊNIO 🡪 Muitos dos FR (longa duração de vida reprodutiva, nuliparidade e idade avançada no nascimento do primeiro filho) envolvem aumento da exposição ao estrogênio sem oposição da progesterona. Os estrogênios estimulam a produção de fatores de crescimento, como fator a de crescimento transformador, o fator de crescimento derivado de plaquetas, o fator de crescimento de fibroblastos e outros, que podem promover o desenvolvimento do tumor através de mecanismos parácrinos e autócrinos.
Variáveis Ambientais - São sugeridas pela incidência variável de CM em grupos geneticamente homogêneos e as diferenças geográficas na prevalência.
CLASSIFICAÇÕES DOS CÂNCERES DE MAMA - conforme sua penetração ou não na membrana basal (MB) limitante: Dentro da MB é carcinoma in situ, fora da MB carcinoma invasivo ou infiltrativo. 
As principais formas de carcinoma de mama:
Não invasivo: Carcinoma ductal in situ (CDiS) e Carcinoma lobular in situ (CLiS)
Invasivo (infiltrante): Carcinoma ductal invasivo, Carcinoma lobular invasivo, Carcinoma medular, Carcinoma coloide (mucinoso), Carcinoma tubular.
Carcinoma in situ: Proliferação epitelial maligna restrita aos ductos mamários; com ausência de invasão estromal. Tipos: lobular e ductal 
Carcinoma Lobular In Situ (CLIS): Não se apresenta como lesão palpável, normalmente não há expressão mamográfica. Constitui um achado microscópico incidental a partir de um tecido mamário removido cirurgicamente por outro motivo. É detectado mais frequentemente na pré-menopausa, sugerindo influência hormonal no desenvolvimento ou manutenção dessa lesão.
Carcinoma ductal in situ: É considerada lesão precursora do câncer de mama. A disposição dessas células no interior dos ductos define os subtipos histológicos. Os principais são: Cribiforme, Micropapilar, Papilar, Sólido, Comedococarcinoma (pior prognóstico).
Classificação molecular: proporciona dados prognósticos, preditivos e informações sobre alvos terapêuticos específicos do tumor. 
Tumores que apresentam expressão positiva para receptor de estrogênio (RE) e receptor de progesterona (RP) geralmente têm melhor prognóstico e respondem à hormonoterapia. Já os tumores triplo-negativos e os que apresentam expressão de HER2 têm pior prognóstico, porém tendem a responder melhor à quimioterapia sistêmica. Além disso, tumores HER2-positivos se beneficiam da terapia-alvo com componentes que se ligam a esse receptor, como o trastuzumabe. 
Outro parâmetro medido é a expressão de ki67, um marcador nuclear que fornece uma avaliação indireta da proliferação nuclear: quanto mais alto o ki67, pior o prognóstico
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
- Alterações do tamanho ou forma da mama; 
- Vermelhidão, inchaço, calor ou dor na pele da mama;
- Nódulo ou caroço na mama, que está sempre presente e não diminui de tamanho; 
- Inchaço e nódulos frequentes nas ínguas das axilas; 
- Assimetria entre as duas mamas; 
- Presença de um sulco na mama, como se fosse um afundamento de uma parte da mama; 
- Endurecimento da pele da mama, semelhante à casca de laranja;
- Coceira frequente na mama ou no mamilo; 
- Formação de crostas ou feridas na pele junto do mamilo;
- Liberação de líquido pelo mamilo, especialmente sangue;
- Inversão súbita do mamilo e veia facilmente observada e crescente.
CURSO CLÍNICO: Possui início insidioso, geralmente é descoberto pela paciente ou seu médico como massa enganosamente distinta, solitária, indolor e móvel. No momento da detecção clínica, o carcinoma tipicamente tem 2-3 cm de tamanho, e o envolvimento dos linfonodos linfáticos regionais (+ freq. axilares) já está presente em cerca de 50% das pacientes. 
Características comuns dos cânceres invasivos - tendem a se tornar aderentes e fixos nos músculos peitorais ou fáscia profunda da parede do tórax e da pele sobrejacente, com consequente retração ou depressões na pele ou no mamilo. 
Metástases: O carcinoma invasor pode permanecer por tempo variável como doença local ou evoluir com propagação regional e disseminação à distância. No CM, a disseminação ocorre principalmente a partir da via linfáticae mais raramente por via hematogênica pura. Seguindo o fluxo linfático, as células tumorais embolizadas podem ultrapassar os linfonodos regionais, chegar à circulação sanguínea e atingir alvos mais distantes, podendo levar a formação de implantes tumorais metastáticos. O sítio mais habitual de metástases à distância é o esqueleto. Metástases pulmonares, hepáticas e cerebrais também ocorrem com frequência. Total de 85%.
RASTREAMENTO: na população de baixo risco 2ª ministério da saúde/inca (2019).
MENOR DE 50 ANOS  >>>>>>>>>>   Não recomenda o rastreamento com MMG.
ENTRE 50 E 69 ANOS  em assintomáticas >>>>>>>>>>   MMG bienal.
MAIOR OU IGUAL  70 ANOS  >>>>>  Contraindicado o rastreamento com MMG.
**SB Mastologia indica a partir dos 40 anos o diagnostico traz mais benefícios que danos)
MÉTODOS PREVENÇÃO: 30% dos casos pode ser evitado com a adoção de hábitos saudáveis como:
A prevenção primária do CM: relacionados a MHV: obesidade pós-menopausa, sedentarismo, consumo excessivo de álcool e terapia hormonal podem ser controlados e contribuir para diminuir a incidência. - Praticar atividade física (reduz em 13 – 25% o risco de CA de mama, de acordo com a intensidade, pois pode regular positivamente as vias supressoras de tumor, há maior benefício em mulhres < 40 anos – redução de estrogênio circulante); alimentação; peso corporal adequado, Evitar o consumo de bebidas alcoólicas, uso de hormônios (ACO e TH), amamentar. 
A prevenção secundária: engloba a detecção precoce, autoexame**, exame físico, rastreamento mamográfico e os demais métodos de diagnóstico por imagem.
As mulheres com alto risco para câncer de mama têm três opções principais: (1) acompanhamento assíduo, (2) quimioprevenção ou (3) cirurgia profilática.
Autoexame**: considerando-se que a incidência do carcinoma mamário é desprezível nas 2 primeiras décadas, recomenda-se que seja realizado por todas as mulheres a partir dos 20 anos de idade. A periodicidade deve ser a cada um ou dois meses, 4 a 6 dias após o término do fluxo menstrual. Trata-se de método que deve ser incentivado principalmente em países ou populações onde predominam as formas avançadas da doença, por não disporem de acesso à consulta com exame clínico rotineiro das mamas em unidades básicas de saúde nem programas de rastreamento mamográfico. Ressalta-se que, no Brasil, grande parte dos casos diagnosticados são formas avançadas que foram identificados pela própria paciente. Nas mulheres com acesso ao rastreamento mamográfico e exame médico semestral das mamas, o autoexame é pouco efetivo. O custo é desprezível, sendo parte integrante da conscientização feminina sobre a importância do câncer de mama.
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS: Triagem por ECM, mamografia, ultrassonografia e RNM.
- Biopsia, incluindo avaliação de receptores de estrogênio e progesterona e para proteína HER2. 
- A auto palpação contribui para ampliar a capacidade de identificar, de forma mais precoce possível.
- O exame clínico de mama (ECM) - Inspeção estática, dinâmica, palpação das mamas (superficial e profunda), palpação dos linfonodos, expressão suave da mama (mamilo).
- Core Biópsia (punção com agulha) – Via ambulatorial, sob anestesia local (mini incisão). 
- Mamotomia (biópsia percutânea a vácuo) - Pode ser guiado por imagem. Em comparação com a biópsia percutânea com agulha grossa, esta tem as vantagens de obter maior número de fragmentos, maiores e mais consistentes, com melhor desempenho nas microcalcificações, com uma única inserção da agulha. As desvantagens são o custo elevado e a pequena disponibilidade.
- Ultrassonografia: Assegura boa diferenciação entre nódulos sólidos e císticos. Alguns achados USG são sugestivos de malignidade, tais como margens irregulares, hipoecogenicidade e textura heterogênea (achado inespecífico), diâmetro craniocaudal (AP) maior do que o diâmetro laterolateral (nódulo “mais alto que largo”), presença de sombra acústica posterior, contornos microlobulares, entre outros.
É indicado principalmente em mulheres jovens, lactantes e gestantes, para se evitar a exposição à radiação ionizante. Desvantagens incluem a incapacidade na detecção de microcalcificações e a baixa resolução em mamas lipossubstituídas.
- RMN - As indicações mais comuns são: estudo da mama contralateral de pacientes com diagnóstico de câncer; na avaliação de focos secundários do tumor na mama ipsilateral; casos não conclusivos nos métodos tradicionais; carcinoma oculto; planejamento terapêutico; avaliação de resposta à quimioterapia neoadjuvante; suspeita de recidiva e avaliação das complicações dos implantes. 
A melhor época para a realização da RM é entre o 6ª e o 17ª dia do ciclo menstrual. Fora deste período, podem ser encontrados achados inespecíficos que podem conduzir a erros de diagnóstico.
- Mamografia: estudo bilateral, radiografias de baixa dosagem 2 a 3 incidências (oblíqua e craniocaudal). Melhor  depois dos 40 anos. Motivo: o tecido fibroglandular da mama é substituído por gordura.
Achados Mamográficos:
Benignidade: Calcificações grosseiras e Nódulos com contornos regulares e nítidos.
Malignidade: Microcalcificações pleomórficas agrupadas e Nódulos espiculados, sem margens definidas.
- Tomossíntese: imagens múltiplas e podem ser reconstruídas 3D. Realça calcificações e densidades que normalmente ficariam obscurecidas pelo tecido denso interveniente.
- Cintilografia óssea, indicações: Dor óssea, Níveis séricos elevados de fosfatase alcalina, CA avançado. 
TRATAMENTO: Depende do estadiamento e do tipo do tumor. Pode incluir cirurgia, radioterapia, quimioterapia, hormonioterapia e terapia biológica (terapia alvo).
- Tratamento local: cirurgia e radioterapia.
- Tratamento sistêmico: quimioterapia, hormonioterapia e terapia biológica.
ESTADIAMENTO: Baseia-se na última edição do manual do AJCC, que está em sua oitava edição e foi publicado em 2018. A classificação atual leva em considera-ção parâmetros: 
- Anatômicos: tamanho tumoral (T), acometimento linfonodal (N) e metástase à distância (M).
- Moleculares: grau tumoral (G), status dos RE, RP e HER2. 
- Genéticos: baseados em painéis multigênicos (p. ex., Oncotype DX®, Mammaprint®).
Estádios I e II – cirurgia (conservadora (retirada apenas do tumor) ou mastectomia parcial ou total), seguida ou não de reconstrução mamária. TTO complementar com radioterapia pode ser indicado. 
A mensuração dos RE e RPg do tumor, por meio de imunohistoquímica, é fundamental para saber se a hormonioterapia pode ser indicada ( TTO  VO prolongado, visa diminuir a síntese de hormônios femininos). A informação sobre a presença do HER-2 também é obtida por meio desse exame e poderá indicar a necessidade de terapia biológica anti-HER-2.
Estádio III - Pacientes com tumores maiores que 5cm, porém ainda localizados, enquadram-se no estádio III. Nessa situação, o tratamento sistêmico (quimioterapia) é a opção inicial. Após a redução do tumor promovida, segue-se com o tratamento local (cirurgia e radioterapia).
Estádio IV - já possui metástase, é fundamental buscar o equilíbrio entre o controle da doença e o possível aumento da sobrevida, levando-se em consideração os potenciais efeitos colaterais do tratamento.
COMPLICAÇÕES DO CÂNCER DE MAMA E DO TRATAMENTO:
Complicações pós-cirúrgicas: linfedema, dor, diminuição da amplitude de movimento e redução da força muscular. Linfedema (acumulo de liquido rico em proteína no espaço esctracelular). O linfedema pode influenciar no desenvolvimento de inchaços no membro afetado, parestesia da mão, rigidez dos dedos, dor, reduzida amplitude de movimento do ombro, cotovelo e punho, aumento da incidência de infecções, deformidades posturais, função limitada, problemas psicológicos e emocionais além da incapacidade de usar determinada roupa e reduções de independência.
PROGNÓSTICO : A taxa de sobrevida em 5 anos depende do estágio do câncer: 
- Localizado (confinado ao local primário): 98,6%
- Regional (confinado aos linfonodos regionais): 84,9%
- Distante (com metástase): 25,9%
RUIM: idade precoce do diagnóstico, tamanhodo tumor (>2cm pior), tumor pouco diferenciado, ausência de receptores hormonais (hormonioterapia), presença do HER2 e BRCA 1 E/OU 2.
Referências: 
LIAO, Adolfo. Ginecologia e obstetrícia Febrasgo para o médico residente 2a ed. Editora Manole, 2020. 
FILHO, Agnaldo Lopes da S.; D'ABREU, Bárbara F. Protocolos e condutas em ginecologia e obstetrícia . MedBook Editora, 2021.
INCA 2019, https://www.inca.gov.br/noticias/confira-recomendacoes-do-ministerio-da-saude-para-o-rastreamento-do-cancer-de-mama