Receptores e vias de transdução de sinal

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Receptores e vias de transdução de sinal
Os hormônios se ligam a receptores e o sinal é traduzido para proteínas efetoras, dentro
da célula, por proteínas sinalizadoras intracelulares. Receptores da membrana plasmática
transmitem sinais, via sinalização intracelular. Os receptores nucleares transmitem sinais,
primariamente, pela regulação da expressão gênica. Os receptores amplificam e integram
sinais, assim como regulam para menos e dessensibilizam sinais, o que reduz ou elimina
a resposta, mesmo em presença do hormônio.
Moléculas de sinalização intracelular —> denominadas segundo mensageiro (o primeiro
mensageiro do sinal é o ligante que se acopla ao receptor) — incluem moléculas
pequenas como os AMPc, GMPc, Ca++ e diacilglicerol (DAG). As vias de sinalização,
frequentemente, incluem dezenas de pequenas moléculas que formam redes complexas
no interior da célula. Algumas proteínas, nas vias de sinalização intracelular, transmitem o
por meio da passagem da mensagem de uma proteína para outra. Outras proteínas
carregam o sinal de uma região da célula para outra, por exemplo, do citosol para o
núcleo. Muitas proteínas, normalmente enzimas ou canais iônicos, amplificam o sinal
tanto pela produção de grandes quantidades de moléculas sinalizadoras adicionais como
pela ativação de grande número de proteínas sinalizadoras adiante na cadeia. Proteínas
transdutoras convertem o sinal em uma forma diferente. A enzima que produz o AMPc,
adenilil ciclase, faz a transdução de sinal (ativação de proteína G) e o amplifica pela
geração de grandes quantidades de AMPc. Outros tipos de proteínas sinalizadoras
incluem as que integram múltiplos sinais.
Sinalizadores intracelulares também atuam como interruptores moleculares: quando um
sinal é recebido, eles mudam da forma inativa para ativa ou vice versa, até que outra
molécula sinalizadora os desligam. Sinalizadores complexos, compostos por múltiplas
proteínas que interagem fisicamente, aumentam a velocidade, eficiência e especificidade
da sinalização. As células também podem se ajustar, de forma rápida às moléculas
sinalizadoras. As células podem responder com muita rapidez e de maneira gradual a
concentrações crescentes de hormônio, e o efeito de uma molécula sinalizadora pode ser
tanto longo como breve.
As células podem ajustar sua sensibilidade ao sinal pela adaptação ou dessensibilização,
por meio do qual a exposição prolongada ao hormônio reduz a resposta celular ao longo
do tempo. A adaptação permite que as células respondam a variações nos níveis
hormonais, e não em níveis absolutos. A adaptação é processo reversível que pode
envolver redução do número de receptores expressos na membrana plasmática,
inativação de receptores e alterações nas proteínas sinalizadoras que medeiam o efeito
seguinte dos receptores na cadeia.
Vias de Transdução do Sinal Ligadas aos Canais Iônicos: Esta classe de receptores
converte um sinal químico em sinal elétrico, o que provoca resposta. Por exemplo, a
ativação do receptor de rianodina (RyR), localizado na membrana do retículo
sarcoplasmático do músculo es quelético, pelo Ca++, cafeína, ATP ou metabólitos do
ácido araquidônico, libera Ca++ no citosol, o que facilita a contração muscular.
Vias de Transdução do Sinal Acopladas às Proteínas G: As proteínas G se acoplam a
mais de 1.000 receptores diferentes e, dessa forma, medeiam a resposta celular a grupo
incrivelmente diverso de moléculas sinalizadoras, incluindo hormônios,
neurotransmissores, peptídeos e odorantes. As proteínas G são complexos
heterotriméricos compostos por três subunidades, alfa, beta e gama. Existem 16
subunidades alfa, 5 subunidades beta e 11 subunidades gama. Estas subunidades alfa,
beta e gama podem se agrupar em centenas de combinações diferentes e, assim,
interagir com grande número de receptores e efetores. O agrupamento das subunidades e
a associação a receptores e efetores depende do tipo celular.
Na ausência do ligante, as proteínas G se encontram inativas, formando um complexo
heterotrimérico, no qual o GDP se liga à subunidade alfa. Quando um ligante se acopla ao
receptor, o receptor ativado interage com o complexo alfa, beta e gama e induz alteração
conformacional que promove a liberação do GDP e a ligação de GTP à subunidade alfa.
Fosfatases de Proteína e Fosfodiesterases Revertem a Ação da Cinase de Nucleotídeos
Cíclicos: existem duas formas de interromper um sinal iniciado por AMPc e por GMPc:
aumentando a degradação desses nucleotídeos cíclicos por fosfodiesterases e
defosforilação de efetores por fosfatases de proteínas. As fosfodiesterases facilitam a
quebra de AMPc e GMPc em AMP e GMP, respectivamente, e são ativadas pela ativação
dos GPCRs por ligantes. As fosfatases defosforilam proteínas efetoras que foram
fosforiladas por cinases como as PKA. O balanço entre fosforilação mediada por cinase e
defosforilação mediada por fosfatase permite uma rápida e delicada regulação do estado
fosforilado, e, assim, a atividade das proteínas sinalizadoras.
Proteínas G Monoméricas Pequenas: Proteínas de baixo peso molecular (proteínas G
monoméricas) também desempenham papel importante em muitas vias de sinalização.
Essas proteínas G monoméricas são compostas por proteína única de 20 a 40 kDa, e
ligadas à membrana devido à adição de pós-translacional lipídios. Assim como as
proteínas G heterotriméricas, sua atividade depende da ligação de GTP, e são reguladas
por GEFs e GAPs. Proteínas G monoméricas foram classificadas em cinco famílias: Ras,
Rho, Rab, Ran e Arf. As GTPases Ras regulam a expressão gênica e a proliferação,
diferenciação e sobrevivida celular. As GTPases Rho regulam a organização
citoesquelética da actina, a progressão do ciclo celular e a expressão gênica. Os
membros da família das GTPases Rab regulam o transporte intravesicular e o tráfego de
proteínas entre organelas nas vias secretórias e endocíticas. As GTPases Ran regulam o
transporte nucleocitoplasmático de RNA e proteínas. Finalmente, as GTPases Arf, assim
como as GTPases Rab, regulam o transporte vesicular.
Vias de Transdução de Sinal Ligadas a Receptor Catalítico: Existem diversas classes de
receptores que apresentam atividade catalítica ou estão intimamente associados a
proteínas que apresentam atividade catalítica. Quatro dessas classes são os receptores
que funcionam como mediadores das respostas celulares ao peptídeo natriurético atrial
(ANP) e do NO (receptor guanilil ciclase); do fator transformador de crescimento-beta
(TGF-beta) (receptor treonina/serina cinases); do fator de crescimento epidérmico (EGF),
do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) à insulina (receptor tirosinocinase);
e às interleucinas (receptores associados à tirosinocinase)