EMBRIOLOGIA DO SISTEMA REPRODUTOR E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL

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Geovana Sanches, TXXIV 
EMBRIOLOGIA DO SISTEMA REPRODUTOR E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL 
 
ETAPAS DA DIFERENCIAÇÃO SEXUAL 
 A diferenciação sexual, do ponto de vista 
biológico, ocorre em 3 etapas. A primeira delas é a 
fecundação, seguida pelo período indiferenciado e 
diferenciação morfológica. 
Fecundação 
 Na fecundação, o sexo cromossômico do 
embrião será definido pelo cromossomo sexual 
carregado pelo espermatozoide. Assim, originar-
se-á um zigoto feminino (46, XX) ou masculino (46, 
XY). 
Desenvolvimento indiferenciado urogenital e 
gonadal 
 Entre a 3ª e a 6ª semanas após a 
fecundação, ocorre o desenvolvimento 
indiferenciado dos aparelhos urogenital e 
gonádico, ou seja, de maneira idêntica para ambos 
os sexos cromossômicos. Nesse período, o 
embrião possui duas cristas urogenitais. 
 Entre a 4ª e a 5ª semanas, as células 
germinativas primordiais que estão na parede do 
saco vitelínico, começam a se diferenciar e migram 
para a crista urogenital. Já entre a 5ª e a 6ª 
semana, há proliferação do mesênquima das 
cristas gonadais, com formação dos cordões 
sexuais primários em ambos os sexos (fase 
indiferenciada). Posteriormente, há chegada dos 
gonócitos, os quais se instalam entre os cordões 
sexuais primários, permanecendo envolvidos por 
eles. Desenvolve-se assim, a gônada primitiva, que 
é igual para ambos os sexos. 
Na 5ª semana do desenvolvimento, há 
também a indiferenciada dos ductos genitais – 
ducto mesonéfrico (ou de Wolff) e ducto 
paramesonéfrico (ou de Muller) – os quais são 
responsáveis por originar as outras estruturas do 
sistema reprodutor. 
 
 Nesse período, ainda não sabemos se a 
estrutura formada será masculina ou feminina. 
 
Diferenciação morfológica 
 As estruturas gonadais, ductos internos e 
genitália externa tem uma tendência a seguir as 
características femininas. Sendo assim, a 
diferenciação sempre é desencadeada por um 
estímulo genético masculino, pois é esse sexo 
quem exige atuação ativa. 
Fase diferenciada dos testículos 
 Quando o embrião apresenta o sexo 
cromossômico masculino, as células germinativas 
primordiais carregam o cromossomo Y. 
No braço curto desse cromossomo, 
encontra-se o gene SRY, responsável por estimular 
a diferenciação da gônada primitiva em testículo 
entre a 6ª e a 8ª semana. O gene Sox9 também se 
relaciona com esse processo. 
 A partir do estímulo do SRY, os cordões 
sexuais primários formam os túbulos seminíferos. 
O mesênquima gonadal, que se encontra entre os 
cordões, origina as células de Leydig e o epitélio 
celomático, as células de Sertoli. 
 As células de Leydig secretam 
testosterona e esse hormônio estimula o 
desenvolvimento dos ductos de Wolff. Com isso, 
esse ducto se diferencia para formar o epipídimo, 
ducto deferente, vesícula seminal e ductos 
ejaculatórios. Além disso, a testosterona também 
sofre conversão para di-hidrotestosterona, o qual 
é responsável pela masculinização externa 
(formação de pênis e saco escrotal). 
 As células de Sertoli, por sua vez, 
produzem o hormônio antimulleriano (AMH), 
responsável por induzir a degeneração dos ductos 
de Muller (paramesonéfricos). 
 
 Quando o cromossomo Y não está 
presente, não há esse estímulo e, portanto, ocorre 
a fase diferenciada dos ovários. 
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Fase diferenciada dos ovários 
 Quando o embrião é geneticamente 
feminino, as células germinativas primordiais 
carregam apenas cromossomos X. A ausência do 
cromossomo Y e, consequentemente, do gene 
SRY, induz a diferenciação das gônadas primitivas 
em ovários, processo que se dá entre a 8ª e 12ª 
semana de desenvolvimento. 
 
 Os cordões sexuais primários mais 
medulares originam a medula ovariana, enquanto, 
os mais corticais originam as células foliculares, as 
quais envolvem as oogônias originadas pelas 
células germinativas primordiais. 
 Ainda em decorrência da ausência do 
cromossomo Y, não há formação de células de 
Sertoli ou produção de hormônio antimulleriano. 
Com isso, o ducto de Muller se desenvolve 
formando o útero, as tubas uterinas e a porção 
superior (1/3) da vagina – alterações em que o 
ducto não se desenvolve cursam com ausência 
dessas estruturas. O restante da vagina é formado 
pelos bulbos sinovaginais (seio urogenital). 
 
 Também não há formação de células de 
Leydig e produção de testesterona, de forma que 
o ducto de Wolff atrofia e não há masculinização 
externa, formando-se a vulva. 
Desenvolvimento da genitália externa 
 Até a 7ª semana, a genitália externa de 
ambos os sexos é indiferenciada. 
Por volta da 9ª semana, na presença de di-
hidrotestosterona, ocorre a diferenciação da 
genitália externa masculina. O tubérculo genital se 
alonga e passa a se chamar falo, originando a 
glande posteriormente. Durante o alongamento, 
as pregas uretrais se fundem ao redor da uretra 
formando o corpo do pênis. Por fim, as 
protuberâncias genitais formam o saco escrotal. 
 
Na ausência da di-hidrotestosterona, 
ocorre o desenvolvimento da genitália externa 
feminina por estímulo de hormônios produzidos 
na placenta. Nesse caso, o tubérculo genital forma 
o clitóris, as pregas uretrais não se fusionam e 
formam os pequenos lábios e as protuberâncias 
genitais aumentam para formar os grandes lábios. 
 
 Nos casos em que há defeito na conversão 
de testosterona em di-hidrotestosterona, o 
mesmo efeito ocorre, de forma que não há 
diferenciação da genitália externa masculina, 
permanecendo as características femininas. 
 
DIFERENCIAÇÃO SEXUAL ANÔMALA 
 
CONCEITOS 
• Gênero: conjunto de características 
psicológicas, sociais e culturas 
• Sexo genético ou biológico: é aquele 
identificado pelo médico ao nascimento 
 
HERMAFRODITISMO VERDADEIRO 
 O termo hermafrodita é proveniente da 
junção de “Hermes” (deus grego da virilidade 
masculina) e “Afrodite” (deusa grega do amor e da 
beleza). É uma condição extremamente rara, 
resultante de um erro na determinação do sexo. 
Cerca de 70% dos casos são 46, XX; 20% mosaicos 
(46, XX/46, XY); e 10% são 46, XY. 
O bebê possui ovário e testículo em 
glândulas diferentes ou tecido ovariano e 
testicular na mesma glândula. O fenótipo pode ser 
masculino, feminino ou ambíguo, com genitália 
externa de ambos os sexos. 
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INTERSEXUALIDADE 
 A intersexualidade também é uma 
condição rara, resultante da passagem do gene 
SRY para o cromossomo X durante o crossing over. 
Assim, a prole XX receberá o SRY, expressando 
fenótipo masculino; e a prole XY não receberá esse 
gene, expressando fenótipo feminino. 
 
PSEUDO-HERMAFRODITISMO FEMININO 
 O pseudo-hermafroditismo feminino é 
caracterizado por cariótipo feminino (46, XX), 
presença de ovários, porém com ambiguidade de 
genitália externa com masculinização – hipertrofia 
de clitóris e fusão de grandes lábios. A condição 
pode ser diagnosticada intra-útero (raro), ao 
nascimento (mais comum) ou na puberdade. 
 
 A causa mais comum do pseudo-
hermafroditismo feminino é a hiperplasia adrenal 
congênita. Dentre elas, a mais comum (90% dos 
casos) é a deficiência da enzima 21-hidroxilase, 
que cursa com acúmulo de 17-hidroxi-
progesterona e androstenediona. Essa deficiência 
enzimática faz com que o eixo seja desviado para 
produção de andrógenos, cursando com aumento 
de testosterona. O tratamento consiste no uso de 
corticoide sistêmico e cirurgia para redução 
clitoriana. 
 
 Outras causas menos comuns são o uso de 
medicamentos androgênicos durante a gestação e 
arrenoblastoma (tumor ovariano raro que produz 
testosterona). 
 
PSEUDO-HERMAFRODITISMO MASCULINO 
 O pseudo-hermafroditismo masculino é 
caracterizado por cariótipo masculino (46, XY), 
presença do gene SRY (há testículos, geralmente 
intra-abdominais), porém com alguma falha no 
metabolismo da testosterona, resultando em 
fenótipo feminino. 
 O indivíduo apresenta, portanto, corpo 
feminino, com mamas, genitália externa feminina 
e vagina curta (terço distal). Tendo em vista que a 
alteração é na testosterona e não no hormônio 
anti-mulleriano, opaciente apresenta testículo e 
não ovários, e não apresenta útero, trompas e o 
terço superior da vagina. 
 Há uma ação androgênica mínima, de 
forma que algumas características sexuais 
masculinas se desenvolvem. Pode haver testículo 
palpável e hipertrofia clitoriana, estando os pelos 
ausentes. 
Causas 
• Produção inadequada de testosterona 
pelos testículos fetais; 
• Erro na biossíntese e no metabolismo da 
testosterona; 
• Anormalidades nas células-alvo de 
andrógenos; 
• Deficiência da enzima 5-α-redutase, não 
ocorrendo conversão da testosterona em 
diidrotestosterona 
Síndrome da Insensibilidade androgênica 
 A causa mais comum de pseudo-
hermafroditismo masculino é a síndrome da 
insensibilidade androgênica, doença de henrança 
recessiva ligada ao X, também conhecida como 
síndrome de Morris ou testículo feminilizante. 
 Trata-se de uma condição em que há 
secreção de testosterona e di-hidrotestosterona, 
porém sem efeito sobre suas células-alvo devido a 
deleção ou mutação no gene do receptor de 
androgênios. 
 O indivíduo apresenta cariótipo 46XY, com 
fenótipo feminino e testículos intra-abdominais. A 
paciente apresenta genitália externa feminina, 
vagina em fundo cego, ausência de útero e de 
tubas uterinas, não sendo incomum a descoberta 
após a puberdade, quando a mulher apresenta 
amenorreia primária. 
 Tendo em vista que essa paciente não 
possui um útero, não há a possibilidade de uma 
gravidez, nem mesmo com uma fertilização in 
vitro. 
 
DISGENESIA GONADAL 
 A disgenesia gonadal ocorre quando as 
gônadas não se desenvolvem devido a falha na 
migração das células germinativas primordiais até 
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a crista genital ou devido a involução destas 
células após a migração. O resultado é a 
persistência de uma gônada rudimentar que não 
produz hormônios ou os produz de maneira falha. 
Síndrome de Swyer 
 O indivíduo com síndrome de Swyer 
apresenta cariótipo masculino, porém com uma 
mutação no gene SRY, resultando em um fenótipo 
feminino. 
 Não há ação eficaz do hormônio 
antimulleriano ou de testosterona, de forma que 
o paciente desenvolverá útero, vagina e uma 
gônada em fita (fundo cego de tuba uterina, 
aumentando o risco para gonadoblastoma). 
 Há desenvolvimento muscular e 
distribuição de gordura corporal masculino (há 
testosterona, mas ela é falha), mas caso o 
diagnóstico seja precoce, é possível fazer 
reposição com estrógeno para manter a 
feminilização. É possível, inclusiva, que essa 
paciente engravide caso seja de sua vontade, 
através de técnicas de reprodução assistida. 
 A suspeita se dá na adolescente cujo corpo 
não se desenvolve (ovários malformados), 
associado a amenorreia. 
Síndrome de Turner 
 A síndrome de Turner é caracterizada por 
genótipo 45X0 (Turner puro) ou mosaico 
45X/46XX (mais comum). Não se trata, portanto, 
de um pseudo-hermafroditismo, apenas de uma 
disgenesia gonadal. 
 São características da síndrome a baixa 
estatura, o tórax largo, o pescoço curto com 
dobras e alterações cardíacas. O fenótipo é 
feminino, mas não há desenvolvimento sexual 
secundário. 
 No Turner puro, a gônada é em fita 
(infértil), enquanto no Turner mosaico, a gônada é 
parcialmente desenvolvida e produz uma pequena 
quantidade de estrogênios, todavia, há uma 
atresia muito acelerada dos folículos, de forma 
que, mesmo antes da puberdade, muitas vezes a 
paciente já apresenta falência ovariana. 
 
Síndrome de Klinefelter 
 A síndrome de Klinefelter é caracterizada 
por um genótipo 47XXY ou mosaicismo. O fenótipo 
é masculino, com alta estatura, ginecomastia, 
hipogonadismo e infertilidade – não se trata, 
portanto de um pseudo-hermafroditismo. 
 Há hiperplasia das células de Leydig, porém 
essas não funcionam adequadamente, resultando 
em baixos níveis de testosterona. 
 O diagnóstico pode ser feito na infância, 
mas é mais comum após a puberdade, a partir das 
queixas de genitália pequena, e na vida adulta, a 
partir de queixas de infertilidade (a baixa de 
testosterona impede a espermatogênese, 
resultando em azoospermia). 
 
MALFORMAÇÕES MULLERIANAS 
 As malformações mullerianas consistem 
em defeitos no desenvolvimento dos ductos de 
Muller. São habitualmente assintomáticas e 
identificadas quando acompanhadas de 
infertilidade ou complicações obstétricas. 
Sempre que diagnosticadas, é necessário 
pesquisar alterações renais associadas, tendo em 
vista que o desenvolvimento embrionário genital 
e urinário é simultâneo. 
Aplasia dos ductos de Muller 
 A aplasia dos ductos de Muller ocorre 
devido ao não desenvolvimento dos mesmos, 
ainda que na ausência do hormônio 
antimulleriano. 
Aplasias bilaterais 
 A aplasia bilateral completa geralmente é 
acompanhada de outras malformações e, por isso, 
é incompatível com a vida. 
 A aplasia bilateral incompleta, por sua vez, 
é denominada Síndrome de Rockitansky-Kuster-
Hauser. O cariótipo é XX e o fenótipo feminino, 
com resquício das trompas e do útero, os quais 
não se desenvolvem; os ovários são normais e a 
vagina é curta. Anomalias renais estão presentes 
em 15% dos casos. 
 É uma condição geralmente descoberta 
por queixa de amenorreia. Devido a ausência do 
útero, pode ser confundida com a Síndrome de 
Morris (pseudo-hermafroditismo masculino), e a 
diferenciação pode ser feita através do cariótipo – 
XX no primeiro caso e XY no segundo. 
Aplasia unilateral 
 A aplasia unilateral ocorre quando apenas 
um dos ductos não se desenvolve, de forma que é 
formado apenas um corno uterino, uma tuba, 
meio corpo e o colo; não há alteração em ovários. 
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 Quando um dos lados não se forma 
completamente, temos aplasia unilateral 
completa (unicorno verdadeiro). Já nos casos em 
que há um resquício do outro lado, há aplasia 
unilateral incompleta, com formação do pseudo-
unicorno, o qual não se comunica com o lado bem 
formado. 
 
 Em geral, a condição é descoberta na vida 
adulta devido a abortamento repetido (o útero 
apresenta apenas um corno e é muito pequeno 
para suportar a gestação). Não há tratamento, 
mas a cada gestação o útero sofre uma distensão, 
aumentando o período de permanência da 
gestação. 
Defeitos na fusão dos ductos de Muller 
 Os dois ductos de Muller devem se fundir 
para formação correta do útero. Perturbações 
nessa fusão podem causar o útero Di Delfo, no 
qual há dois úteros, com dois colos uterinos (um 
dos colos pode acabar obstruído, sem 
comunicação com a vagina – há dor associada 
devido ao acúmulo de menstruação), ou útero 
bicorno (fusão parcial dos ductos, resultando em 
um útero com formato de coração). 
 
 Antigamente, fazia-se a correção cirúrgica 
dessas condições. Entretanto, após cirurgia, o 
útero em geral rompia no caso de gravidez, 
tornando esse procedimento sem sentido. 
 Além disso, essas modificações em geral 
não se relacionam com infertilidade ou perdas 
gestacionais. No útero Di delfo, habitualmente, há 
um corno maior do que o outro e a gravidez em 
geral ocorre no maior, sendo possível prosseguir 
com a gravidez. Já no útero bicorno, apesar do 
formato ser diferente, isso não impede a expansão 
uterina e, portanto, não há implicação na 
gestação. 
Alterações da reabsorção do septo de Muller 
 Nesse caso, os ductos de Muller se fundem 
e ambos os cornos se desenvolvem, mas o septo 
resultante da fusão não é reabsorvido. 
 
 O diagnóstico é feito através da 
histerossanpingografia, exame contrastado do 
útero. Esse exame permite a visualização apenas 
da cavidade, de forma que não permite diferenciar 
o útero bicorno e septado (visualiza-se apenas a 
porcao interna e não o miométrio). 
Sendo assim, pode-se realizar uma 
ultrassonografia 3D, a qual permite a visualização 
do fundo uterino e do miométrio, ou uma 
ressonância magnética, que também auxilia na 
diferenciação. Essa diferenciação é importante 
pois não tratamos o útero bicorno, mas o septado 
sim. 
A condição aumenta o risco de 
abortamento devido a presença de parede fibrosa, 
todavia, pode ser corrigida através daseptoplastia, via histeroscopia (também atua 
como exame diagnóstico). 
Histrerossalpingografia 
 
Ultrassonografia 3D 
 As imagens a esquerda representam úteros 
bicornos, enquanto as da direita, úteros septados.