INFLAMAÇÃO CRÔNICA

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INFLAMAÇÃO CRÔNICA E REPARO 
ALUNA: BÁRBARA KISSEL 
ETAPA2-MED 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA: 
• É a inflamação de duração prolongada, semana 
ou meses, em que inflamação, a lesão tecidual 
e as tentativas de reparo coexistem em várias 
combinações; 
• Causas da inflamação: 
➢ Infecções persistentes: por 
microrganismos que são difíceis de 
eliminar, tais como micobactérias 
(hanseníase) e certos vírus, fungos e 
parasitas. Esses organismos causam a 
reação chamada hipersensibilidade do 
tipo tardia. 
➢ Doenças de hipersensibilidade: as 
doenças autoimunes, os 
autoantígenos estimulam uma reação 
imunológicas autoperpetuante que 
resulta em dano tecidual crônico e 
inflamação, dentre tais estão a artrite 
reumatoide e esclerose múltipla. A 
inflamação crônica é o resultado da 
resposta imunológica não regulada 
contra microrganismos. As respostas 
imunológicas contra substâncias 
ambientais comuns são a causa das 
doenças alérgicas, tais como asma 
brônquica. Devido ao fato de as 
reações autoimunes e alérgicas serem 
inapropriadamente deflagradas contra 
os antígenos que normalmente são 
inofensivos, estas não atendem a 
propósitos úteis e causam somente 
doença. Tais doenças podem mostrar 
padrões morfológicos de inflamação 
aguda e crônica misturados porque 
são caracterizadas por episódios 
repetidos de inflamação. 
➢ Exposição prolongada a agentes 
potencialmente tóxicos, tanto 
exógenos quanto endógenos. Um 
exemplo de agente exógeno é a 
partícula de sílica, um material 
inanimado não degradável que, 
quando inalado por períodos 
prolongados, resulta em uma doença 
inflamatória pulmonar chamada 
silicose. A aterosclerose é um processo 
inflamatório crônico da parede arterial 
induzido, pelo menos em parte, pela 
excessiva produção e deposição 
tecidual de colesterol endógeno e 
outros lipídios. 
• Características morfológicas: Ao contrário da 
inflamação aguda, que é marcada por 
alterações vasculares, edema e infiltração 
predominantemente neutrofilia, a inflamação 
crônica é caracterizada por: 
➢ Infiltração com células 
mononucleares, que incluem 
macrófagos, linfócitos e plasmócitos. 
➢ Destruição tecidual, induzida pelo 
agente agressor persistente ou pelas 
células inflamatórias. 
➢ Tentativas de reparo pela 
substituição do tecido danificado por 
tecido conjuntivo, realizadas pela 
proliferação de pequenos vasos 
sanguíneos (angiogênese) e, em 
particular, fibrose. 
• Inflamação granulomatosa: 
➢ É uma forma de inflamação crônica 
caracterizada por coleções de 
macrófagos ativos, frequentemente 
por linfócitos T e algumas vezes 
associada a necrose central. 
➢ A formação de granulomas é uma 
tentativa celular de conter um agente 
agressor difícil de eliminar. 
➢ Nessa tentativa, comumente existe 
intensa ativação dos linfócitos T 
levando à ativação dos macrófagos, 
que pode causar lesão aos tecidos 
normais. 
➢ Granulomas de corpos estranhos são 
formados por corpos estranhos 
relativamente inertes, na ausência de 
respostas imunológicas mediadas por 
células T. Tipicamente, os granulomas 
de corpos estranhos se formam em 
torno de materiais como talco, suturas 
ou fibras grandes que impedem a 
fagocitose. 
➢ Granulomas imunes são causados por 
uma variedade de agentes capazes de 
induzir a resposta imunológica 
mediada por célula T. Em geral, esse 
tipo de resposta imunológica produz 
granulomas quando é difícil eliminar o 
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agente iniciador, como é o caso de um 
microrganismo persistente ou 
autoantígeno. Em tais respostas, os 
macrófagos ativam as células T para 
produzir citocinas, como a IL-2, a qual 
ativa outras células T, perpetuando a 
resposta, e a IFN-γ, que ativa os 
macrófagos. 
MEDIADORES E MECANISMOS DA INFLAMAÇÃO 
CRÔNICA: 
• Macrófagos: 
➢ As células dominantes na maioria das 
reações inflamatórias crônicas; 
➢ Contribuem com a reação ao secretar 
citocinas e fatores de crescimento que 
agem em várias células, destruindo 
invasores estranhos e tecidos, bem 
como ativando outras células, em 
especial os linfócitos T. 
➢ São fagócitos profissionais que agem 
como filtros para partículas, 
microrganismos e células senescentes. 
➢ Eles também funcionam como células 
efetoras que eliminam 
microrganismos nas respostas 
imunológicas e humorais celulares. 
➢ São células teciduais derivadas de 
células-tronco hematopoiéticas na 
medula óssea, bem como de células 
progenitoras no saco vitelino 
embrionário e no fígado do feto 
durante o desenvolvimento inicial. 
➢ As células circulantes dessa linhagem 
são conhecidas como monócitos. 
➢ Estão normalmente espalhados de 
maneira difusa na maioria dos tecidos 
conjuntivos. Além disso, são 
encontrados em locais específicos, em 
órgãos como fígado (onde são 
chamados de células de Kupffer), baço 
e linfonodos (chamados de histiócitos 
sinusais), sistema nervoso central 
(micróglias) e pulmões (macrófagos 
alveolares). 
 
➢ Há duas vias principais de ativação dos 
macrófagos, chamadas clássica e alternativa; 
➢ Via clássica: pode ser induzida por produtos 
microbianos como endotoxina, que liga aos 
TLRs e outros sensores, pelos sinais derivados 
de células T, com destaque para a citocina IFN-
γ, nas reações imunológicas. Os macrófagos 
classicamente ativados (também chamados de 
M1) produzem NO e ERO, além de regular 
enzimas lisossômicas. 
➢ Via alternativa: é induzida por outras citocinas 
além do IFN-γ, tais como IL-4 e a IL-13, 
produzidas pelos linfócitos T e outras células. 
Esses macrófagos não são ativamente 
microbicidas e as citocinas podem inibir a via 
clássica. A principal função dos macrófagos M2 
é atuar em reparo tecidual. Eles secretam 
fatores de crescimento que promovem 
angiogênese, ativam fibroblastos e estimulam 
síntese de colágeno. 
➢ Os produtos dos macrófagos ativados 
eliminam os agentes lesivos da mesma forma 
que fazem os microrganismos e o início do 
processo de reparo, mas também são 
responsáveis por grande parte da lesão 
tecidual na inflamação crônica. 
➢ Funções dos macrófagos: 
o Ingerir e eliminar os 
microrganismos e os tecidos 
mortos; 
o Iniciar o processo de reparo 
tecidual e estão envolvidos na 
formação de cicatrizes e 
fibrose; 
o Secretar mediadores da 
inflamação, tais como as 
citocinas; 
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o Apresentar antígenos para os 
linfócitos T e respondem a 
sinais das células T, 
configurando, dessa forma, 
uma cadeia de 
retroalimentação que é 
essencial para a defesa contra 
muitos microrganismos 
 
• Linfócitos: 
➢ Embora a função principal desses 
linfócitos seja a de mediadores da 
imunidade adaptativa, que fornece 
defesa contra patógenos infecciosos, 
essas células estão frequentemente 
presentes na inflamação crônica. 
➢ Os linfócitos podem ser a população 
dominante na inflamação crônica vista 
em doenças autoimunes e em outras 
doenças de hipersensibilidade. 
➢ Os linfócitos T e B (efetor e memória) 
estimulados pelos antígenos usam 
vários pares de moléculas de adesão 
(selectinas, integrinas e seus ligantes) 
e quimiocinas para migrar para os 
locais de inflamação. 
➢ As citocinas dos macrófagos ativados, 
principalmente TNF, IL-1 e 
quimiocinas, promovem o 
recrutamento de leucócitos, 
preparando o campo para a 
persistência da resposta inflamatória. 
➢ Em virtude de sua habilidade de 
secretar citocinas, os linfócitos T CD4+ 
promovem inflamação e influenciam a 
natureza da reação inflamatória. Essas 
células T aumentam de modo 
acentuado a reação inflamatória inicial 
que é induzida pelo reconhecimento 
de microrganismos e células mortas 
como parte da imunidade inata. 
➢ Há 3 subtipos de células T CD4+: 
o TH1: produzem a citocina IFN-
γ, que ativam os macrófagos 
através da via clássica. 
oTH2: secretam IL-4, IL-5 e a IL-
13, que recrutam e ativam os 
eosinófilos e são responsáveis 
pela via alternativa da 
ativação dos macrófagos; 
o TH17: secretam IL-17 e outras 
citocinas, que induzem a 
secreção de quimiocinas 
responsáveis pelo 
recrutamento dos neutrófilos 
(e monócitos) para reação. 
➢ Tanto as células TH1 quanto as TH17 
são envolvidas na defesa contra 
muitos tipos de bactérias e vírus, bem 
como nas doenças autoimunes. As 
células TH2 são importantes na defesa 
contra parasitas helmínticos e nas 
reações alérgicas. 
➢ Os linfócitos e macrófagos interagem 
de forma bidirecional, os macrófagos 
apresentam antígenos a células T, 
expressam moléculas de membrana 
(chamadas coestimuladores) e 
produzem citocinas (IL-12 e outras) 
que estimulam as respostas de células 
T. Os linfócitos T ativados, por sua vez, 
produzem citocinas, descritas 
anteriormente, as quais recrutam e 
ativam macrófagos, promovendo mais 
apresentação antigênica e seleção de 
citocinas. O resultado é um ciclo de 
reações celulares. 
 
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➢ Os linfócitos B ativados e os 
plasmócitos produtores de 
anticorpos estão presentes com 
frequência nos locais de 
inflamação crônica. 
➢ Em algumas reações inflamatórias 
crônicas, os linfócitos acumulados, 
as células apresentadoras de 
antígenos e os plasmócitos se 
agrupam para formar tecidos 
linfoides que lembram linfonodos. 
Eles são chamados de órgãos 
linfoides terciários. 
• Outras células na inflamação crônica: 
➢ Eosinófilos: são abundantes nas 
reações imunológicas mediadas por 
IgE e em infecções parasitarias. Seu 
recrutamento é acionado pelas 
moléculas de adesão, de modo similar 
as dos neutrófilos por quimiocinas 
especificas. Os eosinófilos têm 
grânulos contendo a proteína básica 
principal, uma proteína altamente 
catiônica que é tóxica para parasitas, 
mas também causa lise das células 
epiteliais dos mamíferos 
➢ . Por isso os eosinófilos são benéficos 
ao controle das infecções parasitárias, 
mas também contribuem para o dano 
tecidual nas reações imunológicas, 
como, por exemplo, alergias. 
➢ Mastócitos: são amplamente 
distribuídos nos tecidos conjuntivos e 
participam de ambas as reações 
inflamatórias, aguda e crônica. 
Expressam em sua superfície um 
receptor que liga a porção Fc do 
anticorpo IgE. Nas reações de 
hipersensibilidade imediata, os 
anticorpos IgE ligados aos receptores 
Fc das células reconhecem 
especificamente o antígeno, 
desencadeando, assim, a 
desgranulação e a liberação de 
mediadores como histamina e 
prostaglandinas. Esse tipo de resposta 
ocorre durante as reações alérgicas 
aos alimentos, veneno de insetos ou 
fármacos. 
➢ Neutrófilos: embora sejam 
característicos da inflamação aguda, 
muitas formas de inflamação crônica 
que duram por meses continuam a 
mostrar grandes números de 
neutrófilos, induzidos tanto por 
microrganismos persistentes quanto 
por mediadores produzidos pelos 
macrófagos ativados e linfócitos T. T. 
Na infecção bacteriana crônica do osso 
(osteomielite), um exsudato 
neutrofílico pode persistir por muitos 
meses. Os neutrófilos também são 
importantes no caso da lesão crônica 
induzida nos pulmões por tabagismo e 
outros estímulos irritantes. 
REPARO TECIDUAL: 
• O reparo, algumas vezes chamado de cura, 
refere-se à restauração da arquitetura e da 
função dos tecidos após a lesão. 
• O reparo de tecidos lesados ocorre por meio 
de dois tipos de reação: regeneração através 
da proliferação de células residuais (não 
lesadas) e da maturação das células-tronco 
teciduais, e deposição de tecido conjuntivo 
para formar uma cicatriz. 
 
• Regeneração: 
➢ Capacidade dos tecidos danificados 
substituir e retornar ao estado normal. 
➢ Ocorre por meio da proliferação de 
células que sobrevivem à lesão e 
conservam a capacidade de se 
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proliferar. Por exemplo o epitélio do 
intestino e o fígado. 
• Cicatrização: 
➢ Se os tecidos lesados não conseguirem 
se restituir por completo, ou se as 
estruturas de suporte tecidual estivem 
lesadas, o reparo ocorre por deposição 
de tecido conjuntivo fibroso, processo 
que forma as cicatrizes. 
MECANISMOS DE REPARO TECIDUAL: 
REGENERAÇÃO DE CELULAS E TECIDOS: 
• Proliferação celular: 
➢ Vários tipos de células proliferam 
durante o reparo tecidual. Elas 
incluem o tecido lesado 
remanescente, células endoteliais 
vasculares e os fibroblastos. 
➢ A forma de reparo dos tecidos é 
determinada, em parte, por sua 
capacidade de proliferação intrínseca. 
Com base nesse critério, os tecidos do 
corpo são divididos em três grupos: 
o Tecidos lábeis ou instáveis: as 
células desse tecido são perdidas 
continuamente e substituídas pela 
maturação de células-tronco e 
pela proliferação de células 
maduras. As células lábeis incluem 
as hematopoiéticas na medula 
óssea e a maioria dos epitélios de 
superfície, como os escamosos da 
pele, cavidade oral, transicional do 
trato urinário e ductos 
gastrointestinal. Esses tecidos 
podem regenerar-se prontamente 
após a lesão, contanto que a 
reserva de células-tronco esteja 
preservada 
o Tecidos estáveis: as células desses 
tecidos são quiescentes e tem 
apenas atividade proliferativa 
mínima em seu estado normal. 
Entretanto, essas células são 
capazes de dividir em resposta à 
lesão ou perda de massa tecidual. 
Essas células constituem o 
parênquima do fígado, rim, 
pâncreas. E também incluem 
células epiteliais, fibroblastos e da 
musculatura lisa, que são 
importantes na cura de feridas. 
o Tecidos permanentes: considera-
se as células terminantemente 
diferenciadas e não proliferativas. 
A maioria dos neurônios e o 
musculo cardíaco pertence a essa 
categoria. Assim as lesões nesses 
locais são irreversíveis e gera 
cicatriz. O musculo esquelético é 
considerado como um tecido 
permanente, mas as células 
satélites atraídas para a bainha 
têm certa capacidade 
regenerativa. 
➢ A proliferação celular é controlada por 
sinais promovidos pelos fatores de 
crescimento e pela matriz extracelular. 
➢ No processo de regeneração, a 
proliferação das células residuais é 
complementada pelo 
desenvolvimento de células maduras a 
partir de células-tronco. 
• Mecanismos da regeneração de tecidos: 
➢ A regeneração na restituição dos 
tecidos lesados varia de acordo com os 
diferentes tipos de tecidos e com a 
gravidade da lesão. 
➢ Nos tecidos lábeis as células lesadas 
são rapidamente substituídas por 
meio da proliferação de células 
residuais e pela diferenciação de 
células-tronco, contanto que a 
membrana basal esteja intacta. 
➢ A regeneração dos tecidos pode 
ocorrer em órgãos parenquimatosos 
com populações de células estáveis, 
mas, à exceção do fígado, esse, em 
geral, é um processo limitado. 
➢ A restauração da arquitetura normal 
dos tecidos pode ocorrer apenas se o 
tecido residual estiver 
estruturalmente intacto, e o tecido 
inteiro estiver lesado por uma infecção 
ou inflamação, a regeneração é 
incompleta, e se faz acompanhar de 
cicatriz. 
Regeneração hepática: 
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• O fígado tem capacidade notável de se 
regenerar. 
• A regeneração do fígado ocorre por meio de 
dois mecanismos importantes: proliferação 
dos hepatócitos remanescentes e 
repovoamento a partir das células 
progenitoras. 
➢ Proliferação: a proliferação dos 
hepatócitos no fígado é desencadeada 
por ações combinadas de citocinas e 
fatores de crescimento polipeptídios. 
O processo ocorre em estágios 
distintos. Na primeira fase (Priming), 
citocinas como a IL-6 são produzidas 
principalmente pelas células de 
Kupffer, e agem nos hepatócitos de 
modo a fazer com que as célulasparenquimatosas sejam capazes de 
receber e responder sinais de 
crescimento. Na segunda fase, fatores 
de crescimento como HGF e o TGF-α, 
agem nos hepatócitos de modo a 
estimular o metabolismo celular e a 
entrada de células no ciclo celular. 
Como os hepatócitos são células 
quiescentes, levam várias horas para 
entrar no ciclo celular, progredir de G0 
para G1 e alcançar a fase S de 
replicação do DNA. Praticamente 
todos os hepatócitos replicam-se 
durante a regeneração hepática após 
hepatectomia parcial. A onda de 
replicação dos hepatócitos é 
sincronizada e se faz acompanhar pela 
replicação de células não 
parenquimatosas. No final, na fase 
terminal. A natureza dos sinais de 
parada não é bem compreendida e 
provavelmente as citocinas 
antiproliferativas da família TGF-β 
estejam envolvidas. 
 
➢ Regeneração a partir de células 
progenitoras: nas situações que a 
capacidade proliferativa dos 
hepatócitos é prejudicada, as células 
progenitoras contribuem para o 
repovoamento. Algumas dessas 
células progenitoras residem em 
nichos especializados chamados canais 
de Hering, onde os canalículos biliares 
se conectam aos ductos biliares 
maiores. Os sinais que acionam a 
proliferação das células progenitoras e 
sua diferenciação em hepatócitos 
maduros são temas de uma 
investigação ativa. 
REPARO POR DEPOSIÇÃO DE TECIDO CONJUNTIVO: 
• Se o reparo não puder ser alcançado somente 
pela regeneração, ocorre através da 
substituição das células lesadas por tecido 
conjuntivo, levando à formação de uma 
cicatriz, ou por meio de uma combinação da 
regeneração de algumas células residuais e 
formação de cicatriz. 
• Formação de cicatriz: 
➢ A cicatrização consiste em processos 
sequenciais que seguem à lesão dos 
tecidos e à resposta inflamatória. 
➢ Angiogênese: é a formação de novos 
vasos sanguíneos, que fornecem os 
nutrientes e o oxigênio necessário 
para o processo de reparo. 
➢ Formação do tecido de granulação: a 
migração e a proliferação de 
fibroblastos bem como a deposição de 
tecido conjuntivo frouxo, junto com os 
vasos e leucócitos entremeados, 
formam o tecido de granulação. Esse 
termo deriva da sua aparência 
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macroscópica rósea, macia e granular, 
conforme visto sob uma ferida 
cutânea. Sua aparência histológica é 
caracterizada pela proliferação de 
fibroblastos e capilares novos e 
delicados de paredes finas 
(angiogênese), em uma matriz 
extracelular frouxa, geralmente com a 
mistura de células inflamatórias, 
principalmente macrófagos. 
➢ Remodelação do tecido conjuntivo: a 
maturação e a reorganização de tecido 
conjuntivo produzem cicatriz fibrosa 
estável. A quantidade de tecido 
conjuntivo aumenta no tecido de 
granulação, resultando na formação 
de cicatriz que pode remodelar-se ao 
longo do tempo. 
• Os macrófagos desempenham papel crucial no 
reparo, ao eliminar os agentes agressores e o 
tecido morto, ao fornecer fatores de 
crescimento para a proliferação de várias 
células e ao secretar citocinas que estimulam a 
proliferação de fibroblastos e a síntese e 
deposição de tecido conjuntivo. Os macrófagos 
envolvidos no reparo são predominantemente 
do tipo M2. 
• Angiogênese: 
➢ É o processo de desenvolvimento de novos 
vasos sanguíneos a partir dos vasos 
sanguíneos existentes. 
➢ É fundamental no reparo em locais de 
lesão e no desenvolvimento de circulações 
colaterais nos locais de isquemia. 
➢ A angiogênese possui as seguintes etapas: 
• Vasodilatação, em resposta ao óxido 
nítrico, e aumento de permeabilidade 
induzida pelo fator de crescimento 
endotelial vascular (VEGF). 
• Separação de pericitos da superfície 
abluminal e quebra da membrana basal, 
de modo a permitir a formação de um 
broto vascular. 
• Migração de células endoteliais em 
direção à área de lesão tecidual. 
 • Proliferação de células endoteliais logo 
atrás das células migratórias orientadoras. 
• Remodelamento em tubos capilares. 
• Recrutamento de células periendoteliais 
(pericitos para pequenos capilares e 
células musculares lisas para vasos 
maiores) para formar o vaso maduro. 
 • Supressão da proliferação, com 
migração endotelial e deposição da 
membrana basal. 
➢ O processo de angiogênese envolve várias 
vias de sinalização, interações celulares, 
proteínas e enzimas: 
• Fatores de crescimento: fatores de 
crescimento endotelial vascular (VEGFs), 
principalmente o VGF-A, estimulam tanto 
a migração quanto a proliferação de 
células endoteliais, iniciando o 
brotamento capilar. Os fatores de 
crescimento de fibroblastos FGFs, 
principalmente FGF-2, estimula a 
proliferação de células endoteliais e 
também promovem a migração de 
macrófagos e fibroblastos, estimulando a 
migração de células endoteliais para 
recobrir a ferida. As angiopoietinas 1 e 2 
são fatores de crescimento que 
desempenham papel na maturação de 
vasos novos. 2. Os fatores de crescimento 
PDGF e TGF-β também participam do 
processo de estabilização: o PDGF recruta 
as células musculares lisas, enquanto o 
TGF-β inibe a proliferação e a migração 
endotelial, além de melhorar a produção 
de proteínas da MEC. 
• Sinalização Notch: a via de sinalização 
Notch regula o brotamento e a formação 
de ramos de vasos novos e, dessa maneira, 
garante que os vasos neoformados 
tenham o espaçamento adequado para 
fornecer sangue, de forma efetiva, para o 
tecido que está sendo reparado. 
• Proteínas da MEC: participam do 
processo de brotamento de vasos na 
angiogênese, principalmente por meio das 
interações com os receptores de integrina 
nas células endoteliais, ao proporcionar 
suporte para o crescimento dos vasos. 
• Enzimas na MEC: com destaque para as 
metaloproteinases de matriz (MMPs), 
degradam a MEC para permitir o 
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remodelamento e a extensão do tubo 
vascular. 
• Deposição de tecido conjuntivo: 
➢ A deposição de tecido conjuntivo ocorre 
em duas etapas: (1) migração e 
proliferação de fibroblastos para o local da 
lesão e (2) deposição das proteínas da MEC 
produzidas por essas células. 
➢ Esses processos são orquestrados por 
citocinas e fatores de crescimento 
localmente produzidos. 
➢ As principais fontes desses fatores são as 
células inflamatórias, em especial os 
macrófagos ativados alternativamente 
(M2), que estão presentes nos locais de 
lesão no tecido de granulação. 
➢ O fator de crescimento transformante-β 
(TGF-β) é a citocina mais importante para 
a síntese e a deposição de proteínas do 
tecido conjuntivo. É produzido pela 
maioria das células no tecido de 
granulação, incluindo os macrófagos 
ativados alternativamente. 
➢ A atividade do TGF-β estimula a migração 
e a proliferação de fibroblastos, o aumento 
na síntese de colágeno e fibronectina, bem 
como a redução na degradação da MEC 
devido à inibição das metaloproteinases. 
➢ O TGF-β está envolvido não somente na 
formação de cicatrizes pós-lesões, mas 
também no desenvolvimento de fibrose 
pulmonar, hepática e renal após 
inflamação crônica. 
➢ O TGF-β também é uma citocina anti-
inflamatória que serve para limitar e 
encerrar as respostas inflamatórias. Ele faz 
isso ao inibir a proliferação de linfócitos e 
a atividade de outros leucócitos. 
➢ À medida que o reparo prossegue, o 
número de fibroblastos e novos vasos 
proliferativos diminui; entretanto, 
progressivamente, os fibroblastos 
assumem um fenótipo mais sintético e, em 
consequência, há aumento na deposição 
de MEC. 
➢ A síntese do colágeno, em particular, é 
primordial para o desenvolvimento de 
resistência no local de reparo da ferida. A 
síntese de colágeno pelos fibroblastos tem 
início logo no começo do reparo das 
feridas (dias 3 a 5) e prossegue por várias 
semanas, dependendo do tamanho daferida. No entanto, o acúmulo da rede de 
colágeno depende não apenas do 
aumento de síntese, mas também da 
diminuição da degradação. 
➢ À medida que a cicatriz vai amadurecendo, 
ocorre diminuição vascular progressiva, 
que, por fim, transforma o tecido de 
granulação altamente vascularizado em 
uma cicatriz pálida, principalmente 
avascular. 
• Remodelamento de tecido conjuntivo: 
➢ O resultado do processo de reparo é 
influenciado pelo equilíbrio entre a síntese 
e a degradação de proteínas da MEC. 
➢ A degradação dos colágenos e de outros 
componentes da MEC é realizada por uma 
família de metaloproteinases de matriz 
(MMPs), assim chamadas porque 
dependem de íons de metal. 
➢ As MMPs incluem colagenases 
intersticiais, que clivam o colágeno fibrilar 
(MMP-1, -2 e -3); gelatinases (MMP-2 e 9), 
que degradam o colágeno amorfo e a 
fibronectina; e estromelisinas (MMP-3, -
10, e -11), que degradam uma variedade 
de constituintes da MEC, incluindo 
proteoglicanos, laminina, fibronectina e 
colágeno amorfo. 
➢ As MMPs são produzidas por uma 
variedade de tipos celulares (fibroblastos, 
macrófagos, neutrófilos, células sinoviais e 
algumas células epiteliais), e sua síntese e 
secreção são reguladas por fatores de 
crescimento, citocinas e outros agentes. A 
atividade das MMPs é controlada de 
maneira rígida. Elas são produzidas como 
precursores inativos e ativadas por 
proteases. 
➢ Durante a formação de cicatriz, as MMPs 
são ativadas para remodelar a MEC 
depositada, e sua atividade é inibida pelas 
TIMPs. 
• Cura de feridas cutâneas: 
➢ Trata-se de um processo que envolve 
tanto a regeneração epitelial quanto a 
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formação de cicatriz de tecido 
conjuntivo. 
➢ Cura por primeira intenção: quando a 
lesão envolve apenas a camada 
epitelial, o principal mecanismo de 
regeneração é a regeneração epitelial. 
O reparo consiste em três processos 
conectados: inflamação, proliferação 
de células epiteliais e outras células, e 
maturação da cicatriz do tecido 
conjuntivo. 
1. A ferida provoca rápida ativação 
das vias de coagulação, resultando 
na formação de um coágulo 
sanguíneo na superfície da ferida. 
Além das hemácias capturadas, o 
coágulo contém fibrina, 
fibronectina e componentes do 
complemento. O coágulo serve 
para deter o sangramento, 
funcionando como arcabouço para 
as células em migração. 
2. No prazo de 24 horas, os 
neutrófilos podem ser vistos na 
margem da incisão, migrando 
rumo ao coágulo de fibrina. Eles 
liberam enzimas proteolíticas que 
começam a limpar os resíduos. As 
células basais na borda do corte da 
epiderme começam a mostrar 
atividade mitótica acelerada. 
Dentro de 24 a 48 horas, as células 
epiteliais de ambos os lados já 
começaram a migrar e proliferar 
ao longo da derme. 
3. No terceiro dia, os neutrófilos já 
foram amplamente substituídos 
pelos macrófagos e, 
progressivamente, o tecido de 
granulação invade o espaço da 
incisão. Os macrófagos vão 
remover os tecidos extracelulares. 
4. Por volta do quinto dia, a 
neovascularização alcança seu 
pico, à medida que o tecido de 
granulação vai preenchendo o 
espaço incisional. Esses vasos 
neoformados são permeáveis, 
permitindo a passagem de líquido 
e proteínas plasmáticas para o 
espaço extravascular. Portanto, o 
novo tecido de granulação está 
constantemente edemaciado. A 
migração de fibroblastos para o 
local da lesão é orientada por 
quimiocinas, TNF, PDGF, TGF-β e 
FGF. Sua subsequente proliferação 
é desencadeada por múltiplos 
fatores de crescimento, incluindo 
PDGF, EGF, TGF-β e FGF, e pelas 
citocinas IL-1 e TN. 
5. Durante a segunda semana, há 
acúmulo contínuo de colágeno e 
de proliferação de fibroblastos. O 
infiltrado de leucócitos, o edema e 
o aumento de vascularidade estão 
substancialmente diminuídos. O 
processo de “empalidecimento” 
tem início, alcançado pelo 
aumento de deposição de 
colágeno dentro da cicatriz da 
incisão e da regressão dos canais 
vasculares. 
6. Pelo fim do primeiro mês, a 
cicatriz compreende um tecido 
conjuntivo celular em grande 
parte desprovido de células 
inflamatórias, coberto por uma 
epiderme essencialmente normal. 
Entretanto, os apêndices cutâneos 
destruídos na linha da incisão 
desaparecem de forma 
permanente. A força de tensão da 
ferida aumenta com o tempo, 
conforme descrito adiante. 
➢ Cura por segunda intenção: quando a 
perda de tecidos é mais extensa, como 
ocorre em abcessos, ulcerações e 
necrose, o processo de reparo envolve 
uma cominação de regeneração e 
cicatrização. Aqui a reação 
inflamatória é mais intensa e há 
desenvolvimento de abundante tecido 
de granulação, acumulo de MEC e 
formação de uma grande cicatriz. 
1. o coágulo de fibrina é maior e há 
mais exsudato e restos necróticos 
no local. A inflamação é mais 
 INFLAMAÇÃO CRÔNICA E REPARO 
ALUNA: BÁRBARA KISSEL 
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intensa porque os grandes 
defeitos no tecido têm um volume 
maior de resíduos necróticos, 
exsudato e fibrina, os quais devem 
ser removidos. 
2. Quantidades muito maiores de 
tecido de granulação são 
formadas. Defeitos maiores 
exigem um volume maior de 
tecido de granulação para 
preencher os espaços e 
proporcionar uma estrutura-base 
para a reepitelização tecidual. 
3. é formada uma matriz provisória 
contendo fibrina, fibronectina 
plasmática e colágeno tipo III que, 
em aproximadamente 2 semanas, 
é substituída por uma matriz 
composta principalmente de 
colágeno tipo I. Finalmente, o 
arcabouço do tecido de 
granulação original é convertido 
em uma cicatriz avascular e pálida, 
composta de fibroblastos 
fusiformes, colágeno denso, 
fragmentos de tecido elástico e 
outros componentes da MEC. 
4. A contração da ferida ocorre 
geralmente em feridas de grande 
superfície. A contração ajuda a 
fechar a ferida ao diminuir o 
espaço entre suas margens 
dérmicas e reduzir a área de 
superfície. O passo inicial da 
contração da ferida envolve a 
formação, na borda da ferida, de 
uma rede de miofibroblastos, que 
são fibroblastos modificados 
exibindo muitas das características 
ultraestruturais e funcionais das 
células musculares contráteis. 
➢ Resistência da ferida: A recuperação 
da resistência tênsil resulta do excesso 
da síntese de colágeno, que ultrapassa 
sua degradação durante os primeiros 2 
meses e, posteriormente, de 
modificações estruturais nas fibras 
colágenas (ligação cruzada e aumento 
do tamanho das fibras), depois de a 
síntese de colágeno ter cessado. A 
resistência da ferida alcança 
aproximadamente 70% a 80% de sua 
normalidade dentro de três meses, 
mas, em geral, não melhora de forma 
significativa além desse ponto. 
FATORES QUE INFLUENCIAM NO REPARO TECIDUAL: 
• Infecção: uma das causas mais importantes de 
demora no processo de reparo, prolongando a 
inflamação e, potencialmente, aumentando a 
lesão tecidual local. 
• Diabetes: doença metabólica que 
compromete o reparo tecidual por muitas 
razões, e é uma das causas sistêmicas mais 
importantes de reparo anormal das feridas. 
• Estado nutricional: tem efeitos profundos no 
reparo; a deficiência de proteínas, por 
exemplo, e, particularmente, a carência de 
vitamina C inibem a síntese de colágeno e 
retardam o reparo. 
• Glicocorticoides (esteroides): têm efeitos 
anti-inflamatórios bem documentados, e sua 
administração pode resultar na fraqueza da 
cicatriz devido à inibição da produção de TGF-
β e à diminuição de fibrose. Em alguns casos, 
entretanto, os efeitos anti-inflamatórios dos 
glicocorticoides são desejáveis. Por exemplo, 
em infecções da córnea, algumas vezes os 
glicocorticoides são receitados (junto com 
antibióticos) para reduzir a probabilidade de 
opacidade, que pode ocorrer por causa da 
deposição de colágeno. 
• Fatores mecânicos: como aumento depressão 
local ou torsão, que podem provocar 
separação ou deiscência das feridas. 
• Perfusão deficiente: decorrente de 
arteriosclerose e diabetes, ou ainda de 
drenagem venosa obstruída (p. ex., veias 
varicosas), também prejudica o reparo. 
• Corpos estranhos: como fragmentos de aço, 
vidro ou até mesmo osso, impedem o reparo. 
• Tipo e a extensão da lesão tecidual: afetam o 
reparo subsequente. A completa restauração 
pode ocorrer apenas em tecidos compostos 
por células estáveis e lábeis; ainda assim, uma 
extensa lesão provavelmente resultará em 
regeneração tecidual incompleta e, pelo 
menos, em perda parcial de função. A lesão 
 INFLAMAÇÃO CRÔNICA E REPARO 
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dos tecidos compostos por células 
permanentes deve, inevitavelmente, resultar 
em cicatrização com, no máximo, tentativas de 
compensação funcional pelos elementos 
viáveis remanescentes. Assim é o caso do 
reparo no infarto do miocárdio. 
• Local da lesão e a caraterística do tecido no 
qual a lesão ocorre: a inflamação que surge em 
espaços teciduais (p. ex., pleural, peritoneal, 
nas cavidades sinoviais) desenvolve exsudatos 
extensos. O reparo subsequente pode ocorrer 
por meio da digestão do exsudato, iniciada 
pelas enzimas proteolíticas de leucócitos e pela 
reabsorção do exsudato liquefeito. A isso, 
chama-se resolução e, na ausência de necrose 
celular, a arquitetura normal dos tecidos é 
geralmente restaurada. Entretanto, nas 
situações de maior acúmulo, o exsudato evolui 
para organização: o tecido de granulação 
cresce dentro do exsudato e, por fim, forma-se 
uma cicatriz fibrosa. 
ANORMALIDADES NO REPARO DE TECIDOS: 
• A formação inadequada do tecido de 
granulação ou a formação de uma cicatriz 
podem levar a dois tipos de complicações: 
deiscência da ferida e ulceração. 
• A deiscência, ou ruptura de uma ferida, 
embora não seja comum, ocorre com mais 
frequência após cirurgia de abdome, por causa 
do aumento de pressão intra-abdominal. 
Vômitos, tosse ou íleo adinâmico (paralítico) 
podem produzir estresse mecânico sobre a 
ferida abdominal. 
• As feridas podem ulcerar em consequência de 
uma vascularização inadequada durante a 
cura. Por exemplo, feridas nos membros 
inferiores de indivíduos com doença vascular 
periférica aterosclerótica costumam ulcerar. 
Feridas que não cicatrizam também se formam 
em áreas com perda de sensibilidade. Essas 
úlceras neuropáticas são ocasionalmente 
observadas em pacientes com neuropatia 
periférica diabética. 
• A formação excessiva dos componentes do 
processo de reparo pode dar origem a 
cicatrizes hipertróficas e queloides. 
• O acúmulo excessivo de colágeno pode 
produzir uma cicatriz saliente conhecida como 
cicatriz hipertrófica; se a cicatriz cresce além 
das margens da ferida original, sem regredir, é 
chamada de queloide. 
• A formação de queloide parece ser uma 
predisposição individual e, por motivos 
desconhecidos, essa anormalidade é um pouco 
mais comum em negros. Em geral, as cicatrizes 
hipertróficas se desenvolvem após lesões 
traumáticas ou térmicas que envolvem as 
camadas mais profundas da derme. 
• Granulação exuberante é outra anormalidade 
na cura de feridas, consistente na formação de 
quantidades excessivas de tecido de 
granulação, fazendo protrusão acima do nível 
da pele no entorno e bloqueando a 
reepitelização. 
• A granulação excessiva deve ser removida por 
cauterização ou por excisão cirúrgica, a fim de 
permitir a restauração da continuidade do 
epitélio. 
• A contração no tamanho de uma ferida 
constitui parte importante do processo normal 
de cicatrização. Um exagero desse processo 
origina a contratura e resulta em deformidades 
da ferida e dos tecidos circundantes. As 
contraturas são particularmente propensas a 
se desenvolver nas palmas das mãos, plantas 
dos pés e face anterior do tórax. As contraturas 
são comumente observadas após queimaduras 
graves e podem comprometer o movimento 
das articulações. 
TERMOS DESCONHECIDOS: 
• Desbridamento mecânico: consiste na 
aplicação de força mecânica diretamente 
sobre o tecido necrótico a fim de facilitar sua 
remoção, promovendo um meio ideal para a 
ação de coberturas primárias e está em 
desuso. 
• Tecido de granulação: tecido úmido granulado 
vermelho ou rosa composto de vasos 
sanguíneos novos, tecido conjuntivo, 
fibroblastos e células inflamatórias. Preenche o 
leito de uma ferida aberta quando ela começa 
a cicatrizar. 
Fonte bibliográfica: 
 INFLAMAÇÃO CRÔNICA E REPARO 
ALUNA: BÁRBARA KISSEL 
ETAPA2-MED 
Kumar V; Abbas AK; Aster JC. Robbins: patologia básica 
[tradução de Claudia Coana et al.]. 9 ed. Rio de Janeiro: 
Elsevier; 2013