Fisiologia do ciclo menstrual - Ginecologia - 3º Semestre

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 Nicole Telles Moreira 
 
GINECOLOGIA 
 
 
INTRODUÇÃO 
A fisiologia menstrual é determinada pela sincronia 
extremamente refinada entre hormônios secretados 
por diversos órgãos, com ação autócrina e parácrina, 
e também pela atividade de neurotransmissores que 
atuam como inibidores ou estimuladores dessa 
secreção de hormônios. Todos os mecanismos 
ocorrem em torno do eixo principal – o eixo 
hipotálamo-hipófise-ovariano (HHO) –, que recebe a 
interferência de áreas como córtex cerebral, adrenais 
e tireoide, e é modulado por hormônios secretados 
pelo hipotálamo (hormônio liberador de corticotropina 
– ACTH; hormônio liberador de tireotropina – TRH; e 
dopamina), pela hipófise (prolactina e tireotropina – 
TSH) e pelo ovário (inibinas A e B, androgênios e 
hormônio antimülleriano – AMH), além dos hormônios 
que compõem o próprio eixo. 
Sendo assim, alterações na secreção, no metabolismo 
ou na excreção desses hormônios ou de seus 
reguladores determinam o comportamento do ciclo 
ovulatório e interferem em sua regularidade, bem 
como no volume e na duração dos fluxos menstruais. 
O EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-OVARIANO (HHO) 
O eixo HHO é regulado por alguns hormônios essenciais 
para que ocorram o recrutamento, o desenvolvimento 
e a seleção dos folículos ovarianos, que culminam na 
extrusão de um óvulo maduro e saudável, e na 
produção de hormônios esteroides sexuais femininos. 
A partir de comandos do córtex cerebral, o hipotálamo 
libera o hormônio secretor de gonadotrofinas (GnRH), 
de maneira pulsátil. A pulsatilidade da secreção do 
GnRH é consequência da sua interação coordenada 
a outros neurormônios, gonadotropinas hipofisárias e 
esteroides gonadais, e regida por efeitos de 
retroalimentação que envolvem neurotransmissores 
excitatórios (glutamato, neuropeptídeo Y e 
norepinefrina) e inibitórios (endorfinas e dopamina). 
Também atuam nessa regulação fatores ambientais, 
tais como estresse, exercícios físicos e desnutrição, 
que podem atuar como inibidores. Além disso, o 
ambiente hormonal mais estrogênico ou 
progestagênico, dependendo da secreção ovariana, 
leva a alteração na amplitude e frequência desses 
pulsos, sendo, portanto, o comando central e 
periférico. 
Os hormônios hipotalâmicos atingem a hipófise trazidos 
pelo sistema porta-hipofisário, uma trama vascular que 
descende pela haste hipofisária e comunica esses dois 
compartimentos. A hipófise, então, em resposta à 
secreção de GnRH, produz duas gonadotrofinas: 
hormônio folículo-estimulante – FSH e hormônio 
luteinizante – LH. O primeiro, FSH, como o próprio nome 
diz, tem por função estimular o recrutamento e o 
crescimento dos folículos ovarianos e a seleção para 
dominância até que o óvulo esteja maduro para ser 
fecundado; o segundo, LH, tem como finalidade 
 
 
 
 
produzir a luteinização das células somáticas 
foliculares (teca e granulosa), completar a maturação 
do óvulo e promover a ovulação. A secreção de 
gonadotrofinas pela hipófise em resposta aos pulsos de 
GnRH também sofre retrocontrole pelos esteroides 
ovarianos. O estradiol ovariano tem basicamente um 
papel estimulador na síntese e armazenamento das 
gonadotrofinas, sendo seu papel liberador bastante 
acanhado.Ao contrário, a progesterona tem papel 
ativo na liberação das gonadotrofinas pela hipófise 
previamente sensibilizada pela ação dos estrogênios. 
Finalmente, o ovário, em resposta aos comandos 
hipotálamo-hipofisários, produz os esteroides sexuais, 
sendo eles os estrogênios e a progesterona. 
Os esteroides sexuais são produzidos a partir da 
molécula de colesterol obtida na dieta ou pela 
molécula endógena, produzida principalmente no 
fígado. O colesterol circulante é captado no órgão 
onde a esteroidogênese ocorrerá (gônadas, adrenal, 
fígado, tecido adiposo, entre outros) e convertido 
inicialmente em progesterona. 
A produção de esteroides sexuais pelo ovário envolve 
as populações de células da granulosa e da teca, por 
meio do “mecanismo das duas células”. 
A FORMAÇÃO DOS FOLÍCULOS OVARIANOS 
O folículo ovariano é composto por um óvulo central e 
duas outras populações de células somáticas que se 
dispõem em camadas: a granulosa, interna, e a teca, 
externa. Durante o período embrionário, as células 
precursoras das células germinativas migram para a 
região da crista gonadal, de forma que, por volta da 
quinta semana de desenvolvimento, o embrião terá o 
ovário formado. Essas células precursoras 
denominadas oogônias, ainda diploides, multiplicam-
se a ponto de atingir uma população de 6 a 8 milhões 
de células, entre 16 e 20 semanas de gestação. Nessa 
fase, parte daquelas células inicia o processo de 
meiose para formar as células germinativas femininas e 
passa a ser denominada óvulos, mas agora com 23 
cromossomos (22 somáticos e um sexual – X). 
Cerca de 75% dessas células entram em processo 
degenerativo e são perdidos ainda durante a vida 
intrauterina, de forma que, ao nascimento, a 
população de óvulos formados é reduzida a cerca de 
2 milhões. 
Uma vez diferenciadas em óvulos, a camada de 
células estromais que os circundam transformam-se em 
células da granulosa inativas, com formato fusiforme, 
e, assim, dão origem aos folículos primordiais. Já a teca 
terá sua formação mais adiante, ao longo do 
desenvolvimento folicular. O processo de formação 
dos folículos primordiais completa-se até o sexto mês 
depois do nascimento, mas a divisão celular do óvulo 
fica estacionada no diplóteno da primeira meiose e 
assim permanece durante o período da infância. 
Apesar do estado de quiescência em que se 
encontram durante a infância, o processo de atresia 
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dos folículos primordiais continua a ocorrer, de maneira 
que grande parte da população de células 
germinativas não chega à fase adulta reprodutiva; 
quando a puberdade chega, aquela população já 
está reduzida a pouco mais de 400 mil folículos 
primordiais, destinados ao abastecimento de todo o 
período de vida fértil da mulher. 
 
FOLICULOGÊNESE E ESTEROIDOGÊNESE 
O ovário, em resposta à ação das gonadotrofinas, 
realiza basicamente dois processos: a 
esteroidogênese, ou produção de esteroides sexuais, e 
a foliculogênese, que é o recrutamento e o 
desenvolvimento dos folículos ovarianos. Esses dois 
processos, apesar de distintos, estão diretamente 
relacionados, uma vez que a produção de hormônios 
depende da proliferação e da atividade das células 
somáticas foliculares. 
O processo de foliculogênese tem início com o 
recrutamento folicular, durante o qual os folículos 
quiescentes tornam-se ativos e capazes de se 
desenvolver. Uma vez ativado e recrutado o folículo, 
as células da granulosa que o compõem sofrem 
transformação morfológica e tornam-se cuboides. 
Nesse momento, o folículo passa a ser denominado 
folículo primário. 
O folículo primário inicia o seu crescimento 
multiplicando o número de camadas das células da 
granulosa ao redor do óvulo e é considerado folículo 
secundário ao completar duas camadas de células da 
granulosa. Aqui se inicia também a formação das 
células da teca, que se originam do estroma 
perifolicular. A partir desse estágio, secundário, o 
folículo passa a ser mais sensível à ação do FSH, o qual 
determina a proliferação de células da granulosa e 
leva o folículo ao estágio terciário, com três camadas. 
Finalmente, o folículo pré-antral multilamelar, com 
quatro ou mais camadas, torna-se claramente 
dependentedo FSH – essa dependência do FSH inicia-
se a partir do estágio secundário. 
Também compõem o folículo as células da teca, que 
se proliferam e passam a produzir androgênios pelo 
estímulo do LH. Apenas as células da teca externa no 
folículo, são vascularizadas, de maneira que são as 
únicas com acesso ao colesterol plasmático e, 
portanto, as únicas com capacidade de produzir os 
primeiros esteroides da cascata. Sendo assim, cabe à 
teca produzir progesterona e androgênios, os quais 
entram nas células da granulosa por difusão e, por 
ação da enzima aromatase, se convertem em estradiol 
pela ação do FSH. A granulosa avascular converte 
apenas os precursores que lhe são oferecidos pela 
teca. A produção de estradiol pela granulosa é 
proporcional ao número de células da granulosa que 
se prolifera no folículo, tendo impacto sistêmico em 
diferentes órgãos, inclusive o útero. Tal interação entre 
as células da teca e da granulosa para a produção de 
esteroides sexuais ovarianos é chamada de 
“mecanismo das duas células”, em que cada célula 
tem seu papel bem definido, variável de acordo com 
a fase do ciclo. 
Quando o folículo atinge a condição multilamelar, as 
células da granulosa começam a secretar o fluido 
folicular, que se acumula entre as células e cria 
lacunas que se confluem e formam a cavidade 
folicular ou antral – define-se o estágio de folículo 
antral. O fluido tem função de facilitar a troca de 
substâncias entre as células da granulosa e óvulo no 
chamado crosstalk folicular e exerce regulação do 
processo de maturação do óvulo. Além dessa função 
de mediador, o fluido folicular tem papel no processo 
de ovulação. O acúmulo do fluido no interior do 
folículo permite crescimento rápido, de maneira que o 
folículo cresce de 15 a 20 mm em cerca de 10 dias. O 
crescimento do volume de fluido folicular ocorre em 
direção à superfície do ovário, onde a resistência do 
tecido é menor, já que no estágio pré-ovulatório, 
quando o volume folicular é máximo, apenas uma 
camada de células do epitélio germinativo ovariano 
(camada que recobre o ovário) separa o folículo da 
cavidade peritoneal – é o chamado estigma 
ovulatório –, o que facilita a extrusão do óvulo para a 
cavidade pélvica. 
A cavidade antral que se forma no folículo promove a 
diferenciação das células da granulosa em dois tipos 
com funções distintas: as células da granulosa do 
cumulus (CC), que são aquelas que permanecem 
aderidas ao óvulo, e as células da granulosa mural 
(CGM), que compõem a parede do folículo 
juntamente com a teca. As CCs têm função 
predominante de suporte ao crescimento e 
diferenciação do óvulo, além de produção do ácido 
hialurônico, que permite a expansão do cumulus para 
o êxito ovulatório; em contrapartida, as CGMs têm 
função endócrina mais proeminente, sendo a 
esteroidogênese nessas células francamente superior à 
das CCs. A proximidade ou não do óvulo tem papel 
fundamental na determinação das características 
específicas dessas duas populações celulares. 
Também em decorrência da expansão do antro pelo 
aumento de fluido folicular, as células circunjacentes 
do estroma são comprimidas e definem a formação 
da camada mais externa da teca, denominada de 
teca externa. Sendo assim, na fase antral, o folículo 
possui, além do óvulo, quatro populações de células 
distintas: as células da granulosa mural, da granulosa 
do cumulus, da teca interna e da teca externa. 
A cada ciclo, cerca de mil folículos são recrutados, ou 
seja, saem do estado de quiescência para tornarem-
se ativos. Esse processo de desenvolvimento inicial do 
folículo tem duração estimada de cerca de 175 dias, 
ou seja, o folículo selecionado para ovulação em um 
ciclo necessita de três a quatro meses de 
desenvolvimento a partir do recrutamento. Todos eles 
iniciam seu desenvolvimento, porém, ao longo do 
processo de foliculogênese, a grande maioria entra 
em processo de atresia; essa perda de folículos é mais 
significativa na passagem de primordial para primário 
e de primário para secundário, mas ocorre durante 
todas as fases de desenvolvimento folicular, de 
maneira que apenas alguns, cerca de 8 a 20, chegam 
ao estágio antral. São esses os folículos com verdadeiro 
potencial de completar o seu desenvolvimento e 
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atingir o estágio de maturidade – os chamados 
folículos antrais iniciais –, que refletem o pool de reserva 
ovariana, uma vez que são proporcionais ao número 
de folículos primordiais presentes no ovário. 
No estágio antral inicial, os folículos têm cerca de 2 a 8 
mm de diâmetro. Nessa fase são dependentes de FSH 
para o seu crescimento e, portanto, possuem 
receptores para esse hormônio, que são 
autorregulados positivamente, ou seja, quanto maior a 
ação do FSH, mais receptores surgem na superfície 
dessas células, aumentando a sensibilidade do folículo 
a esse hormônio. Sendo assim, quanto maior o folículo, 
maior a sensibilidade ao FSH. Por algum motivo ainda 
não conhecido, um dos folículos do pool se destaca e 
apresenta crescimento mais acelerado que os demais, 
o que faz com que ele se torne cada vez mais sensível 
e responsivo ao FSH do que seus pares em crescimento. 
Nessa fase, a produção de estradiol é máxima, o que 
promove feedback negativo sobre a hipófise, 
reduzindo parcialmente a liberação de FSH na 
circulação. Para aquele folículo maior e mais sensível, 
essa pequena queda na liberação de FSH não 
interferirá em seu desenvolvimento, entretanto, para 
todos os demais, haverá a desaceleração do 
crescimento, a qual culminará na atresia do folículo. 
Estabelece-se, dessa maneira, a dominância folicular, 
em que apenas um completará seu desenvolvimento 
e será ovulado, enquanto os demais sofrerão atresia. 
Ao final da fase folicular, já como folículo pré-
ovulatório, as células da granulosa passam a expressar 
também receptores para o LH, até então presentes 
apenas na teca. O aumento desses receptores na 
superfície das células granulosa, associado à redução 
dos receptores de FSH pelo mecanismo de 
autorregulação, leva à mudança no padrão de 
dependência do folículo do FSH para uma fase LH-
dependente. A partir desse momento, a secreção de 
LH pela hipófise determinará a transformação luteínica 
dessas células, juntamente com a teca, além de dar 
início ao preparo do folículo para o processo 
ovulatório. É também nessa fase que a secreção local 
de fator de crescimento endotelial estimulada pelo LH 
promove o aumento da vascularização local já na fase 
pré-ovulatória, mas de maneira mais significativa após 
a ovulação durante o desenvolvimento do corpo 
lúteo. Nesse momento, o folículo libera pequenas 
quantidades de progesterona, a qual atinge a hipófise 
previamente sensibilizada pelas altas concentrações 
de estradiol da fase final do crescimento folicular e 
promove a liberação das gonadotrofinas 
armazenadas, mais acentuadamente de LH. Esse pico 
de LH é fundamental para o término da maturação 
folicular e o desencadeamento da ovulação, que 
ocorrerá 36 horas após. 
 
Além de estimular a neovascularização local, o LH 
também tem papel na produção de substâncias 
proteolíticas e prostaglandinas. As primeiras serão 
responsáveis pela digestão da parede folicular, 
tornando-a mais fina e distensível. A segunda, a 
prostaglandina, agirá sobre as células de musculatura 
lisa que circundam o folículo, promovendo a 
contração delas e a ruptura do estigma ovulatório por 
conta da pressão sobre a superfície ovariana, 
liberando o óvulo, o fluido folicular e algumas células 
do cumulus oocitário na cavidade peritoneal. O 
complexo ovulado é, então, captado pelas fimbrias 
da tuba ovariana, onde iniciaseu trajeto rumo ao 
útero. Além disso, o LH reativará a meiose do óvulo 
interrompida no diplóteno da segunda meiose. No 
momento da ovulação, o óvulo apresenta o primeiro 
corpúsculo polar estruído, porém a meiose somente se 
completará caso a fecundação ocorra. 
As células da parede folicular que permanecem no 
ovário após a ovulação, composto por células da teca 
e por células da granulosa, ambas sensibilizadas para 
ação do LH, entram em processo de luteinização. A 
síntese de esteroides é direcionada para a produção 
de progesterona, a qual terá papel fundamental na 
transformação endometrial e nos estágios iniciais do 
desenvolvimento embrionário. 
O ENDOMÉTRIO E A IMPLANTAÇÃO EMBRIONÁRIA 
O endométrio é composto de múltiplas camadas e 
pode ser dividido em duas porções distintas: a camada 
basal, responsável pelo processo de regeneração 
após a descamação menstrual, e a camada funcional, 
que se transforma de maneira mais ativa ao longo do 
ciclo e é descamada mensalmente na ausência de 
implantação embrionária. 
As transformações endometriais que ocorrem em 
resposta a toda a produção hormonal ovariana têm 
como objetivo final o preparo do útero para a 
implantação do embrião formado. Nesse sentido, 
podemos dividir de maneira didática o ciclo menstrual 
em duas fases bastante distintas em termos de perfil 
hormonal. A fase de crescimento folicular, 
caracterizado pelo aumento das camadas de células 
da granulosa, crescimento do óvulo e produção 
predominante de estradiol, é denominada de fase 
folicular e ocorre na primeira metade do ciclo 
menstrual. Enquanto o período pós-ovulatório, 
caracterizado pelo desenvolvimento do corpo lúteo e 
a produção predominante de progesterona, é 
denominada fase secretora ou lútea e ocorre durante 
a segunda metade do ciclo menstrual. 
Um ciclo ovulatório normal dura em média de 24 a 38 
dias; a duração do corpo lúteo saudável é sempre fixa, 
de 12 a 14 dias; sendo assim, o que varia entre 
diferentes indivíduos é a fase folicular, que pode ser 
maior ou menor dependendo do tempo que folículo 
leva para se desenvolver e ovular. 
O início da fase folicular é marcado pela descamação 
menstrual de um endométrio preparado no ciclo 
precedente no qual a implantação não ocorreu, 
portanto o papel inicial do estradiol é o de cicatrizar o 
endométrio cruento após a descamação. O epitélio 
endometrial é colunar e glandular, repleto de 
receptores estrogênicos, e, em resposta ao estradiol 
produzido pelo folículo, prolifera, evidenciando a 
pseudoestratificação e proliferação glandular de 
maneira que essas últimas coalescem ao final da fase 
proliferativa. Esse período é histologicamente marcado 
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por inúmeras figuras de mitose. O estroma se modifica 
de denso a edemaciado e em seguida torna-se frouxo. 
A irrigação endometrial é feita por ramos das artérias 
arqueadas, que descendem das ilíacas internas. Ao 
margear o útero, as artérias arqueadas projetam vários 
ramos menores que penetram o miométrio 
perpendicularmente à cavidade endometrial e se 
responsabilizam pela nutrição miometrial e 
endometrial; são as chamadas arteríolas espiraladas. 
Paralelamente ao crescimento epitelial e estromal, 
ocorre o desenvolvimento dessas arteríolas 
espiraladas, que se desenvolvem até próximo à 
superfície epitelial do endométrio; esse aumento da 
vascularização local permitirá uma adequada 
irrigação do tecido em expansão. 
Os receptores de estrogênios na superfície das células 
são autorregulados pelo próprio estradiol, portanto, ao 
longo do ciclo, a sensibilidade local à ação desse 
hormônio aumenta na mesma proporção de sua 
produção. Quando o endométrio atinge certa 
maturidade e já está proliferado, ele passa também a 
expressar receptores de progesterona que terão papel 
importante na próxima etapa do preparo endometrial, 
a diferenciação desse tecido durante a fase lútea. A 
progesterona, em contrapartida, inibe os receptores 
estrogênicos, o que reduz seu efeito proliferativo. 
Após a ovulação, a progesterona passa a ser 
predominante, e o endométrio já sensibilizado pelo 
estrogênio desacelera a atividade proliferativa e inicia 
a diferenciação das glândulas do epitélio 
pseudoestratificado, tornando-as mais tortuosas e 
promovendo o acúmulo de glicogênio e 
glicoproteínas no citoplasma dessas células. Essas 
substâncias terão papel importante na nutrição do 
embrião nos estágios iniciais da implantação, 
enquanto o trofoblasto ainda não recebe aporte 
sanguíneo adequado. Além disso, as arteríolas 
espiraladas tornam-se mais enrodilhadas e sua parede, 
menos resistente, a fim de facilitar a implantação e a 
invasão do vaso pelo trofoblasto. Essa fase secretora é 
assim chamada porque inúmeras glicoproteínas e 
peptídeos são secretados na cavidade endometrial a 
partir do endométrio, tais como imunoglobulinas e 
proteínas ligadoras. 
O pico da produção de progesterona pelo corpo lúteo 
ocorre sete dias após a ovulação, ou seja, no meio da 
fase lútea. Nessa etapa, a diferenciação endometrial 
é máxima e é quando se espera que o embrião, 
geralmente fecundado na trompa, estará chegando 
ao útero, ou seja, é o momento em que a chance de 
implantação é máxima. Esse período, chamado de 
“janela de oportunidade”, dura apenas alguns poucos 
dias, após os quais o endométrio se torna menos 
receptivo e as chances de gravidez diminuem. 
Ao adentrar a cavidade endometrial, dois a três dias 
após a ovulação, o trofoblasto embrionário inicia a 
produção de gonadotrofina coriônica humana – hCG, 
um hormônio com características moleculares muito 
semelhantes ao LH. Por isso, o hCG se liga de maneira 
cruzada nos receptores de LH no ovário e mantém o 
estímulo sobre o corpo lúteo, o que manterá a 
produção de progesterona, capaz de estabilizar o 
endométrio enquanto a placenta em formação não 
se torna autossuficiente. É um processo simbiótico em 
que o hCG placentário (trofoblasto) mantém o corpo 
lúteo e a progesterona do corpo lúteo mantém o 
endométrio íntegro até que a placenta se desenvolva. 
Ao redor das 12 semanas de gestação, quando a 
primeira onda de invasão trofoblástica se completa, a 
produção de hCG pela placenta é reduzida e o corpo 
lúteo degenera gradualmente, mas agora a placenta 
já é autossuficiente na produção dos hormônios que 
manterão a gestação até o final. 
Caso a implantação embrionária não ocorra, o corpo 
lúteo, que não receberá novos estímulos de LH, 
reduzirá a produção de progesterona, o que promove 
a liberação de enzimas líticas dos lisossomos e a 
liberação de prostaglandinas pelo endotélio dos vasos 
endometriais. Por ação das prostaglandinas, a 
musculatura lisa vascular sofre espasmos repetidos que 
levam à instabilidade do endométrio, isquemia do 
tecido em toda sua extensão e necrose. Todo esse 
processo culmina com a descamação de toda a 
camada funcional do endométrio, que, somando-se 
com um exsudato inflamatório, hemácias e enzimas 
proteolíticas, formará o fluxo menstrual, que marca o 
início de um novo ciclo. A eliminação do conteúdo 
uterino é facilitada pela ação de prostaglandinas no 
miométrio que induzem contração dele e pela 
presença de substâncias fibrinolíticas que liquefazem o 
tecido e a fibrina local. O estancamento do 
sangramento menstrual será feito por uma 
combinação de vasoconstrição das espiraladas 
colapsadas, microtrombos que farão o 
tamponamento inicial dos vasos sangrantes e o efeito 
cicatricial do estrogênio, que será produzido a partir de 
uma nova onda de folículos em crescimento no novo 
ciclo que se inicia. Embora bastante complexo, o 
maquinário reprodutivo feminino funciona de maneira 
sinérgicaentre as estruturas do eixo HHO e o útero. O 
equilíbrio desse sistema pode ser facilmente 
modificado e o ciclo ovulatório, interrompido por 
alterações em diversos outros órgãos e sistemas do 
organismo feminino, sejam elas orgânicas ou 
funcionais. Nesse sentido, o entendimento da fisiologia 
do ciclo menstrual é imprescindível para o adequado 
diagnóstico e tratamento das irregularidades 
menstruais, infertilidade e outras queixas associadas ao 
ciclo reprodutivo feminino. 
 
Referência: FEBRASGO