FOLICULOGÊNESE E CICLO MENSTRUAL

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Geovana Sanches, TXXIV 
FOLICULOGÊNESE E CICLO MENSTRUAL
 
INTRODUÇÃO 
 O ciclo menstrual consiste nas variações 
rítmicas mensais na secreção de hormônios 
femininos, cuja finalidade é preparar o corpo da 
mulher para receber uma gravidez. Quando a 
fecundação ocorre, o ciclo é interrompido; caso 
contrário, a menstruarão finaliza o início de um 
novo ciclo. 
 
SISTEMA NEURO-ENDÓCRINO 
 As mudanças ovarianas que ocorrem 
durante o ciclo menstrual dependem do eixo 
hipotálamo-hipófise-gônadas (ovário). 
O hipotálamo secreta o GnRh (hormônio 
liberador de gonadotrofinas) em pulsos, o qual 
atua sobre a adenohipófise, estimulando-a a 
secretar os hormônios gonadotróficos LH e FSH. A 
frequência e a amplitude do GnRh é, portanto, 
quem controla a liberação desses dois hormônios. 
Esse mecanismo se correlaciona com o 
sistema límbico, de forma que mudanças abruptas 
na vida da mulher, sejam físicas (exercício 
exagerado, fuso horário) ou psicológicas (tristeza 
extrema, euforia) são capazes de interferir no 
hipotálamo, alterando o ciclo menstrual. 
Na ausência das gonadotrofinas, como 
ocorre durante a infância, os ovários permanecem 
inativados. Entre os 8 e os 13 anos, pulsos de GnRh 
aumentam e a hipófise começa a secretar 
progressivamente maiores quantidades de FSH e 
LH, os quais atuam estimulando os ovários. 
Iniciam-se, assim, os ciclos menstruais. 
 
FISIOLOGIA OVARIANA 
 O ovário tem responsabilidade fisiológica 
de ovulação e produção hormonal. Ele se encontra 
em um processo contínuo de maturação folicular, 
ovulação, formação e regressão do corpo lúteo. 
Estrutura do ovário 
 As mulheres apresentam dois ovários, os 
quais têm formato de amêndoas. A camada 
externa é recoberta por epitélio cúbico simples, o 
qual é denominado epitélio germinativo. Sob esse 
epitélio, encontra-se a túnica albugínea, tecido 
conjuntivo denso responsável pela coloração 
esbranquiçada dos ovários. 
 A região interna do ovário é dividida em 
córtex, local em que se localizam os folículos e, 
ainda mais internamente, está a região medular, 
que contém tecido conjuntivo frouxo com um rico 
leito vascular e comunica-se com mesovário e hilo. 
 
 
 
DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO GONADAL 
 O desenvolvimento embrionário gonadal 
tem inicio por volta da 5ª 
semana de gestação, 
quando as células 
germinativas primordiais 
deixam a parede do saco 
vitelínico e se locomovem 
até a crista genital, permanecendo nesse local 
ainda indiferenciadas. 
 Entre a 6ª e a 9ª semana, essas células 
germinativas sofrem diferenciação sexual, 
formando os cordões sexuais. Por volta da 10ª 
semana, as células germinativas primordiais já se 
diferenciaram em oogônias (ou ovogônias), as 
quais se multiplicam por mitose (diploides), 
formando os folículos primordiais. 
 Nesse mesmo período, os cordões mais 
medulares originam a medula ovariana, enquanto 
os cordões mais corticais originam as células 
foliculares, as quais irão envolver as oogônias. 
 Por volta da 11ª semana, as oogônias 
entram em meiose I, diferenciando-se em oócitos 
primários. As células foliculares impedem a 
conclusão dessa divisão até a puberdade, de forma 
que as ovogônias permanecem em dictióteno 
(prófase I). 
 Na 20ª semana do desenvolvimento 
embrionário, há entre 6 e 8 milhões de ovogônias. 
No entanto, inicia-se a atresia desses gametas, de 
forma que ao nascimento, a menina contém entre 
500 e 950 mil folículos primordiais com oócitos 
primários. 
 O processo de atresia continua pelo 
restante da vida da mulher: na puberdade restam 
entre 40 e 250 mil oócitos primários por ovário e, 
aos 40 anos, temos aproximadamente 8.000 deles. 
 Como geralmente apenas um oócito é 
liberado pelos ovários em cada ciclo menstrual, 
são liberados em torno de 450 oócitos ao longo da 
vida. Todos os demais sofrem degeneração por 
atresia. 
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 A partir disso vemos que o óvulo liberado 
na vida adulta está presente na mulher desde o 
período fetal, porém só volta a se dividir no 
período em que ocorrerá a menstruação. Sendo 
assim, ao longo da vida, esses óvulos podem sofrer 
alterações epigenéticas de acordo com os hábitos 
de vida que essa mulher adotar. 
Foliculogênese 
 A foliculogênese é o processo que envolve 
o recrutamento, crescimento e desenvolvimento 
do folículo primordial, até que ele chegue ao seu 
estado de maturação. Ele ocorre no córtex do 
ovário, de forma que, em um corte histológico, é 
possível identificarmos folículos em diferentes 
estágios. 
 
 Trata-se de um processo longo e contínuo, 
podendo demorar até um ano desde o folículo 
primordial até o estágio ovulatório. Durante esse 
período, o crescimento é alcançado por 
proliferação celular e formação do fluido folicular, 
envolvendo citodiferenciação de todas as células e 
tecidos foliculares. 
 Tendo em vista a necessidade de uma série 
de modificações até que o folículo esteja pronto 
para ovular, poucos sobrevivem - cerca de 99,9% 
ficam inviáveis e morrem por mecanismo de 
apoptose, sofrendo atresia. 
Desenvolvimento folicular 
 
 O desenvolvimento folicular pode ser 
dividido em duas fases, sendo que uma é 
dependente do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas 
(desenvolvimento do folículo primordial até o 
folículo antral) e a outra não (desenvolvimento do 
folículo antral até a maturação completa). 
 Cada folículo ovariano é composto por um 
oócito primário e as células foliculares que o 
envolvem. 
O primeiro folículo a se formar é o folículo 
primordial, ainda na fase fetal. Ele contém um 
oócito primário (25µm em diâmetro) estacionado 
no estágio de prófase da primeira fase da meiose, 
associado a uma única camada de células da 
granulosa achatadas, repousando sobre uma 
membrana basal. 
Alguns folículos primordiais já iniciam seu 
processo de crescimento no lactente, sendo que o 
restante pode iniciar em qualquer momento da 
vida da mulher, inclusive na menopausa. Isso pois, 
o desenvolvimento desses folículos não é 
dependente de gonadotrofinas, ocorrendo por um 
mecanismo autorregulatório ainda não bem 
conhecido. 
 
 A partir do desenvolvimento do folículo 
primário, há aumento do volume do oócito e 
diferenciação das células foliculares, as quais se 
tornam cuboides. Quando isso ocorre, temos o 
folículo primário, o qual também não depende de 
gonadotrofinas. 
 A partir do folículo primário, inicia-se a 
expressão de receptores para gonadotrofinas. 
Todavia, em níveis fisiológicos de FSH, ainda não 
há influência sob o crescimento dessas células. 
 
 A proliferação continua e as células 
foliculares originam um epitélio estratificado 
pavimentoso, o qual é chamado de camada 
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granulosa. As células da granulosa secretam uma 
espessa camada que irá envolver todo o oótico – 
trata-se da zona pelúcida, substância composta 
por diversas glicoproteínas (mucopolissacarídeos), 
cujo papel é proteger o oócito primário, impedir 
sua implantação antecipada e reconhecer o 
espermatozoide humano no momento da 
fecundação. 
 Além disso, o estroma ovariano (tecido 
conjuntivo) em volta do folículo se modifica para 
formar a teca interna, camada por onde passam 
pequenos vasos sanguíneos que nutrem a camada 
granulosa. O folículo passa a se chamar, então, 
folículo secundário. 
 
 À medida que o folículo cresce, um líquido 
(líquido folicular) rico em proteínas e esteroides 
começa a ser secretado pelas células foliculares. 
Os espaços que ficam preenchidos por esse líquido 
são denominados antros. Além disso, surge a teca 
externa, também formada de estroma ovariano; 
ela é separada da teca interna por uma lâmina 
basal. Nessa fase, temos o folículo terciário ou pré-
antral, o qual está quase pronto para entrar no 
ciclo menstrual. 
 
 Os estágios de desenvolvimento até o 
folículo pré-antral, correspondentes a primeira 
etapa da foliculogênese, são independentes dos 
níveis de FSH e LH, ocorrendo em todas as etapas 
da vida feminina. 
Todavia, a partir daí, as células foliculares 
já expressam muitos receptoresde FSH e LH, 
propiciando a segunda etapa da foliculogênese 
(antral ou ovulatória), a qual é gonadotrofinas-
dependente. 
 A cada ciclo menstrual, um folículo antral 
(ou folículo de Graaf) cresce mais do que os 
demais e se torna o folículo dominante, o qual 
alcança o estágio de maior desenvolvimento e 
prossegue para a ovulação. Conforme o folículo 
dominante continua a crescer, as células da 
granulosa se reorganizam e formam um único 
antro, o qual continua a ser preenchido por líquido 
folicular. 
 Associadamente, há deslocamento do 
oócito para um dos polos, fixando-se à zona 
pelúcida através do cumulus oophurus. As células 
da granulosa se concentram em volta do oócito 
primário e formam a corona radiata, a qual se 
apoia no cumulus. 
 
 Essa segunda fase da foliculogênese 
(gonadotrofina-dependente) é a mais rápida do 
processo (14 dias) e na qual ocorre a maior taxa de 
atresia devido ao aproveitamento das 
gonadotrofinas majoritariamente pelo folículo 
dominante. 
 
TEORIA DAS DUAS CÉLULAS 
 Segundo a teoria das duas células, há 
diferentes receptores nas células foliculares. 
 
• Células da teca: possuem receptores de 
LH. A partir da ligação desse hormônio aos 
receptores, ativa-se um mecanismo 
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intracelular cujo objetivo é converter o 
colesterol em androgênio. 
• Células da granulosa: possuem receptores 
de FSH. A parti da ligação desse hormônio 
aos receptores, promove-se a conversão 
de androgênios em estrogênios através do 
processo de aromatização. Os estrogênios 
formados caem no líquido folicular e, 
posteriormente, são transportados via 
corrente sanguínea. 
 
CICLO MENSTRUAL 
 O ciclo menstrual pode ser dividido em 
duas fases: fase folicular (ou proliferativa) e fase 
lútea (ou secretora). Os nomes das fases se 
referem ao desenvolvimento do folículo ou do 
endométrio (os quais ocorrem simultaneamente). 
Fase folicular ou proliferativa 
 A fase folicular ou proliferativa dura 14 dias 
e tem início no 1º dia da 
menstruação. 
É nela em que ocorre o 
crescimento do folículo 
dominante, com a 
transformação do folículo antral 
no óvulo. Concomitantemente, 
há proliferação do endométrio 
para que ele esteja pronto para 
receber o embrião. 
O principal hormônio dessa fase é o FSH 
(hormônio folículo-estimulante), liberado pela 
hipófise. Ele é responsável por selecionar, recrutar 
e estimular o desenvolvimento dos folículos 
antrais disponíveis. Em condições normais, apenas 
um deles chegará a fase ovulatória, enquanto os 
demais irão sofrer atresia. 
Esteroidogênese 
 O FSH liberado pela hipófise age nos 
folículos antrais, dentro dos quais há produção de 
estrógeno (esteroidogênese), hormônio que 
estimula o crescimento e a proliferação do 
endométrio. 
 Vale lembrar que esse processo é 
dependente das células da teca e da granulosa – o 
LH se liga aos receptores nas células da teca, 
promovendo a transformação de colesterol em 
androgênios. O FSH, por sua vez, liga-se aos 
receptores da célula da granulosa, promovendo a 
aromatização dos androgênios em estrogênio. 
à Funções do estrogênio 
• Feedback negativo sobre a hipófise: a 
partir do recrutamento dos folículos, a 
primeira ação do estrogênio é promover 
um feedback negativo sobre a hipófise, a 
fim de cessar o estímulo a secreção de 
FSH; 
• Feedback positivo sobre a hipófise para 
liberação de FSH e LH, formando o pico 
ovulatório, responsável por promover a 
ruptura do folículo e liberação do óvulo; 
• Proliferação endometrial, preparando o 
endométrio para receber o embrião. 
Ovulação 
A ovulação consiste na ruptura do folículo 
e liberação do oócito secundário. É um processo 
totalmente gonadotrofinas-dependente. 
 
A maioria dos folículos não possuem 
receptores suficientes ou não produzem 
estrógeno suficiente para se desenvolver, de 
forma que apenas um deles é selecionado para a 
ovulação. 
A partir da seleção, o folículo pré 
ovulatório também expressara receptores de LH 
na granulosa. Tal expressão é fundamental para 
que o folículo tenha capacidade de responder ao 
pico de LH que ocorre no período pré-ovulatório. 
O LH promove a formação do estigmo, área 
de fragilidade em que ocorrerá a abertura para 
saíde do óvulo. Além disso, promove a liberação 
de prostaglandinas e a retomada da meiose (a 
fertilização só ocorre em metáfase II). O FSH, por 
sua vez, ativa o plasminogênio em plasmina, 
auxiliando a formação do estigma. 
 
 Após a ovulação, o óvulo é captado e a 
porção remanescente formará o corpo lúteo. 
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Luteinização 
 As células da granulosa acumulam um 
pigmento amarelo (luteína), formando as células 
lúteas grandes, produtoras de progesterona, 
relaxina, inibina e fatores de crescimento. 
 As células da teca, por sua vez, se 
diferenciam e compõem o corpo lúteo, formando 
as células lúteas pequenas, responsáveis por 
promover a liberação da progesterona. 
Fase lútea ou secretora 
 O corpo lúteo (células da granulosa 
luterinizadas) é o protagonista da 2ª fase do ciclo, 
assim como a 
progesterona, hormônio 
produzido por ele; há 
também uma produção 
menos importante de 
estrógeno e inibina – 
tanto o estrógeno, 
quanto a progesterona, 
são importantes para o 
desenvolvimento do 
endométrio e para 
manter o bloqueio do 
eixo. 
 Há transformação do endométrio para 
nidação – o endométrio secretor apresenta 
grande quantidade de nutrientes para produzir 
condições adequadas para a implantação. 
 A elevação dos níveis de progesterona e 
fatores locais impedem nova ovulação ou 
desenvolvimento de novos folículos nesse 
período. 
 Habitualmente, o corpo lúteo tem 
“validade” de 14 dias, de forma que essa fase do 
ciclo é fixa. Em caso de gravidez, o trofoblasto 
produz HCG que permite que o corpo lúteo 
permaneça ativo por uma quantidade maior de 
tempo para o endométrio seguir irrigado e pronto 
para o desenvolvimento da gestação. 
Menstruação 
• Degeneração do corpo lúteo, com queda 
acentuada dos níveis de estrogênio e 
progesterona 
• Involução do endométrio, vasoespasmo e 
perda do estímulo hormonal – necrose 
• Massa de tecido descamado + sangue 
• Feedback positivo para liberação de FSH 
para início de novo ciclo.