Fármacos que afetam a coagulação sanguínea

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Maria Vitória Videira São João 
 
→ é o equilíbrio entre fatores que permitem ao 
sangue circular de forma fluida pelos vasos 
sanguíneos (fatores anticoagulantes) e fatores que 
permitem a ele coagular e formar trombos em 
situações de lesão vascular (fatores pró-coagulantes) 
 
→ ocorrem quando há desequilíbrio entre fatores anti 
e pró-coagulantes, associados a complicações 
cardíacas (IAM), pulmonares (TEP), encefálico (AVE) 
que aumentam as taxas de morbimortalidade 
→ a formação de trombos ocorre em artérias 
(geralmente relacionadas a presença de placas 
ateroscleróticas ativas) e em veias (associada à 
“tríade Virchow”) 
▪ Formação de trombos em artérias 
→ nas artérias os troncos estão mais associados a 
formação de placas de ateromas 
→ há placas de ateromas que são instáveis, 
ocorrendo o rompimento da sua camada fibrosa, 
tendo a exposição seu conteúdo favorecendo a 
agregação plaquetária 
▪ Formação de trombos em veias 
→ nas veias não há a placa de ateroma envolvida, 
tendo uma associação de fatores pró-coagulantes, 
tendo por exemplo uma lesão no endotélio vascular, 
alteração do fluxo sanguíneo e estados de 
hipercoagulabilidade 
→ esses 3 fatores juntos, em associação promove a 
agregação plaquetária, deposição de fibrilas sobre 
estas plaquetas que se agregaram e até mesmo 
algumas hemácia 
Tríade de Virchow 
→ lesão vascular – causada por cirurgias, traumas, 
cateteres de longa permanência, alterações 
anatômicas vasculares... 
→ estados de hipercoagulabilidade – causada por 
neoplasias, gestação, doença inflamatória intestinal, 
sepse, uso de anticoncepcionais orais... 
→ estase vascular – causada por imobilização, 
insuficiência venosa, fibrilação atrial... 
▪ Ativação plaquetária 
→ há o endotélio vascular, que sofreu uma lesão 
→ quando há essa lesão acaba tendo a exposição do 
colágeno subendotelial (na matriz endotelial) 
deixando à mostra uma molécula chamada de fator 
de vonwillebrand que se liga a uma glicoproteína de 
superfície das plaquetas 
→ ao mesmo tempo, outras glicoproteínas (por ex. a 
IIIA) vai se ligar na fibrila de colágeno, de modo que as 
plaquetas vão aderir esse colágeno (se aproximando 
da lesão endotelial) 
→ com isso a plaqueta secreta o conteúdo dos seus 
grânulos, que tem como principal molécula é o ADP, 
que vai interagir com receptores acoplados a proteína 
G da própria plaqueta fazendo com que ela sofra 
alterações conformacionais emitindo pseudópodos 
para facilitar a agregação plaquetária 
▪ Agregação plaquetária 
→ há o fibrinogênio que se liga a uma glicoproteína 
expressa na superfície de uma plaqueta em outra 
glicoproteína expressa em uma outra plaqueta, 
ligando-as 
→ seu objetivo é produzir fibrina e pode ser ativada 
pela via intrínseca e pela via extrínseca 
▪ Via intrínseca 
→ é ativada quando o fator 12 entra em contato com 
superfícies de carga negativa (por exemplo um 
pedaço de vidro) sendo ativado 
→ isso promove a conversão do fator 11 em sua 
forma ativada, que vai ativar o fator 9. O fator 9 em 
contato com o fator 7 vão promover a ativação do 
fator 10 
▪ Via extrínseca 
→ é ativada quando há uma lesão tecidual, pois, no 
colágeno da região subendotelial, há um fator 
tecidual que é exposto e ativa o fator 7 que é 
convertido em fator 7A e esse converte o fator 10 em 
fator 10ª 
 
 Tanto pela via intrínseca quanto extrínseca chega no 
fator 10 ativado. Esse fator 10 ativado com o fator 5 
ativado vão promover a ativação do fator 2 (pró-
trombina) 
 
→ com a trombina formada, vai promover a 
conversão do fibrinogênio em fibrina. Essa fibrina vai 
se depositar sobre as plaquetas amarrando o trombo 
inicial que se formou para que não haja o 
extravasamento de sangue 
→ ao mesmo tempo que a hemostasia tanto primaria 
quanto secundaria estão coexistindo, há mecanismos 
antitrombóticos naturais das células endoteliais que 
regulam todo o processo 
▪ Regulação da cascata da coagulação 
→ inibidor da via do fator tecidual (impede a ligação 
do fator VII ao fator tecidual;) 
Farmacologia 
“A escolha do Nogueira” 
 
Maria Vitória Videira São João 
 
→ antitrombina III (impede a ação dos fatores IIa e 
Xa, principalmente) 
→ proteína C / proteína S (degradam fatores Va e 
VIIIa) 
▪ Modulação da reatividade de vasos e 
plaquetas 
→ prostaciclina (PGI2) 
→ óxido nítrico 
▪ Remoção do coágulo de fibrina 
→ ocorre por meio da fibrinólise, realizada pela 
plasmina 
→ há uma outra molécula do plasma chamada de 
plasminogênio, que é ativado por uma outra molécula 
chamada de fator de ativação do plasminogênio 
tendo a conversão de plasminogênio em plasmina. 
Essa plasmina vai até a trombo degradando a fibrina 
que está em excesso gerando produtos de 
degradação da fibrina como o D-dímero. 
 
→ anticoagulantes – atuam sobre a cascata da 
coagulação 
→ fibrinolíticos – atuam sobre o mecanismo de 
fibrinólise 
→ antiplaquetários – atuam sobre a ativação e 
agregação plaquetária 
→ é uma cadeia de peptídica, sendo uma proteína 
→ são substâncias endógenas – glicosaminoglicanos 
produzidos e armazenados no interior dos mastócitos 
-> heparina não-fracionada (15.000 Da) 
-> heparinas de baixo peso molecular (5.000 Da) – 
enoxaparina e outras 
-> fondaparinux (1.500 Da) 
→ ligam-se a antitrombina III, catalisando seu efeito 
anticoagulante 
Heparina não-fracionada 
→ vai se ligar na antitrombina III, que vai sofrer uma 
alteração conformacional fazendo com que ela tenha 
maior afinidade por 2 fatores de coagulação: fator 
10A e o fator 2ª (trombina) 
→ se a ligação de uma molécula nos fatores de 
coagulação, significa que não estão disponíveis para 
atual na cascata da coagulação 
→ quando a heparina não-fracionada se liga a 
trombina, tem uma tendencia a se ligar totalmente a 
se ligar ao complexo antitrombina III trombina, ou 
seja, sendo uma ligação muito forte, então seu efeito 
anticoagulante é maior do que das outras heparinas 
 
Heparina de baixo peso molecular 
→ o processo é o mesmo, ou seja, se liga na 
antitrombina que acaba tendo uma alteração 
conformacional, porém, como ela não vai conseguir 
se ligar inteiramente ao complexo antitrombina III faz 
com que sua ligação com a trombina seja muito fraca, 
não conseguindo se estabelecer, se ligando 
principalmente no fator 10 A 
 
Fondaparinux 
→ a cadeia peptídica é menor, não sendo capaz de 
bloquear a ação da trombina 
 
▪ heparina não fracionada 
→ absorção – administradas por via endovenosa ou 
subcutânea – na via E.V. o início de ação é imediato, 
enquanto na via S.C. o início da ação leva de 1 a 2 h 
(absorção variável) 
→ distribuição – boa para a maioria dos tecidos 
(elevada taxa de ligação a proteínas plasmáticas) 
→ metabolização – células do sistema retículo-
endoplasmático 
→ excreção – renal (t1/2 = variável – dose-
dependente) 
OBS: quando administrada, é necessário controlar a 
coagulação do paciente através de exames 
laboratoriais (TTPA) 
▪ Heparina de baixo peso molecular 
 
Maria Vitória Videira São João 
 
→ absorção – administradas por S.C. (absorção e t1/2 
menos variável que para a heparina nãofracionada, 
com tempo de início de ação próximo de 1h); 
→ distribuição – boa para a maioria dos tecidos 
→ metabolização – hepática 
→ excreção – renal (t1/2 = 4 a 6 h) 
OBS: quando administrada, não é necessário um 
controle tão frequente. Somente no começo 
▪ Fondaparinux 
→ absorção – administradas por S.C. (absorção e t1/2 
mais uniformes, com tempo de início de ação 
próximo de 1h) 
→ distribuição – boa para a maioria dos tecidos 
→ metabolização – hepática 
→ excreção – renal (t1/2 = 17 h) 
OBS: não precisa de controle laboratorial pelo exame 
TTPA e não é tão prescrito 
Vantagens das heparinas de baixo peso molecular 
sobre as heparinas não-fracionadas 
→ maior biodisponibilidade (F) por via subcutânea 
→ maior comodidade posológica – administração 2 a 
3 vezes / dia 
→ resposta anticoagulante mais previsível – 
monitorização laboratorial em situações específicas 
→ menor risco de complicaçõesFatores que afetam a absorção (administração por 
via SC) 
→ local e profundidade da administração 
→ fluxo sanguíneo subcutâneo 
→ atividade do tecido muscular no local da 
administração 
→ tabagismo 
Efeitos adversos 
→ sangramentos, geralmente associados a outras 
situações, como traumatismos, úlceras pépticas, 
disfunções plaquetárias 
→ trombocitopenia induzida por heparina 
(diminuição do número de plaquetas na circulação) 
→ osteoporose, hipercalemia (inibição da produção 
de aldosterona pelas suprarrenais), aumento no 
TGO/TGP, reações de hipersensibilidade 
Usos clínicos 
→ trombose venosa profunda (TVP) e 
tromboembolismo pulmonar (TEP) – qualquer das 
três 
→ angina instável e infarto agudo do miocárdio (IAM) 
– geralmente HBPM 
→ acidente vascular encefálico isquêmico (AVEi) – 
geralmente HBPM 
→ angioplastia com colocação de stent 
→ cirurgias revascularização cardiopulmonar – 
geralmente não-fracionada 
→ coagulação intravascular disseminada (CIVD) 
→ coagulação de TVP e TEP – geralmente HBPM 
Contraindicações 
→ trombocitopenia induzida por heparina prévia 
→ reações de hipersensibilidade 
→ sangramento ativo 
→ hemofilia A ou B 
→ trombocitopenia importante (plaquetas < 100.000 
/ mm3) 
→ risco elevado de sangramento (crises 
hipertensivas, por exemplo) 
→ É um anticoagulante oral, derivado cumarínico e é 
antagonista da vitamina K 
→ ligam-se a enzima vitamina K epóxido redutase, 
fundamental no metabolismo da vitamina K, 
envolvida na formação de fatores de coagulação em 
sua forma biologicamente ativa. São ativados em um 
processo dependente da vitamina K 
 
→ a vitamina K, se encontra no nosso organismo de 
uma forma reduzida e por ação de uma enzima 
chamada gama glutamilcarboxilase é oxidada. No 
processo de oxidorredução, os fatores não funcionais 
e biologicamente inativos são convertidos em ativos e 
funcionais 
→ a vitamina K oxidada é reaproveitada, sendo um 
processo continuo (oxida e reduz). É reduzida por 
ação de outra enzima chamada vitamina K redutase, 
em que pode ser bloqueada pela varfarina não 
conseguindo continuar o processo 
 
▪ observações importantes 
→ há outra enzima que também oxida e reduz 
vitamina K, chamada DT-diaforase, porém é muito 
menos importante 
→ o início de ação da varfarina é bem mais lento do 
que as heparinas 
→ o controle/monitorização é necessário, porem a 
partir de outro exame chamado de TAP (avaliação da 
via extrínseca, que é iniciada pelo fator VII, cujo t1/2 é 
menor que o t1/2 do fator IX, envolvido com a via 
intrínseca) 
 
Maria Vitória Videira São João 
 
→ absorção – administradas por via oral, com tempo 
de ação de 1 hora 
→ distribuição – boa para a maioria dos tecidos (taxa 
de ligação a proteínas plasmáticas - 99%) 
→ metabolização – hepática (CYP 2C9) – fármacos 
que aumentem (barbitúricos, rifampicina, 
carbamazepina) ou diminuam (amiodarona, 
isoniazida, metronidazol) a expressão dessas enzimas 
afeta o efeito anticoagulante 
→ excreção – renal e hepatobiliar (t1/2 - 40 h) 
OBS: consumo excessivo de vitamina K ou síntese 
hepática prejudicada dos fatores de coagulação 
afetam o efeito anticoagulante 
Efeitos adversos 
→ sangramentos (acompanhar o INR) 
→ trombose disseminada da microcirculação 
(defeitos genéticos relacionados à deficiência das 
proteínas C e S, presença de anticoagulante lúpico) 
→ potencial fetopático 
→ alopecia, dermatite, febre, náuseas, diarreia, 
reações de hipersensibilidade 
Usos clínicos 
→ trombose venosa profunda (TVP) e 
tromboembolismo pulmonar (TEP) – prevenir recidiva 
e progressão da doença 
→ tromboembolia venosa pós-cirúrgica 
→ prevenção de embolização por próteses e stents 
→ fibrilação atrial 
→ são fármacos que atuam sobre o mecanismo da 
fibrinólise 
→ são representados pelo estreptocinase, alteplase e 
tenecteplase 
→ promove a ativação do PAF tecidual, aumentando 
a exposição do sítio ativo do plasminogênio, elevando 
a produção de plasmina, o que aumenta a degradação 
da fibrina 
→ o plasminogênio presente na circulação sofre ação 
do fator de ativação do plasminogênio formando 
plasmina que vai degradar a fibrina. Com o aumento 
da afinidade de plasminogênio e PAF há o aumento 
de plasmina que degrada ainda mais a fibrina sendo 
um fibrinolítico, aumenta a fibrinólise 
 
→ existem ainda mecanismos intrínsecos de 
regulação da atividade do sistema fibrinolítico, por 
meio do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1) 
ou α2-antiplasmina 
→ absorção – administradas por via endovenosa 
(paciente precisa estar monitorizado) 
→ distribuição – boa para a maioria dos tecidos 
(precisa se ligar à fibrina para se tornar ativa) 
→ metabolização – hepática 
→ excreção – renal (t1/2 = 4 a 5 minutos) 
Efeitos adversos 
→ toxicidade hemorrágica, hipotensão arterial, 
reações de hipersensibilidade 
Usos clínicos 
→ infarto agudo do miocárdio (IAM) com 
supradesnivelamento do segmento ST – 
revascularização da área cardíaca isquemiada (tempo 
máximo de uso = 12 h, tempo ideal de uso = 3 h) 
→ acidente vascular encefálico isquêmico (AVEi) – 
revascularização da área cardíaca isquemiada (tempo 
máximo de uso = 4 h, tempo ideal de uso = 3 h) 
→ tromboembolismo pulmonar (TEP) com 
instabilidade hemodinâmica 
Contraindicações 
→ numerosas – associadas principalmente com riscos 
elevados de sangramento, hipertensão arterial grave 
sem controle, nefro e hepatopatias 
OBS: a associação com anticoagulantes ou 
antiplaquetários aumenta muito o risco de 
sangramento 
→ são fármacos que atuam sobre ativação e 
agregação plaquetária 
→ o mecanismo de ação é individual para cada 
representante 
→ os representantes são ácido acetilsalicílico (AAS), 
dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel 
→ apresentam importância clínica grande – alteram a 
mortalidade em eventos tromboembólicos (IAM e 
AVEi) 
→ quando há uma inflamação, fosfolipídios da 
membrana sofrem ação de uma enzima chamada 
fosfolipase A2 que gera ácido araquidônico 
→ o ácido sofre ação de 2 tipos de enzimas: 
lipoxigenase (LOX) que forma leucotrienos e 
cicloxigenase (COX) que gera prostaglandinas e 
tromboxano 
→ quando a COX age sobre o ácido araquidônico, 
gera uma prostaglandina intermediária, a 
prostaglandina G2 que sofra ação de outra enzima 
chamada peroxidase formando a prostaglandina H2 
(que também é intermediária) 
→ essa H2 vai sofrer a ação de uma serie de enzimas 
formando as prostaglandinas ativas que são as D2, 
E2, F2alfa e I2 – essas, possuem ações fisiológicas 
(acontecem também quando tem não inflamação), 
porem quando há a inflamação estão estimuladas e 
podem ter efeitos pró-inflamatórios, podendo causar 
 
Maria Vitória Videira São João 
 
a vasodilatação, condução da transdução de sinal de 
dor, aumento de temperatura corporal 
→ além das prostaglandinas, há a formação do 
tromboxano A2, no organismo promove a agregação 
plaquetária 
 
O AAS age bloqueando a COX, fazendo com que haja a 
diminuição da formação das prostaglandinas 
(diminuindo a proteção gástrica) e tromboxano 
(diminuindo a agregação plaquetária 
 
→ absorção – administração oral, com absorção 
rápida pelo TGI – parte pelo estômago e parte pelo 
intestino delgado (a presença de alimentos retarda 
sua absorção) 
→ distribuição – boa para a maioria dos tecidos, 
ligam-se extensamente à proteínas plasmáticas (80 à 
90%) 
→ metabolização – intestinal, por hemácias e 
hepática, gerando alguns metabólitos ativos (ácido 
salicílico e, deste, ácido salicilúrico) 
→ excreção – renal (t1/2 = 20 min para o AAS e 12 h 
para os salicilatos em doses anti-inflamatórias; em 
doses antiagregantes, t1/2 = 2 à 3 h) 
 
→ o AAS age promovendo a ação plaquetária. Uma 
das principais moléculas que são secretadas pela 
plaqueta é o ADP, que vai promover uma alteração 
conformacional, porém existe fármacos que 
bloqueiam a ação do ADP na plaqueta. Então para 
que o ADP consiga agir na plaqueta se ligam em 2 
receptores simultaneamente que são o P2Y (acoplado 
a Gi) e o P2Y1 (acoplado a Gq) 
→ a ticlopidina e o clopidogrel atuambloqueando o 
receptor P2Y12 – inibição da agregação plaquetária 
→ absorção – administração V.O., com absorção 
rápida pelo TGI, sofre importante efeito de primeira 
passagem – tem início de ação lento (fazer dose de 
ataque e depois descalonar a dose) 
→ distribuição – boa para a maioria dos tecidos 
→ metabolização – hepática (é um pró-fármaco) 
→ excreção – renal e hepatobiliar (t1/2 = 8 h) 
Usos clínicos 
→ prevenção de eventos isquêmicos (IAM e AVEi) 
Efeitos adversos 
→ sangramentos