Praziquantel Final

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Praziquantel
Marina Borges, RA 141550 Disciplina: BP515 
Nadine Godoy, RA 175020 Prof. Dr. Danilo Ciccone
Natália Reis, RA 175070 29.06.2016 
 
Indicações do Praziquantel
Principais gêneros: Schistosoma, Opisthorchis, Paragonimus, Fasciolopsis, Heterophyes, Metagonimus spp., Hymenolepis, Echinococcus, Diphyllobothrium, Taenia spp.
Os medicamentos para a esquistossomose são o Cisticid, em comprimidos de 500mg, e Cestox, de 150mg, ambos praziquantel e patenteados pela Merck. Em abril de 2012, o laboratório pediu à Anvisa autorização para suspender a fabricação do Cestox, o que ocorreu 180 dias depois mesmo sem resposta do órgão.
Nadine De Godoy Torso () - Marina
Manoel Augusto Pirajá da Silva
Fonte: http://www.bahiana.edu.br/herois/heroi.aspx?id=NQ==
Suas primeiras observações sobre esquistossomose foram em 1904, quando estudou os ovos do parasita eliminados por um doente em Salvador. 
Nadine De Godoy Torso () - Marina
Manoel Augusto Pirajá da Silva
Fonte: http://www.bahiana.edu.br/herois/heroi.aspx?id=NQ==
Medalha em homenagem ao cinqüentenário da descoberta e identificação do Schistosoma mansoni no Brasil
Verso de comenda em homenagem ao centenário da descoberta e identificação do Schistosoma mansoni.
Selos de 2008, em homenagem ao centenário de descoberta do Schistosoma mansoni.
Nadine De Godoy Torso () - Marina
A esquistossomose
 Schistosoma japonicum:
Hospedeiro intermediário: Molusco Oncomelania
Localização: Veias mesentéricas e portais;
 Schistosoma haematobim:.
Hospedeiro intermediário: Bulinus
Localização: bexiga, ureter e uretra;
Schistosoma mansoni:
Única espécie encontrada no Brasil
Hospedeiro intermediário: Biomphalaria
Localização: Veias mesentéricas e portal. 
 .
 (Barriga d’água, Doença do Jeca Tatu, Bilharziose, Xistose)
Nadine De Godoy Torso () - Nadine
Ciclo da Esquistossomose
Fonte: www.ufjf.br
O ciclo eu vou falar baseada na aula
Nadine De Godoy Torso () - Nadine
Diagnóstico
Padrão ouro: exame de fezes para detecção de ovos - Kato-katz: S. mansoni - detecção e quantificação de ovos; S. japonicum. Hoffman: apenas detecção de ovos.
Problemas: Precisa de mais sensibilidade - variação na excreção de ovos por indivíduo, intensidade da infecção, formas imaturas do parasito, imunidade aos produtos dos ovos.
Imunodiagnóstico: detecção de antígenos parasitários e anticorpos contra esses antígenos - IgG, IgA e IgM. Proteínas Sm31/32 - degradação de hemoglobina. Diagnóstico molecular e pesquisa de material genético do parasito. China e Venezuela.
Há vacina para esquistossomose?
NÃO.
Fiocruz 
 
Baseada no Antígeno Sm14, atualmente em testes clínicos.
Biópsia retal - não utilizada
Com os avanços na genômica, proteômica e epigenética, a esperança foi renovada. 
Nadine De Godoy Torso () - Marina
Combate aos Moluscos
Foco na morte dos moluscos: somente sob circunstâncias especiais, como adjunto para medicamentos e outras terapias.
Nadine De Godoy Torso () - Nadine
Dados epidemiológicos
Número total de pessoas infectadas: ~249 milhões, aproximadamente 45% são crianças na idade escolar. 
Risco de infecção: 600-779 milhões. 90% infectados = África. 280.000 mortes por ano na África Subsaariana.
Doença tropical negligenciada que existe há milhares de anos: escritos sobre ovos calcificados de Schistosoma mansoni em rins de múmias egípcias;
Nadine De Godoy Torso () - Marina
Dados epidemiológicos
Nadine De Godoy Torso () - Marina
Dados Epidemiológicos
Distribuição percentual do número de óbitos por esquistossomose segundo região brasileira, no período de 1980 a 2003, sendo 196 óbitos (1,4%) na região Norte; 9.016 óbitos (62,3%) na região Nordeste; 4.675 óbitos (32,32%) na região Sudeste; 272 óbitos (1,9%) na região Sul e 304 óbitos (2,1%) na região Centro-Oeste. 
Fonte: http://www.bdc.ib.unicamp.br/embriao2/visualizarTema.php?idTema=24
Distribuição das espécies de Schistossoma no mundo (2013)
Nadine De Godoy Torso () - Marina
Programas de controle no Brasil
Em 1975, foi implementado o Programa Especial de Controle da Esquistossomose (PECE);
Cinco anos depois, passou a ser chamado de Programa de Controle da Esquistossomose (PCE);
Em 1990, houve a criação da Fundação
Nacional de Saúde (FUNASA), que ficou 
responsável pelo PCE. 
http://serv-bib.fcfar.unesp.br/seer/index.php/Cien_Farm/article/viewFile/1594/1206
Nadine De Godoy Torso () - Nadine
Teníase e Cisticercose 
Nadine De Godoy Torso () - Nadine
O tratamento: Praziquantel (PZQ)
Merck e Bayer (1970): projeto sobre novos tranquilizantes 
Cisticid®, Cestox®, Biltricide® 
(+) PZQ: gosto ruim e efeitos colaterais
(-) PZQ: enantiômero ativo!
Ainda não é produzido o enantiômero R puro em larga escala -> ALTO CUSTO!
Não age contra vermes imaturos de Schistossoma.
QUIRAL
Fonte: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Praziquantel.svg
O Praziquantel (PZQ) foi sintetizado pela Merck (Alemanha) em um projeto sobre novos tranquilizadores e foi passado para a Bayer para investigar a atividade antihelmíntica. Os testes foram realizados com camundongos infectados com S. mansoni e complementado com observação in vitro dos parasitos inteiros. PZQ ainda não foi ultrapassado na segurança e eficácia entre vários compostos testados até hoje. 
É usado como mistura racêmica, onde um é o ativo e outro contribui com os efeitos colaterais e é responsável pelo gosto desagradável do medicamento. Ainda não fazem a separação dos enantiômeros. 
referências nesse artigo: o artigo 1 do prof. Schistosomiasis control: praziquantel forever?
Natália () - Natália
Síntese da rac-PZQ
A rac-PZQ pode ser sintetizada através do seguinte mecanismo, desenvolvido pela Korean Shin Poong Pharmaceutical Company, uma das maiores produtoras de PZQ no mundo e que possibilitou diminuir o custo da PZQ. 
Fonte: http://www.thesynapticleap.org/book/export/html/283
A fonte é o mesmo site da onde peguei a figura.
Natália () - Natália
Síntese da R-PZQ
A OMS definiu no seu plano de 2008-2013 a criação da R-PZQ como uma prioridade!
Patente original da PZQ: co-cristalização e reciclagem do enantiômero S. 
Método alternativo: Reação de Pictet-Spengler 
 
Fonte: http://openwetware.org/wiki/Todd:Pictet-Spengler_to_PZQ
A patente original da PZQ também sugeriu um método para a separação dos enantiomeros, envolvendo uma co-cristalização e reciclagem do enantiomero S. Porém, esse método é muito caro e não muito eficiente, por isso surgiram tantas patentes novas para métodos alternativos. [http://www.thesynapticleap.org/book/export/html/51]
Ainda não é usada em larga escala o enantiômero puro, devido ao processo ser de alto custo, mas já há diversas patentes de mecanismos para a criação do (-) PZQ. A OMS definiu no seu plano de 2008-2013 a criação do PZQ enantiopuro como uma prioridade. [http://www.nature.com/nchem/journal/v3/n10/full/nchem.1149.html]
Um exemplo de reação enantiosseletiva é a de Pictet-Spengler :
 
[http://openwetware.org/wiki/Todd:Pictet-Spengler_to_PZQ]
 
É utilizado esse acetal já conhecido e um ácido de Lewis quiral, ocorrendo uma ciclização catalisada.
Outro caminho, sugerido por Craig Williams,
[http://www.thesynapticleap.org/book/export/html/51]
 
A adoção de um método de síntese enantiosseletiva deve, portanto, fornecer uma droga que pode ser administrada em uma dose mais elevada, sem qualquer aumento de toxicidade ou eventos adversos (Doenhoff et al., 2008). 
[http://serv-bib.fcfar.unesp.br/seer/index.php/Cien_Farm/article/viewFile/1594/1206]
Natália () - Natália
Custo, farmacocinética e posologia
Custo: US$0.20 por tratamento + US$0.20 distribuição
Farmacocinética: 
Absorção rápida - TGI - 1 a 2 horas.
Aprox. 30% metabolizados no fígado. 
Liga-se a proteínas plasmáticas. 
Metabólitos - até 6 horas no indivíduo. Rapidamente metabolizado a produtos mono e poli hidroxilados inativos.Excreção rápida. Aproxim. 70% é excretado pela urina nas primeiras 24 horas.
Posologia: 40mg/kg
Mais de 42 milhões de pessoas foram tratadas com PZQ em 2012. Isso é apenas 14.4% da população que precisa do tratamento (estimativa)! 
Preferencialmente após a refeição. Pode provocar náuseas e vômitos devido ao seu gosto amargo. 
A absorção é aumentada quando há ingestão de carboidratos ou com cimetidina[1].
3. Distribuição: Penetra na bile, no líquido cefalorraquidiano em concentrações de 14 a 20%. 
http://www.uft.edu.br/parasitologia/pt_BR/farmacos/praziquantel/farmacocin%C3%A9tica/index.html
Custo
“Quando conseguiu uma caixa do Cisticid a R$ 465 em uma distribuidora da capital paulista, o remédio vencia em agosto.”
Biodisponibilidade
Solubilidade muito baixa em água: limita a sua absorção! 
Portanto, a biodisponibilidade do PZQ é muito baixa e seu aumento é um aspecto importante.
Sistemas de liberação de fármacos: Solução para melhora da biodisponibilidade. 
Uso de carreadores: 
β-ciclodextrina - melhora a biodisponibilidade do praziquantel. 
Cavidade hidrofóbica, em forma de cone, acomoda moléculas lipofílicas.
Complexação com β-ciclodextrina e hidroxipropil-β-ciclodextrina (HP-b-CD): A solubilidade do PZQ é 4 vezes maior na presença de ambas. 
Possivelmente permitirá a administração intravenosa de PZQ.
Permitem maior eficácia dos fármacos com a redução das doses e de sua frequência de administração e redução dos efeitos adversos, aumentando a adesão aos tratamentos por parte dos pacientes. 
http://serv-bib.fcfar.unesp.br/seer/index.php/Cien_Farm/article/viewFile/1594/1206
http://www2.fcfar.unesp.br/Home/Pos-graduacao/CienciasFarmaceuticas/flaviosantos.pdf
Em virtude do praziquantel possuir baixa solubilidade, o que leva os pacientes a ingerirem grande quantidade do medicamento, Jesus et al. (2001) propuseram a utilização da b-ciclodextrina como carreador capaz de melhorar a biodisponibilidade do praziquantel. Devido à sua cavidade hidrofóbica, em forma de cone, a b-ciclodextrina (b-CD) pode acomodar moléculas lipofílicas, melhorando, 12 Alternativas terapêuticas no combate à Esquistossomose Mansônica Rev Ciênc Farm Básica Apl., 2012;33(1):9-16 assim, sua solubilidade. Os autores avaliaram, inicialmente, através de métodos computacionais, qual ciclodextrina se complexaria com maior eficácia à molécula do praziquantel de acordo com o tamanho da molécula deste fármaco. Sendo obtidos complexos de PZQ/b-CD na razão molar 1:1 e caracterizados por calorimetria exploratória diferencial (DSC), a toxicidade foi testada em experimentos de hemólise. Maragos et al., (2009) também verificaram o aumento da solubilidade em água do Praziquantel por complexação com β-ciclodextrina e hidroxipropil-β- ciclodextrina (HP-b-CD). Apesar da complexação PZQ com β-CD ter sido relatada na literatura, a interação do PZQ com HP-β-CD é investigada pela primeira vez. Foram utilizadas a malaxagem e a liofilização para a formação do complexo de inclusão (sistemas binários), enquanto que a solubilidade foi determinada por espectroscopia de UV. A solubilidade do PZQ foi aumentada por um fator de quatro, na presença de ambas as β-CD e HP-β-CD. Portanto, a melhoria na solubilidade aquosa foi observada em relação ao fármaco que provavelmente deverá ter a biodisponibilidade oral melhorada. Além disso, melhora na solubilidade do PZQ por complexação HP-β-CD possivelmente permitirá a administração intravenosa de PZQ (Maragos et al., 2009).
Reações adversas e contra indicações
Dor abdominal, náusea, diarreia, vômitos…
Reações mais severas: parasitas mortos nas veias mesentéricas e reações alérgicas devido ao aumento de antígenos do parasita circulantes. 
Contra indicação: pacientes com cisticercose ocular. Controle médico estrito em crianças menores de quatro anos. 
Grávidas e Lactantes: apenas caso o benefício supere o risco. Lactantes: não amamentar no dia do tratamento com praziquantel, bem como nas 72 horas subseqüentes.
Contra-indicado também se hiperssensibilidade e não ingerir alcool no dia ou no dia seguinte. A bula diz que não deve ser tomado no primeiro trimestre. 
Natália () - Natália
Segurança, eficácia e resistência
Interações medicamentosas: Cuidado com estimuladores e inibidores do CYP450.
Segurança: PZQ pode ser considerado o mais seguro entre os antihelminticos. 
Não previne reinfecção!
Resistência: Parasitos isolados de diferentes áreas mostraram sensibilidades diferentes ao PZQ, porém com diferença modesta e somente detectável em doses baixas. Durante 30 anos, não apareceram sinais significativos de resistência, o que é bom, mas não é uma garantia. 
Estimuladores - carbamazepina, fenitoína, fenobarbital; Inibidores - cimetidina. Baixas taxas de cura foram reportadas em Senegal, em um foco de transmissão muito intensa. Ovos de pacientes tratados e não curados no Egito mostraram susceptibilidade reduzida em testes laboratoriais, em nível moderado. 
Mecanismo de ação
Ainda incerto! Mas há a certeza de que ocorre:
1. Influxo de cálcio para dentro dos parasitas;
2. Contração muscular e paralisia - não se fixa mais;
3. Modificações na superfície - formação de vacúolos no tegumento do parasita.
Experimento: oócitos de Xenopus com subunidade variante co-expressa com a subunidade alfa 1 de um mamífero
 Evidências:
1) mutação na subunidade beta variante -> cessa o influxo
2) subunidade beta convencial sofre mutação -> age como variante
3) outros organismos que sofrem ação da PZQ -> possuem a mesma subunidade beta variante
Fonte: https://i.ytimg.com/vi/IezAuRigQ-Y/hqdefault.jpg
fonte: artigo 1 do prof.
Natália () - Natália
Mecanismo de ação
Porém...
A ação da PZQ pode ser completamente inibida se esquistossomos são pré-incubados com o agente despolimerizante de actina Citocalasina D. 
A Citocalasina D em esquistossomos, pelo contrário, aumenta esse influxo de cálcio ainda mais
Fica a dúvida se é o influxo de cálcio que realmente causa a morte do parasita quando a PZQ consegue agir.
 Além disso, os estágios imaturos de S. mansoni também não morrem com o aumento de influxo de cálcio causado pela PZQ, sendo não sensíveis ao medicamento. 
Por que será? Mas são sensíveis aos anti-maláricos!
Natália () - Natália
Outros medicamentos utilizados
A artemisinina é usada contra o verme imaturo
Caso seja S. mansoni, também pode-se utilizar a Oxamniquina
Moluscicidas são pouco utilizados
Tanto Oxamniquina quanto Praziquantel disponíveis no SUS!
Não há derivados que sejam tão eficazes quanto a própria PZQ
Artemisinina + PZQ: bem eficaz!
fonte : artigo 1 do prof
fonte 2: RENAME
Uso em animais
Na veterinária, tem seu uso sempre associado a outros antiparasitários para aumentar a eficácia e o espectro de ação.
http://www.vetecia.ind.br/bulas/bitzy_bula.pdf
Nadine De Godoy Torso () - Nadine
Referências
Brazil, T.K. (organizadora), Costa, M. F., Brazil, T.K. - Manoel Augusto Pirajá da Silva. Projeto Herois da Saúde na Bahia. Disponivel em http://www.bahiana.edu.br/herois/heroi.aspx?id=NQ==. Acesso em: 14/06/2016.
ESPÍRITO-SANTO, Maria Cristina Carvalho do. Estudo Comparativo da Acurácia de diferentes técnicas para o diagnóstico laboratorial da esquistossomose mansoni em áreas de baixa endemicidade. 2013. 189 f. Tese (Doutorado) - Curso de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2013.
Texto 1 - Grupo L “ Schistosomiasis control: praziquantel forever? “
Texto 2 - Grupo L “ What is the mechanism of action of praziquantel and how might resistance strike? “
http://www.thesynapticleap.org/book/export/html/283
http://serv-bib.fcfar.unesp.br/seer/index.php/Cien_Farm/article/viewFile/1594/1206
http://www.thesynapticleap.org/book/export/html/51
http://www.nature.com/nchem/journal/v3/n10/full/nchem.1149.html
http://openwetware.org/wiki/Todd:Pictet-Spengler_to_PZQ
Bula do Cestox®