5. Anti-convulsivantes

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Gabriella Comerlatto – T3
• A escolha adequada dos fármacos antiepiléticos é baseado nas informações colhidas sobre o tipo de crise e ou síndrome epilética, idade, tolerabilidade, segurança e eficácia
• O controle completo das crises é o principal objetivo da terapia farmacológica, no entanto, existe uma parcela de pacientes que não consegue controle total, em torno de 20% a 30%. Esses pacientes podem até apresentar um controle parcial, mas não obtêm remissão completa das crises
• O objetivo do tratamento da epilepsia é propiciar a melhor qualidade de vida possível para o paciente, pelo alcance de um adequado controle de crises, com um mínimo de efeitos adversos, buscando, idealmente, uma remissão total das crises
 Os principais mecanismos de ação dos fármacos antiepilépticos são: bloqueio dos canais de sódio, aumento da inibição GABAérgica, bloqueio dos canais de cálcio e ligação à proteína SV2A da vesícula sináptica (inibe degradação/receptação do GABA)
• Bloqueio de canais de Na ou potencializar respostas GABérgica: mais indicado para convulsões generalizadas 
• Bloqueio de canais de Ca: mais indicado para convulsões focais ou parciais 
• Os fármacos antiepilépticos de 1ª linha/geração (ditos tradicionais), 2ª linha (ditos recentes) e 3ª linha (ditos novos) têm eficácia equivalente, porém o perfil de efeitos adversos e de interações medicamentosas é mais favorável aos fármacos antiepilépticos mais recentes. Por outro lado, por serem recentes, não se conhecem os eventuais efeitos adversos do uso destes fármacos a longo prazo
• A seleção do fármaco deverá levar em consideração outros fatores além da eficácia, tais como efeitos adversos, especialmente para alguns grupos de pacientes (crianças, gestantes e idosos), tolerabilidade individual e facilidade de administração. 
• Especificamente para crises de ausência: eficácia semelhante para o ácido valproico e a etossuximida, e inferior para a lamotrigina. Tradicionalmente, se utiliza: 
• Adultos com epilepsia focal – carbamazepina, fenitoína e ácido valproico; 
• Crianças com epilepsia focal - carbamazepina
• Idosos com epilepsia focal – lamotrigina e gabapentina
Tratamentos para Epilepsia 
• Valproato de sódioAnti Convulsivantes
• Adultos com epilepsia focal – carbamazepina, fenitoína e ácido valproico;
Fenitoína
MA: Bloqueia os canais de Na+ e inibe a geração de potenciais de ação rapidamente repetitivos
• Acredita-se que o maior efeito antiepiléptico da fenitoína venha de sua capacidade em bloquear o recrutamento de células neuronais vizinhas do foco epiléptico, evitando a propagação das descargas
• O registro de potenciais excitatórios e inibitórios pós-sinápticos mostra que a fenitoína diminui a liberação de glutamato e aumenta a liberação de GABA
• Ela altera a condutância de Na+, K+ e Ca2+, os potenciais de membrana e as concentrações de aminoácidos, bem
como os neurotransmissores norepinefrina, acetilcolina e (GABA)
Atuação
• SNC - córtex motor
Indicações 
• Crises convulsivas durante ou após neurocirurgia
• Crises convulsivas, crises tônico-clônicas 
• Estado de mal epiléptico 
• Parenteral: mesmas indicações, porém deve ser usada apenas quando não for possível administrar o fármaco por via oral
• Suspensão oral: Tratamento da enxaqueca, dores do nervo trigêmeo, delírios e alucinações, alterações do ritmo do coração, intoxicação por digitálicos e no tratamento pós-infarto do miocárdio
• Síndrome de Lennox-Gastaut 
Dose 
Apresentação: Fenitoína Sódica 50mg/ml (ampola 5ml) e embalagens contendo 200 comprimidos de 100 mg
 Posologia - Uso adulto:
Via Oral: 300 – 400 mg/dia (dose máxima de 600 mg/dia)
EV: Estado de mal epiléptico: dose de ataque de 10 – 15 mg/kg IV (não exceder 50 mg/min), seguido por dose de manutenção de 100 mg por via oral ou intravenosa a cada 6 a 8 horas. Infundir 1ml por minuto.
• Dose máxima EV: 1000mg/dia
OBS: Quando for necessário efeito imediato, como nos controles de uma crise aguda e no estado de mal epiléptico, recomenda-se a forma injetável, preferencialmente pela via intravenosa. As doses orais devem ser tomadas preferencialmente durante ou após as refeições. A interrupção do tratamento deve ser feita deforma gradual.
C.I
• Solução injetável é contraindicado em pacientes que apresentam síndrome de Adam-Stokes, bloqueio AV de 2º e 3º
graus, bloqueio sino-atrial e bradicardia sinusal
• Insuficiência renal e hepática, pode haver um aumento da concentração de fenitoína livre; a análise das concentrações de fenitoína livre pode ser útil nestes pacientes
• Categoria de risco na gravidez: D
Cuidados
• Deve ser utilizado com cautela em pacientes com hipotensão, insuficiência cardíaca ou infarto do miocárdio
• Linfadenopatia
• Pode aumentar as concentrações séricas de glicose em pacientes diabéticos
• A osteomalácia -> interferência da fenitoína no metabolismo da Vitamina D
• Alergia cruzada com outras hidantoínas
• Administrado com cautela em casos de função tireoidiana comprometida
• Não devem ser abruptamente descontinuados - possível aumento na frequência de crises
• Uma boa higiene dentária deve ser enfatizada, a fim de minimizar o
desenvolvimento de hiperplasia gengival 
Efeitos Adversos 
• Tontura, prurido, formigamento, cefaleia ou falta de coordenação e de equilíbrio, incoordenação, sonolência, hiperplasia e sangramento das gengivas, hirsutismo, alteração do paladar, náuseas e vômitos
Suspender a medicação
• Se sinais da Síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica 
• Pacientes com hepatotoxicidade aguda
• Falha do tratamento ou por remissão completa das crises
Interações danosas
• Ligação às proteínas ou com o metabolismo. Potente indutor P450
• Fenilbutazona e as sulfonamidas (fármacos de alta ligação às proteínas) → pode causar um aumento transitório do fármaco livre
• Redução na ligação às proteínas (EX: hipoalbuminemia) → redução da concentração plasmática total do
fármaco, mas não da concentração livre.
• Fenitoína tem afinidade pela globulina de ligação dos hormônios tireoidianos → alteração em algumas provas de função da tireoide → a prova de triagem mais confiável é o TSH
• A fenitoína pode levar à redução da exposição a contraceptivos, albendazol, mebendazol, ivabradina, tiagabina, lamotrigina, eslicarbazepina, topiramato, ciclosporinas e drogas antineoplásicas que são metabolizadas via CYP
• Eslicarbazepina, topiramato, cimetidina, omeprazol, estiripentol e fluoxetina podem levar a uma exposição elevada de fenitoína.
Prescrição 
Diluir num soro de 100ml 
1. fenitoina sodica 50mg\ml - Fr (5 ml) ----- 17 ml (4 fr) ---- EV ---- agora -----agora ----- 1 ----- infusao rápida sem exceder 117 gotas\min ou 39 ml\hora
2. soro fisiologico 0,9% 100ml ------- 83 ml ----- EV -----agora ----- agora ----- 1 ---- x
Velocidade: (precisa ser em gota\minuto ou ml\hora) -> velocidade max 50 mg\min precisa de 17 ml (17min)
850 mg - 17 min
50 mg - 1 min
100 ml - 17 min
100 = 2000 gotas
17 min =
100 ml -17 min
2000 gotas 
Canabidiol
THC: responsável pelos efeitos psicoativos da planta
Canabidiol (CBD): o principal composto não psicotrópico da Cannabis ativa 
 Esses dois compostos funcionam como antagônicos altamente competitivos
• Enquanto o THC atua gerando um estado de euforia, o CBD atua bloqueando e inibindo o senso de humor
Mecanismo de ação 
• Sistema endocanabinoide: composto por receptores de canabinoides, CB1 e CB2, que estão em diferentes partes do corpo
• CB1 – Atuação central. CB2 – atuação TGI
• CBD vai modular a atividade dos receptores CB1 e CB2 aumentando ou diminuindo sua sensibilidade à ação dos canabinoides endógenos produzidos pelo corpo (anandamida e 2-AG). A ação desses endocanabinoides é se ligar aos receptores na fibra pré-sináptica, a qual estão acoplados à proteína G inibitória, diminuindo a liberação de glutamato
• Inibe a inflamação, antagoniza CB1 (neuroinflamação)
• CBD terá ação inibitória sobre o mecanismo de recaptação e degradação da anandamida, diminuindo a excitabilidade
• Cannabidiol tem diferentes ações, não se sabe ao certo todos os mecanismos e quais preponderam
Atuação• Inibição mediada pelo GABA
• Modulação do cálcio intracelular por vários canais de potencial receptor transitório (TRP)
• Receptor acoplado à proteína G ou canal 1 de ânions dependente de voltagem
• Modulação da liberação de TNFa ou inibição da recaptação de adenosina 
• Receptores CB1 e CB2 quando ativados por agonistas, acoplados a proteínas G inibitórias, causam a inibição da atividade da adenilato ciclase, o fechamento dos canais de cálcio dependentes de voltagem, a abertura dos canais de potássio e a estimulação de proteínas quinases ativadas por mitógenos, como quinases reguladas por sinal extracelular (ERKs) e quinases de adesão focal → relaxamento, calma 
Alvo farmacológico 
• Receptores canabinoides no cérebro
• Diversos efeitos farmacológicos do CBD resultam de sua ação inibitória sobre o mecanismo de recaptação e degradação da anandamida 
• CBD apresenta caráter agonístico nos receptores serotonérgicos do tipo 5-HT1A 
• O CBD é capaz de ativar os receptores vaniloides do tipo 1 (TRPV1), canais iônicos que integram vários estímulos nociceptivos, incluindo a dor e reflexos protetores 
• Tanto o CBD quanto o THC apresentam propriedades neuroprotetoras e antioxidantes, e atuam inibindo a excitotoxicidade mediada por NMDA em situações de trauma causado por lesão da cabeça, acidente vascular cerebral (AVC) e doenças neurodegenerativa
Indicações
• Epilepsia Refratária 
• Esclerose Múltipla 
• Dores Crônicas
• Quimioterapia – efeitos colaterais náuseas 
• Melhora do sono 
Dose 
Apresentações: 20, 50 e 200mg/mL 
• Solução oral em frasco de 30mL acompanhado de seringas dosadoras para uso oral
• Doses entre 2,5 e 25 mg/Kg/dia, sendo a dose aumentada gradualmente
Cuidados 
• Durante o uso do produto, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas ou realizar atividades que impliquem em riscos para si e para terceiros
• Atenção: Risco para Mulheres Grávidas e Lactantes
• Cautela em pacientes com uso de contraceptivos orais
• Idosos: recomenda-se o aumento de dose mais lento e uma dose máxima menor
Riscos
• O CBD pode ter efeitos colaterais, como boca seca, pressão arterial baixa, diarreia, diminuição do apetite, alterações de humor, tontura e sonolência
• Os efeitos colaterais sérios são raros 
• Infecções em geral, reações de hipersensibilidade na pele e alteração nos níveis de enzimas hepáticas.
• Cautela em pacientes com comprometimento da função hepática, distúrbio cerebral, tumor cerebral, doença metabólica ou neurodegenerativa com progressão rápida, hipotensão ou hipertensão e anormalidades significativas em eletrocardiograma
Suspender a medicação
• Gestantes, lactantes e pessoas com doença hepática, doença de Parkinson e homens que querem ter filhos 
• Usuários de drogas de abuso
Interações danosas
• Fármacos metabolizados pelo fígado, especificamente pela via do CYP P450, indutores de CYP3A4 e CYP2C19 (como carbamazepina, fenitoína, rifampicina).
• Sedativos, como benzodiazepínicos, fenobarbital e morfina, bem como álcool
• Contraceptivos orais
• Fenitoína e rifampicina: podem diminuir a concentração de CBD
• Levotiroxina, varfarina e alguns medicamentos anticonvulsivantes: o CBD pode aumentar as concentrações séricas desses medicamentos e, com isso, potencializando e intensificando seus efeitos.
• Ácido valproico: Tanto o ácido valproico quanto o CBD podem causar lesão hepática
Valproato de Sódio
M.A
• Seu mecanismo inibe os canais de NA+ dependentes de voltagem e os canais de Ca+
• Aumenta a síntese de gaba, diminuindo sua degradação
• Esse mecanismo é capaz de reduzir a neurotransmissão glutamatérgica por meio do bloqueio dos receptores NMDA ao inibir a proteinoquinase C
Alvo farmacológico
• Atua nos receptores GABAa, por meio da ativação da enzima glutâmica descarboxilase e da inibição das enzimas que degradam o GABA
Indicação 
• Crise epiléptica parcial complexa
• Estado de mal epiléptico
• Monoterapia e terapia adjuvante de pacientes com mais de 10 anos de
idade e com qualquer forma de epilepsia 
• Profilaxia de enxaqueca
• Neuropatia diabética
• Bipolaridade tipo I em mania
Dose 
• Crise epiléptica parcial complexa
10 - 15 mg/kg/dia
• A dose deve ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da
resposta desejada, administrados em doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia)
(máx 60mg/kg/dia)
Cuidados 
→ Recomenda-se a contagem de plaquetas e realização de testes de coagulação antes de iniciar o tratamento e depois, periodicamente
→ Evitar a gravidez: teratogênico 
→ Evitar atividades que exijam alerta mental 
→ Álcool: potencializa os efeitos sedativos de drogas que afetam o SNC;
→ Retirada deve ser gradual
→ Não mastigar cápsula para evitar irritação do TGI
Contraindicado
• Doença hepática 
• Distúrbio do ciclo da ureia (DCU)
• Pacientes com porfiria
Riscos
• Hepatotoxicidade
• Pancreatite
Efeitos adversos
• Trombocitopenia
• Aumento ou perda de peso
• Amnésia, ataxia, tontura, disgeusia, cefaleia, nistagmo, parestesia, alteração da fala
• Zumbido no ouvido
• Náuseas, vômitos
• Constipação ou diarreia, flatulência
• Rash cutâneo, alopécia, prurido
• Astenia
• Sonhos anormais, labilidade emocional, estado de confusão, insônia
Suspender a medicação
• Hiperamonemia
• Encefalopatia hiperamonêmica (mais comum é a encefalopatia hepática)
• Hipotermia
• Hematológico: Trombocitopenia, mielodisplasia e coagulação anormal
• Imunológico: Foram relatadas reações de hipersensibilidade multiorgânicas com risco de vida ou fatal com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)
• Pode dosar o valproato para saber
se está na faixa terapêutica
Interações danosas 
→ Antibióticos carbapenêmicos: (ertapenem, imipenem, meropenem) podem levar à perda do controle das convulsões;
→ AAS: Diminui a excreção do valproato
→ Contraceptivos Hormonais contendo Estrogênio: Podem aumentar o clearance do ácido valpróico o que pode diminuir a concentração de valproato e aumentar a frequência de crises epiléticas.
→ Colestiramina: Diminuição dos níveis plasmáticos de valproato
→ Clonazepam: O uso concomitante de ácido valproico e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.
→ Topiramato e acetazolamida: Administração concomitante do ácido valproico e do topiramato ou acetazolamida foi associada com hiperamonemia, e/ou encefalopatia.
→ Quetiapina: A coadministração de valproato e quetiapina pode aumentar o risco de neutropenia/leucopenia.
Outras interações:
• Calcifediol, Oxibato de Cálcio, canabidiol, carvedilol, cisplatina, doripenem, ertapeném, estradiol, etinilestradiol, imipenem
• Lamotrigina, oxibato de Magnésio, meropenem, mestranol, orlistate, pexidartinibe, oxibato de Potássio
• Primidona, propofol, oxibato de Sódio, vorinostat
• Varfarina
Interações medicamentosas que reduzem concentração de valproato:
• Antibióticos carbapenêmicos
• Contraceptivos hormonais com estrogênio
• Rifampicina
• Inibidores da protease
• Colestiramina
Medicamentos que aumentam a concentração de valproato
• Ácido acetilsalicílico
• Felbamato
Prescrição
Casos da aula 
Crise convulsiva - Teoria medicamentosa:
→ Imipenem + Cilastatina → Podem causar efeitos de taquicardia, convulsões e taquipneia. Principalmente em
pacientes com epilepsia. Imipenem diminui o limiar convulsivo e predispõe a crises convulsivas
Caso 02
Paciente teve
• Sindrome de west que foi desencadeada pela Toxoplasmose 
• A síndrome de West é uma das encefalopatias epilépticas que surgem na lactância. Essa doença geneticamente determinada costuma aparecer entre os 3 meses e um ano de idade e faz com que haja uma regressão no desenvolvimento neuropsicomotor da criança.
 Ela é marcada por uma tríade de achados: Os espasmos infantis, a interrupção ou regressão no desenvolvimento neuropsicomotor e a hipsarritmia 
• Os espasmos podem ser confundidos com sustos ou com reflexos primitivos pois eles se apresentam com movimentos súbitos dos membros superiores em flexão ou em extensão dos braços e tendo rápida evolução, com movimentos velozes e repetitivos, e podendo dezenas de vezes ao diaCaso 03 
Epilepsia do lobo temporal (ELT)
• É a forma mais comum de epilepsia focal em adultos 
• Na epilepsia do lobo temporal, o foco epileptogênico localiza-se, na maioria das vezes, nas estruturas do lobo temporal medial (hipocampo, amígdala e giro para-hipocampal). Por esse motivo, percebe-se que sejam frequentes alterações do conteúdo do pensamento e memória (déjà vu e jamais vu), bem como a experiência de fortes vivências afetivas, sejam elas medo, raiva, culpa ou sentimentos de bem-aventurança e êxtase.
• A maioria desse tipo de epilepsia focal não tem convulsões e manifesta-se por auras
complexas que mimetizam sintomas psiquiátricos primários
Tratamentos para epilepsia
2023.01