antineoplásicos- resumo

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Antineoplásicos 
Introdução sobre a patogênese do câncer 
As células cancerosas manifestam, em graus 
variados, quatro características que as 
distinguem das células normais: 
 proliferação descontrolada; 
 desdiferenciação e perda de função; 
 invasividade; 
 metástase. 
Tratamentos 
 Cirurgia 
 Radioterapia 
 Quimioterapia 
 Terapia hormonal 
 Terapias alvo-molecular 
 Imunoterapia 
 
 Autonomia na proliferação celular 
 Potencial replicativo ilimitado 
 Sobrevivência ao estresse celular e 
danos ao DNA 
 Invasão dos tecidos e metástase 
 Angiogênese sustentada 
 Evasão do sistema de vigilância 
imunológica 
 Reprogramação metabólica 
 Instabilidade genômica 
 Escape dos sinais supressores de 
crescimento 
 
Quimioterapia 
1. Primária 
• Câncer avançado, metastático, sem 
tratamentos locais alternativos 
• Objetivos: ↓ progressão do tumor, ↑sobrevida 
• Passíveis de cura*: 
✓ Adultos: Linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, 
Leucemia mieloide aguda (LMA), câncer de 
testículo 
✓ Crianças: Leucemia linfoblástica aguda 
(LLA), Linfoma de Burkitt, tumor de Wilms 
*cura: 5 anos sem progressão da doença. 
2. Neoadjuvante 
• Câncer localizado 
•Frequente utilizada nos tumores de: mama, 
pulmão de células não pequenas, laringe, 
esôfago, bexiga, anal 
• Administrada antes da cirurgia, com 
radioterapia (concomitantemente ou de 
modo sequencial): 
✓ Redução do tamanho do tumor (facilitar 
ressecção) 
✓ Preservação de órgão vitais 
 
3. Adjuvante 
• Câncer localmente avançado 
• Administrada após a cirurgia: 
✓ Reduzir recidiva local e sistêmica 
✓ Prolongar sobrevida sem doença e 
sobrevida global 
• Efetiva nos tumores de: mama, pulmão de 
células não pequenas, gástrico, sarcoma 
osteogênico 
➡ Adjuvantes: Quimioterapia, Radioterapia, 
Terapia hormonal, Imunoterapia, Terapia alvo 
molecular 
 
Quimioterapia: 
• Diagnóstico precoce, melhor prognóstico 
• Vários ciclos 
• Doses, intervalos entre os ciclos e fármacos 
utilizados 
devem ser ajustados conforme a cinética 
celular 
 
Poliquimioterapia - objetivos 
• Destruir o máximo de células, em diferentes 
fases do ciclo celular, dentro de uma faixa 
tolerável de toxicidade 
✓ Combinar fármacos com diferentes perfis de 
toxicidade 
• Retardar o surgimento da resistência aos 
agentes individuais 
• Intervalo entre os ciclos deve ser o mais 
curto possível, para recuperar tecidos normais 
(sobretudo medula óssea) e impedir novo 
crescimento tumoral 
 
Limitações 
• Fármacos citotóxicos só atingem um 
aspecto da biologia tumoral 
• Toxicidade sobre células normais que se 
dividem rapidamente: 
 Mielossupressão - fator de estimulação 
de colônia de granulócitos e 
eritropoietina 
 Dano ao epitélio gastrointestinal 
 Náuseas e vômitos graves - profilaxia 
antiemética 
 Perda de pelos/cabelos (alopecia) 
 Comprometimento da cicatrização 
 Depressão do crescimento em crianças 
 Esterilidade 
 Teratogenicidade 
 Carcinogenicidade: muitos fármacos 
citotóxicos são mutagênicos 
 
Mecanismos de Resistência 
 Aumento do efluxo dos fármacos (↑ na 
expressão gene MDR = ↑ expressão da 
glicoproteína P) 
 Desregulação das proteínas 
apoptóticas 
 Ativação insuficiente do fármaco (p. ex., 
fluoracil) 
 Aumento na inativação (p. ex., 
citarabina) 
 Maior concentração da enzima-alvo 
(metotrexato) 
 Maior utilização de vias metabólicas 
alternativas (antimetabólitos) 
 Aumento no reparo no DNA (agentes 
alquilantes) 
 Mutações nos alvos, como no gene abl 
(imatinibe) 
 Mutações em diversos genes (ex: família 
Bcl-2, p53, telomerase). 
 
Quimioterápicos- agentes citotóxicos 
Mecanismos gerais de ação 
1. Formam complexos com DNA, impedindo 
sua replicação 
 Agentes alquilantes (fazem ligação 
covalente com o DNA) 
 Compostos de platina 
 
2. Bloqueiam as vias metabólicas envolvidas 
na síntese de DNA 
 Antimetabólitos 
 
3. Antimitóticos e inibidores da topoisomerase 
(mitose, G2) 
 Derivados de plantas: alcaloides da 
vinca, taxanos, etoposídeo, 
campotecina 
 
4. Bloqueiam a divisão celular e síntese de 
RNA 
 Antibióticos antitumorais 
 
Ciclo-inespecíficos 
1. Agentes Alquilantes 
•Dacarbazina 
•Mostardas nitrogenadas - Ciclofosfamida 
•Nitrosureias - Lomustina 
 
2. Compostos de platina 
•Cisplatina 
•Carboplatina 
 
3. Antibióticos citotóxicos 
•Antraciclinas: 
 ‣Doxorrubicina 
‣Daunorrubicina 
 
Ciclo-específicos 
1. Antimetabólitos - inibem fase S 
•Antagonistas de folato: Metrotexato 
•Análogos de pirimidina: 5-Fluoracil 
•Análogos de purina: Mercaptopurina 
 
2. Inibidores da topoisomerase II - inibem fases 
S/G2 
•Etoposídeo 
 
3. Antibióticos citotóxicos - inibem fase G2/M 
•Bleomicina 
 
4. Antimitóticos - inibem fase M 
•Alcaloides da vinca: Vincristina, Vimblastina 
•Taxanos: Paclitaxel, Docetaxel 
 
Mecanismo de ação: Formação de ligações 
covalentes com grupos nucleofílicos (amina, 
hidroxila, fosfato) de constituintes celulares 
(lipídeos, proteínas, RNA), principalmente o 
DNA 
‣Bloqueio da replicação do DNA, transcrição 
‣Incapacidade de reparo do dano → 
apoptose 
 
1. Agentes alquilantes 
Mecanismo de ação: 
Formação de ligações covalentes com grupos 
nucleofílicos (amina, hidroxila, fosfato) de 
constituintes celulares (lipídios, proteínas), 
principalmente o DNA 
‣ Bloqueio da replicação do DNA, transcrição 
‣ Incapacidade de reparo do dano → 
apoptose 
 
 
 
Mecanismo de alquilação. 
Uma mostarda nitrogenada forma um íon 2-
cloroetildiazônio, que reage com uma base, 
como N7 da guanina no DNA, produzindo uma 
purina alquilada. 
•Foram inicialmente desenvolvidos como 
armas químicas 
•São extremamente citotóxicos 
•Também são eficazes em tecidos com baixas 
taxas de mitose  Não são ciclo específicos 
(embora DNA seja mais suscetível à alquilação 
nas fases G1 tardia e S); 
 
Principais fármacos: 
✓Triazenos: Dacarbazina, Procarbazina 
✓Nitrosureias: Lomustina, Carmustina 
✓Mostardas nitrogenadas: Ciclofosfamida, 
Melfalano 
✓Arizidinas (Tiotepa), Alquilsulfonatos 
(Bulssufano) 
Tudo que está sublinhado é pra decorar. 
 
Nitrosureias atravessam barreira 
hematoencefálica: 
- Usadas em tumores do cérebro e das 
meninges 
- Efeito cumulativo depressor grave sobre a 
medula óssea 
 
Toxicidade: 
✓ Efeitos GI 
• Emese aguda 
• Ulceração oral, Desnudação intestinal 
 
✓ Mielossupressão 
• Trombocitopenia, Anemia, Neutropenia, 
Leucopenia 
‣ É obrigatório o uso de fator estimulador de 
colônias granulocitárias (GCSF) 
‣ Em caso de trombocitopenia e/ou anemia é 
necessária a transfusão de sangue 
 
• Imunossupressão humoral e celular 
‣Útil em doenças autoimunes (AR, Síndrome 
nefrótica) e transplantes 
‣Infecções oportunistas (pode ser necessário 
usar antibióticos profiláticos) 
 
✓ Alopecia 
✓ Depressão da gametogênese (sobretudo nos 
homens) 
✓ Aumento no risco do desenvolvimento de 
leucemia não linfocítica aguda 
✓ Neurotoxicidade 
• Convulsões, ataxia cerebelar, alterações do 
estado mental, coma 
 
2. Compostos de platina 
Mecanismo de ação: Análogo aos dos agentes 
alquilantes 
Formação de ligações covalentes intra e entre 
as fitas do DNA 
‣Bloqueio da replicação do DNA 
‣Incapacidade de reparo do dano → 
apoptose 
✓Cisplatina - baixa mielotoxicidade, altamente 
nefrotóxica, causa vômitos muito graves, 
neuropatias periféricas 
✓Carboplatina - derivado da cisplatina, com 
menor toxicidade (nefro, neuro e 
ototoxicidade), altamente mielotóxica. 
 
Os complexos de coordenação da platina 
possuem ampla atividade antineoplásica e 
tornaram-se a base do tratamento dos 
cânceres de ovário, cabeça e pescoço, 
bexiga, esôfago, pulmão e cólon. 
3. Antibióticos antraciclínicos 
Doxorrubicina 
Os antibióticos antraciclínicos, isolados de 
Streptomyces peucetius var. caesius, estão 
entre os fármacos antineoplásicos citotóxicos 
mais amplamente usadosMecanismos de ação: 
✓Intercalação com o DNA e estabilização do 
complexo DNA-topoisomerase II → bloqueio 
da síntese do DNA e RNA 
✓produção de radicais livres de semiquinona e 
radicais livres de oxigênio 
Além dos efeitos adversos gerais, o efeito 
adverso mais grave é a cardiotoxicidade dose-
dependente e irreversível, resultante da 
geração de radicais livres e da peroxidação de 
lipídeos. 
 
Ciclo-específicos 
1. Antimetabólitos 
Atuam na fase S (S de síntese de DNA) → 
afetam as vias da síntese do DNA 
 
A. Análogos do folato: metrotexato 
Mecanismo de ação: 
Inibição da Di-hidrofolato redutase → Inibição 
da síntese de purinas, timidina e dos 
aminoácidos metionina e serina → Inibição da 
síntese de DNA, RNA e proteínas-chaves 
 
B. Análogos de pirimidina 
5-fluoracil 
Mecanismos de ação: 
Fluoracila (ou 5-fluoracil) é uma análogo da 
uracila que é: 
 Convertida em um nucleotídeo falso, o 
FdUMP (monofosfato de 5-
fluorodesoxiuridina), que inibe a 
timidilato-sintase → inibição da síntese 
de timidilato → inibição da síntese de 
DNA; 
 Convertida em FUTP (5-fluoruridina-5′-
trifosfato), que é então incorporado ao 
RNA → interfere na síntese de proteínas; 
 Convertida em FdUTP (5-
fluorodesoxiuridina-5′trifosfato), que 
pode ser incorporado no DNA → 
quebras e erros no pareamento. 
É preciso saber o que está em vermelho e em 
azul. 
 
C. Análogos de purina 
Mercaptopurina 
Mecanismos de ação: 
É convertida em monofosfato nucleotídeo 
ácido 6-tioinosínico (TIMP, falso nucleotídeo) → 
inibição de várias enzimas envolvidas na 
síntese das purinas 
A forma monofosfato é metabolizada à forma 
trifosfato, que pode ser então incorporada ao 
RNA e ao DNA → quebras e erros no 
pareamento. 
 
2. Inibidores da topoisomerase 
Topoisomerase II: 
Enzima que reduzem o estresse torcional no 
DNA durante a replicação 
Etoposídeo: 
Inibe topoisomerase II → quebra das fitas do 
DNA → parada no ciclo nas fases S e G2 → 
apoptose 
Usos: câncer de pulmão, linfomas, câncer 
gástrico 
 
3. antibióticos citotóxicos: bleomicina (não cai 
na prova) 
4. antimitóticos 
a. Alcaloides da Vinca 
Se ligam a tubulina, impedindo a 
polimerização dos microtúbulos → inibem 
formação do fuso mitótico 
Inibem outras atividades celulares que 
requerem o funcionamento microtubular, 
como a fagocitose de leucócitos e a 
quimiotaxia, bem como o transporte axonal em 
neurônios → neurotoxicidade 
•Vincristina: tem atividade mielossupressora 
muito leve, mas é neurotóxico e comumente 
causa parestesias (alterações sensoriais) 
•A vimblastina é menos neurotóxica, mas 
causa leucopenia 
 
b. Taxanos 
 Paclitaxel e derivados 
 docetaxel e cabazitaxel 
 
Estabilizam os microtúbulos na forma 
polimerizada → apoptose 
Efeitos adversos que podem ser graves: 
mielossupressão e neurotoxicidade cumulativa. 
 
Terapias alvo-específicas 
Os antineoplásicos classificados como 
terapias-alvo atuam inibindo um alvo 
específico envolvido na tumorigênese. 
 
Podem ser: 
• anticorpos monoclonais (terminam com 
mabe)  bloqueiam os receptores 
extracelulares 
‣Altamente específicos 
‣t1/2 longa 
‣Administrados em combinação 
‣Ativar resposta imune do paciente ou inativar 
fatores de crescimento ou inativar os 
receptores para fatores de crescimento 
• moléculas de baixo peso molecular 
(inibidores enzimáticos) 
 ‣ Inibidores de tirosina quinase (termina com 
tinibe), inibem os sítios intracelulares (sítio de 
fosforilação). 
 
Terapias alvo-específicas 
1. Inibidores da quinase Bcr/Abl 
• Imatinibe (Gleveec®) (VO) 
• Dasatinibe (VO) 
• Nilotinibe 
• BCR-ABL é um oncogene resultante da 
translocação cromossômica em que proto-
oncogene ABL, situado no cromossomo 9, é 
transferido para o cromossomo 22, na região 
chamada BCR, criando o BCR-ABL. 
• A proteína quinase bcr-abl ativa vias de 
transdução envolvidas na proliferação e 
sobrevivência celular 
• A mutação BCR-ABL está associada à 
Leucemia Mieloide Crônica (LMC) 
 
São inibidores seletivo das proteínas da família 
da tirosina quinase, incluindo a proteína 
bcr/abl e o receptor c-kit 
Mecanismo de ação: 
Inibição da quinase Bcr/Abl  Inibe 
proliferação  Induz Apoptose 
 
Toxicidade 
•Efeitos GI 
 Diarreia, náusea e vômito 
•Retenção de fluidos 
 Edema 
•Hepatotoxicidade 
•Mielossupressão 
 
Resistência 
•Mutação na BCR-ABL 
•↑ glicoproteína P 
 
 
2. Inibidores EGFR (Epidermal Growth Factor 
Receptor) 
 Gefitinibe, Erlotinibe (Tarceva®) 
 Cetuximabe (Erbitux®) e Panitumumabe 
 
• Toxicidade 
•Efeitos dermatológicos 
 Pele seca 
 Rash Cutâneo 
 Prurido 
•Efeitos GI 
 Diarreia, náusea e vômito 
• Doença pulmonar intersticial 
 
Resistência 
•Mutação no EGFR 
 
3. Inibidores do HER2 (Human Epidermal growth 
factor Receptor-type 2) 
• Trastuzumabe (Herceptin®) (IV) 
• Lapatinibe (VO) 
 
4. Inibidores do BRAF e MEK 
• Dabrafenibe (VO) 
Inibe: crescimento, proliferação e 
sobrevivencia 
 
5. Inibidores do VEGF (Vascular Endothelial 
Growth Factor Receptors) – inibidores da 
angiogenêse 
•Bevacizumabe (anti-VEGF) 
•Sunitinibe, Sorafenibe 
•Lenalidomida 
 
6. inibidores do checkpoint imunológico 
• Anti-CTLA-4 (Ipilumabe®) (IV) 
• Inibidor PDL-1 (Nivolumabe®) (IV) 
 
Reativação do sistema imunológico pela 
imunoterapia 
(A) As células tumorais expressam a proteína 
PD-L1 em suas superfícies. PD-L1 liga-se aos 
receptores PD-1 (programmed cell death 1) na 
superfície das células T imunológicas, o que 
causa a inativação destas células e 
consequente falha no reconhecimento e 
destruição das células tumorais. O anticorpo 
Nivolumab previne essa interação e, portanto, 
reativa as células T para destruir células 
tumorais. 
 
(B) As células T também podem ser ativadas 
através de interações com outro tipo de célula 
imune, as células dendríticas, entre as proteínas 
CD28 e B7, e TCR e MHC. A proteína CTLA4 do 
linfócito T interage com a proteína B7 das 
células dendríticas para bloquear a sua 
interação com CD28, impedindo a ativação 
dos linfócitos T. O anticorpo Ipilimumab 
bloqueia a CTLA4, reativando as células T para 
haver destruição das células tumorais. 
 
Estes fármacos promovem a reativação do 
reconhecimento das células tumorais pelo LT 
 
• Efeitos adversos são parecidos com sintomas 
de doenças auto-imunes: Diarréia, Fadiga, 
Prurido, Rash, Psoríase 
 
• Pode haver resistência via aumento de 
receptores CTLA-4 ou via outros mecanismos 
de imunossupressão.