Estrogênios REA

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Histórico do 
desenvolvimento e 
relação estrutura-
atividade de 
estrogênios
Daniel F. Kawano
FR154
2016
� Hormônios sexuais masculinos e femininos são estruturalmente classificados
como esteroides, que consistem de uma estrutura de perhidrofenantreno (um
derivado do fenantreno onde todas as ligações duplas foram hidrogenadas,
reduzidas a ligações simples) ligado a um anel de ciclopentano.
� Os anéis do perhidrofenantreno são chamados de A, B e C (da esquerda
para a direita), enquanto o anel de ciclopentano é denominado anel D.
� Para numerar os carbonos dos esteroides, começamos na posição “meio
dia” do anel A e seguimos em sentindo anti-horário até que todos os
carbonos dos anéis A e B tenham sido numerados. Depois reiniciamos às “10
h” do anel C e seguimos em sentido horário para formar um 8 deitado até
numerar todos os carbonos dos anéis C e D.
� Os esteroides endógenos terão uma metila ligada ao C13, numerada como
C18, e algumas vezes outra ligada ao C10, numerada como C19.
Esteroides
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CiclopentanoFenantreno Perhidrofenantreno
+
Esteroide
� Do ponto de vista estrutural, o colesterol se destaca por uma dupla ligação
carbono-carbono (C=C) entre C5 e C6, além de um OH em C3.
� Os glicocorticoides como a hidrocortisona (cortisol) e os mineralocorticoides
se diferenciam (ex: corticoesterona) se diferenciam pela cadeia lateral ligada
a C17, a qual apresenta uma carbonila e um OH separados entre sei por um
CH2, além de carbonila em C3 e dupla ligação entre C4 e C5.
� Hormônios androgênios (ex testosterona) se diferenciam de glicocorticoides
e mineralocorticoides unicamente pela cadeia lateral em C17, que neste caso é
uma simples hidroxila.
Esteroides
3
CorticoesteronaHidrocortisonaColesterol Testosterona
� Em relação a hormônios femininos, progestinas e estrógenos, as primeiras
são ainda muito semelhantes aos glicocorticoides e mineralocorticoides do
ponto de vista estrutural, pois se nota apenas a ausência da hidroxila na
cadeia lateral em C17. Já o estradiol se assemelha à testosterona pelo OH
ligado a C17, mas não possui a metila ligada a C10, o anel A é aromático e a
carbonila em C3 é substituída por uma hidroxila.
� O uso terapêutico mais frequente das progestinas e estrogênios é nos
contraceptivos, no qual estes geralmente aparecem em associação. Neste
caso, o estrógeno irá suprimir a liberação do hormônio folículo estimulante e
a progestina bloqueia a liberação do hormônio luteinizante.
Estrogênios e progestinas
4Corticoesterona Testosterona Progesterona Estradiol
Histórico de desenvolvimento
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� Em 1921, o fisiologista australiano Ludwig Haberlandt demonstrou, ao
realizar experimentos em coelhos, que elevados níveis de progesterona
poderiam ter efeito contraceptivo em mamíferos. Ludwig comprovou este
efeito transplantando um ovário de uma fêmea grávida a uma fêmea fértil, a
qual passou a ter dois ovários.
� Embora a progesterona pudesse ser considerada um contraceptivo natural,
sua baixa biodisponibilidade quando administrada por via oral (10-15%) e a
forte irritação no local de injeção quando administrada por via intramuscular,
tornaram claro aos cientistas que novos contraceptivos necessitavam ser
desenvolvidos.
Ludwig HaberlandtProgesterona
� Em 1931, bioquímico alemão Adolf Butenandt, membro do partido nazista,
coletou 25.000 litros de urina masculina para isolar 50 mg de androsterona,
hormônio com fraca atividade androgênica. Entre 1929 e 1934, Adolf também
conseguiu isolar a estrona, a progesterona e a testosterona.
� O cientista foi agraciado em 1939 com o Prêmio Nobel de Química por seu
trabalho sobre hormônios sexuais. Inicialmente, foi obrigado a rejeitar o
prêmio de acordo com a política do governo nazista, mas o aceitou
posteriormente em 1949, após a Segunda Guerra Mundial.
Isolamento da androsterona
6Adolf ButenandtAndrosteronaCaminhão tanque de 25.000 L
Estrogênios
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� O isolamento do primeiro estrogênios ocorreu em 1929, a estrona, que é
creditado tanto a Butenandt quanto ao americano Edward Adelbert Doisy,
que a cristalizaram a partir da urina de mulheres grávidas.
� Pouco mais tarde, Erwin Schwenk e Fritz Hildebrandt reduziram a estrona a
um composto cerca de 10x mais potente, o estradiol. A empresa Schering-
Kahlbaum (mais conhecida no Brasil como Schering-Plough) lança então em
1936 o benzoato de estradiol.
Edward A. Doisy
� Em 1942, os laboratórios Wyeth lançam
os estrogênios conjugados, uma mistura
predominante de ésteres sulfúricos de
estrona (50-65%) e equilina (20-30%)
além de outros compostos minoritários
(ex: equilenine). Estes estrogênios são
obtidos da urina de éguas prenhas, daí o
nome comercial Premarin® (pregnant +
mare + urine), ainda comercializado.
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Estrogênios
� Em 1938, Hans Herloff Inhoffen e Walter Hohlweg, pesquisadores da
Schering-Kahlbaum, sintetizaram o etinilestradiol à partir de estrona / acetileto
de sódio em amoníaco líquido.
� Embora a estrona pudesse ser obtida à partir de fontes naturais como a
urina de éguas prenhas, estes estrogênios naturais sofrem rápida inativação
no intestino e no fígado (50% de metabolismo de primeira passagem) quando
administrados por via oral. Neste sentido, o desenvolvimento do etinilestradiol
se mostrou essencial para o desenvolvimento dos contraceptivos orais.
Inhoffen (esquerda) e Hohlweg
Charles Dodds Robert Robinson
Dietilestilbestrol
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� No final da década de 1930, o bioquímico inglês Charles Dodds trabalhava
com o anetol, extraído de plantas do anis, tentando produzir o anol, pois se
sabia que os estrogênios continham um fenol em sua estrutura.
� Dodds então tratou o anetol com bases fortes, esperando desproteger o
OH. Como subprodutos gerados na reação formou-se dianetol e dianol, eram
responsáveis pela alta atividade estrogênica da amostra impura de Dodds.
� Robert Robinson, que colaborava com Dodds na parte sintética, sintetizou
vários dímeros e derivados do anol, dentre eles o dietilestilbestrol.
A “degradação” de Marker
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� Em 1938, Russell E. Marker, então professor de química da Pennsylvania
State College, percebeu que poderia produzir progesterona a partir de
esteroides de plantas. Nestas estruturas, a cadeia lateral da molécula (em
vermelho) é quimicamente reativa pela presença de dois átomos de oxigênio
ligados ao mesmo átomo de carbono.
� Após pesquisar quais espécies vegetais
poderiam ser economicamente viáveis
para este processo, Marker chegou ao
inhame cabeça-de-negro, raiz da planta
Dioscorea que é abundante no México.
� Marker levou sua ideia à Parke-Davis,
realizando o processo nas instalações da
indústria para comprovar a viabilidade
do projeto. Contudo, o presidente da
empresa não acreditava que o trabalho
químico poderia ser feito no México.
Russell Earl Marker
A “degradação” de Marker
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� Em 1943, Marker pede demissão do cargo de professor e se junta a Emeric
Somlo e Federico Lehmann, proprietários de uma pequena indústria
farmacêutica mexicana destinada à produção de extratos de glândulas, os
Laboratorios Hormona S.A. Um ano mais tarde (1944) nasce a Syntex S.A.,
que passa a comercializar progesterona por menos de 1/5 do valor original.
� Como Marker era contra patentear o processo e acabou entrando em atrito
com os sócios da Syntex por questões financeiras, ele acaba deixando a
empresa em 1945 para fundar sua própria companhia, a Botanica-mex que,
no entanto, fecha as portas um ano mais tarde após episódios de violência
sofrida pelos trabalhadores por estranhos não identificados.
Emeric SomloFederico LehmannEquipe Syntex (1951)
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A primeira pílula contraceptiva 
� Com a contratação do químico George Rosenkranz no lugar de Marker, a
Syntex volta a produzir progesterona, utilizada à época para evitar o aborto e
aliviar problemas menstruais. Rosenkranz recruta os pesquisadores Carl
Djerassi e Alejandro Zaffaroni como parte do P&D da empresa e, em 1951,
eles sintetizam a noretisterona. Junto ao noretinodrel, produzido por Frank
Benjamin Colton em 1952, um pró-fármaco da noretisterona (mestranol)
comporia a primeirapílula contraceptiva em 1957, Enovid.
� Ainda em 1951, Djerassi e Zaffaroni iriam produzir quantidades massivas de
progesterona, a qual seria utilizada pela Upjohn num processo microbiológico
para produção comercial da corticosterona.
MestranolNoretinodrel
George Rosenkranz Alejandro ZaffaroniCarl Djerassi
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Estrogênios endógenos
� Três estrogênios endógenos estão presentes nas mulheres, sendo estradiol
o mais potente e representando de 10% a 20% dos estrogênios circulantes.
O estradiol é produzido pela aromatização da testosterona nos folículos dos
ovários femininos, sendo que a sua produção decai com a idade.
� A estrona é 10 vezes menos potente do que o estradiol, sendo responsável
por 60% a 80% dos estrogênios circulantes. A estrona pode ser gerada à
partir do estradiol ou por aromatização da androstenediona secretada pelo
córtex adrenal no tecido adiposo periférico.
� O restante, cerca de 10% a 20%, está na forma de estriol, o mais fraco dos
estrogênios. O estriol é produzido em quantidades significativas apenas
durante a gravidez, ao ser gerado tanto pela placenta quanto pelo fígado e
glândulas suprarrenais fetais. Sua ocorrência em mulheres não grávidas se dá
em função deste ser um metabólito da estrona e do estradiol.
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Estrogênios endógenos
� Tanto a estrona quanto o estradiol são convertidos em estriol via 16α-
hidroxilase, o qual é excretado na urina na forma de glucoronídeo.
� Ao observarmos uma representação da interação do estradiol com o
receptor nuclear de estrogênios, fica evidente a importância do OH ligado ao
C17, o qual atua como grupo doador de ligação de H, fato que explica a
menor atividade da estrona neste alvo.
� Por possuir dois OH vizinhos, estriol
formará ligações de H intramolecu-
lares, fato que pode reduzir a
disponibilidade dos grupos em formar
novas interações com o receptor
nuclear de estrogênios (J. Phys. Chem. A,
v. 117(50), 13543-55, 2013).
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Estrogênios
� Do ponto de vista estrutural, os estrogênios podem ser classificados em
esteroidais e não esteroidais. Os principais estrogênios esteroidais usados na
clínica são o estradiol (na forma livre ou de ésteres), etinilestradiol e seus
análogos (ex: mestranol) e estrogênios conjugados.
� Dada à baixa biodisponibilidade quando administrado por via oral, o
estradiol é normalmente veiculado por via intramuscular na forma de ésteres
lipofílicos de hidrólise lenta, os quais aumentam a sua duração de ação,
cipionato de estradiol (14-28 dias), valerato (14-21 dias) e enantato (6 dias).
� No Brasil, o principal uso destes ésteres é em associação a progestinas em
contraceptivos injetáveis: cyclofemina, mesigyna e perlutan.
Estradiol 17β-enantate
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Estrogênios
� A vantagem do etinilestradiol (EE) em relação ao estradiol é que o grupo
alquílico (alcino) em C17 reduz a oxidação do OH à cetona, como ocorre na
conversão do estradiol em estrona. Além de retardar a metabolização destes
compostos, este grupo torna o EE 100 x mais potente do que o estradiol.
� Por ser mais resistente ao metabolismo do que os demais estrogênios, o EE
é único estrogênio utilizado nos contraceptivos orais brasileiros. A única
exceção é o Megestran (EMS) cujo princípio ativo é o mestranol, um pró-
fármaco do EE que sofre O-desmetilação oxidativa no fígado para gerar o EE.
� Após a administração oral, a absorção do EE é praticamente completa,
tendo o fármaco uma biodisponibilidade oral de aproximadamente 40% e
tempo de meia-vida de eliminação de 26 horas.
� Assim como o estradiol, EE também sofre extensivo metabolismo de 1a
passagem, sendo eliminado na urina na forma de sulfato e glicuronídeo.
� Outra via de metabolização importante é a hidroxilação de C2, formando o
2-hidróxietinilestradiol.
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Estrogênios
� Estrogênios conjugados, utilizados na reposição hormonal (Premarin),
contém uma ou duas ligações duplas extras no núcleo esteroide: equilina e
equilenina, respectivamente, e estas insaturações aumentam muito a sua
potência estrogênica.
� Os estrogênios não esteroidais são representados pelos trans-estilbenos,
dos quais o mais comumente empregado na clínica é o dietilestilbestrol.
� Estes compostos ilustram os requisitos mínimos para a interação com o
receptor nuclear de estrogênios, o anel aromático A com a hidroxila em C3 e
uma distância específica (14,5 Å) entre as duas hidroxilas. Vale ressaltar que
a configuração do tipo trans é importante neste sentido já que no caso dos
isômeros cis a distância entre as hidroxilas seria ligeiramente alterada.
� No Brasil, o dietilestilbestrol (destilbenol) é
utilizado no tratamento de carcinoma
mamário metastático em mulheres pós-
menopáusicas e carcinoma metastático da
próstata hormônio-dependente.
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Progestinas
� A progesterona é a precursora de todas as progestinas e possui a limitação
de uma baixa biodisponibilidade quando administrada por via oral. Assim, a
via preferencial para a sua administração seria a parenteral, embora existam
no Brasil produtos na forma de cápsulas (Utrogestan e Evocanil).
� As progestinas podem ter atividade antiestrogênica (down-regulation de
receptores estrogênicos), glicocorticoide, androgênica (piora do perfil
lipídico), antiandrogênica e antimineralocorticoide (diminuição da retenção
hídrica e salina), sendo o desenvolvimento destes compostos altamente
baseado na busca por um perfil ideal de seletividade.
� De acordo com a evolução no seu desenvolvimento , as progestinas são
classificadas em gerações: 1ª, 2ª, 3ª e 4ª geração.
Progesterona
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Progestinas
� Do ponto de vista estrutural, progestinas são esteroides e as de origem
sintética são divididas em androstanos (ex: etisterona, análogos da testos-
terona) e pregnanos (ex: medroxiprogesterona, análogos da progesterona).
� Nos androstanos, observa-se em C17 dois substituintes, uma hidroxila (na
forma livre ou de acetato), e um grupo alquílico (etinil, metil, etil, etc.) que
são utilizados para melhorar a biodisponibilidade oral.
� Para ilustrar a influência deste grupo alquílico no metabolismo destes
fármacos, sabe-se que a etisterona, primeiro androstano eficaz descoberto,
tem apenas um terço da atividade da progesterona quando administradas por
via subcutânea, mas é 15 vezes mais ativa quando administradas por via oral.
TestosteronaLinestrenol
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Androstanos
� Apesar de efetiva, etisterona não tem uso clínico pela sua alta atividade
androgênica, decorrente da semelhança estrutural com a testosterona.
� A remoção da metila C19 produz a noretindrona (ou noretisterona), 5-10 x mais
ativa do que a progesterona (Megestran = noretindrona + mestranol). Apesar de
ser fracamente androgênica, não tem qualquer atividade de glicocorticoide ou
antimineralocorticoide. No Brasil, o pró-fármaco da noretindrona, linestrenol, é
utilizado em contraceptivos em associação ao EE (Anacyclin e Ovoresta).
� A atividade da noretindrona foi ampliada ainda mais pela adição de uma metila
em C18, gerando o norgestrel, que no Brasil é comercializado em associação ao EE
na forma racêmica (Anfertil e Primovlar) ou na forma do único enantiômero ativo,
levonorgestrel (Evanor, Neovlar, Level, Microvlar, Nordette, Levordiol, Ciclo 21,
Normamor, Levogen, Trinordiol e Triquilar). Também é fracamente androgênico,
sem qualquer atividade de glicocorticoide ou antimineralocorticoide.
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Androstanos
� Norgestimato é um pró-fármaco que sofre transformação metabólica em dois
passos para formar a norelgestromina (desacetilação) e o levonorgestrel. A
desacetilação ocorre no intestino e no fígado, enquanto que a conversão da 3-
oxima para cetona ocorre principalmente no fígado. A forma de pró-fármaco reduz
a ligação à globulinas transportadoras de hormônios sexuais (meia vida plasmática
de 17-28h), sendo utilizado junto a estradiol para reposição hormonal (Prefest).
� Desogestrel também é um pró-fármaco metabolizado na mucosa intestinal e no
fígado para formar o metabolito ativo, o etonogestrel (3-ceto desogestrel).
Apresenta alta seletividade para o receptor de progesterona e baixa atividade
androgênica mas algunsestudos sugerem que há um aumento de duas vezes no
risco de tromboembolismo venoso com o uso do desogestrel.
� Formulações de desogestrel em
associação ao etinilestradiol são
encontradas nos contraceptivos orais
Microdiol, Minian, Mercilon, Mercilon
Conti, Femina e Gracial.
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Androstanos
� O gestodeno exibe quase 100% de biodisponibilidade oral e uma excelente
afinidade de ligação ao receptor para o receptor de progesterona, mas também
pode aumentar o risco de tromboembolismo venoso. Além disso, pode causar um
aumento dos triglicerídeos e do colesterol total, embora este aumento seja menor
do que associações de EE com desogestrel e norgestimato. Gestodeno + EE =
Gynera, Minulet, Tâmisa 30, Gestinol 28, Femiane, Harmonet, Diminut, Gestrelan,
Micropil, Tâmisa 20, Ginesse, Allestra 20, Minesse, Mirelle, Alexa e Mínima.
� Dienogeste é estruturalmente único por conter um grupo cianometilo em C17 e
uma insaturação entre C9 e C10. Sua biodisponibilidade é de cerca de 90%, sendo
extensivamente metabolizado pelo CYP3A4.
� Dienogeste possui ação antiandrogênica
semelhante à drospirenona, sem o risco
de causar hipercalemia, sendo utilizado no
tratamento da endometriose (Allurene) ou
como contraceptivo oral em associação ao
EE (Valette) ou valerato de estradiol
(Qlaira).
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Pregnanos
� A atividade dos pregnanos é reforçada por insaturações entre C6 e C7 e por uma
metila em C6, a qual visa reduzir a oxidação metabólica nesta posição.
� Modificações estruturais iniciais feitas na estrutura da progesterona produziram
análogos fracamente ativos ou inativos. Somente com as modificações visando
limitar a hidroxilação metabólica em C6 conseguiu-se compostos clinicamente úteis
como a medroxiprogesterona (contraceptivo injetável, Depo Provera) e seu
análogo mais ativo, o megestrol (usado no tratamento do câncer de mama
avançado, Megestat/Femigestrol). A medroxiprogesterona é 25 x mais ativa do
que a etisterona sendo que, após administração oral, a forma de acetato é
rapidamente e completamente clivada no metabolismo de primeira passagem.
Pregnanos
� Derivada da espironolactona, a drospirenona (+ EE
= Yasmin) é a única progestina com atividade
antimineralocorticoide, sendo sua afinidade para o
receptor mineralocorticóide 5 x maior do que a da
própria aldosterona.
� A drospirenona não é uma progestina muito
potente, mantendo apenas cerca de 10% da atividade
do levonorgestrel mas não apresenta atividade do
receptor de glicocorticoides ou estrogênica. Possui
ação antiandrogênica já que bloqueia a ligação da
testosterona aos receptores androgênicos.
� Apesar da menor propensão à retenção de fluidos
do que as demais progestinas, o risco de
tromboembolismo venoso é semelhante aos demais
(Pediatrics, v. 127(2), 347-57, 2011).
Espironolactona
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Pregnanos
� A elcometrina é uma progestina excepcionalmente potente administrada por via
subcutânea (implante), intravaginal (anel vaginal), ou transdérmica, sendo 100
vezes mais potente quando administrada por via subcutânea do que pela oral.
� Sua biodisponibilidade por via oral é de apenas 10%, com uma meia-vida de
apenas 1 a 2 horas devido ao seu rápido metabolismo.
� A funcionalização do C16 aumenta substancialmente a sua afinidade para com o
receptor de progesterona. A elcometrina não se liga ao receptor androgênico e,
portanto, não possui atividade androgênica ou anti-androgênica, mas possui
afinidade para com o receptor glicocorticoide, embora efeitos adversos sejam
observados apenas em doses excepcionalmente altas.
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Pregnanos
� O acetato de nomegestrol (Lutenil; sintomas da menopausa) é semelhante ao
megestrol, com exceção da metila em C19, alteração que melhora muito a
seletividade para o receptor de progesterona, garantindo maior potência do que a
medroxiprogesterona. Não possui ação glucocorticoide, anti-mineralocorticóide ou
androgênica, embora possua atividade anti-androgênica importante.
� A trimegestona (Totelle; sintomas da menopausa), a mais potente progestina,
contém um grupo OH em C21. Tem alta afinidade para receptor de progesterona,
baixa afinidade para receptores de mineralocorticoide e não exibe atividades de
glucocorticoide, androgênica ou anti-androgênica.
Levonorgestrel
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Exercícios
Progesterona Medroxiprogesterona Etisterona
� 1) Do ponto de vista estrutural, qual a principal alteração que permite ao
etinilestradiol ser veiculado na forma de contraceptivo oral em comparação ao
estradiol? Explique esta relação em função do metabolismo do estradiol.
� 2) Com base nas estruturas abaixo, explique a finalidade das alterações
estruturais realizadas na medroxiprogesterona em relação à progesterona e do
levonorgestrel em relação à etisterona.