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Antipsicóticos 1 Antipsicóticos Prof. Jucimara Psicose: sintoma de doença mental caracterizado por um senso distorcido ou inexistente da realidade Transtornos psicóticos comuns: Transtornos de humor com características psicóticas; Psicose induzida por substâncias; Demência com características psicóticas; Delírio com aspectos psicóticos; Transtorno psicótico breve e transtorno delirante; Esquizofrenia Esquizofrenia ➯ Ela ocorre em cerca de 1% da população e é um transtorno crônico e incapacitante Sintomas positivos: delírios, alucinações, distúrbios do pensamento, agitação ou catatonia, discurso e comportamento desorganizado, respostas emocionais incongruentes Sintomas agressivos e hostis: hostilidade declarada (abusos verbais e físicos), automutilação, suicídio, abusos sexuais Sintomas negativos e cognitivos: afeto embotado, retraimento social, desinteresse social, anedonia (ausência de prazer), atenção prejudicada Déficits de: memória de trabalho, velocidade de processamento, cognição social, resolução de problemas Hipótese dopaminérgica Antipsicóticos mais recentes antagonizam o receptor 5-HT 2 e bloqueiam os receptores D2 menos potentemente; Perfil clínico atípico de eficácia antipsicótica com efeitos colaterais extrapiramidais limitados Também são promissores os medicamentos que almejam: O glutamato e os subtipos do receptor 5- HT; Os receptores para o GABA e acetilcolina (ambos muscarínicos e nicotínicos); Receptores de hormônios peptídicos (p. ex., a ocitocina) Antipsicóticos 2 Fármacos antipsicóticos ("neuroléptico“ e ''tranquilizante maior“): Usados principalmente no tratamento da esquizofrenia Potências ≠, mas mecanismo comum de bloqueio significativo do D2 da DA Envolvem o difícil limite entre benefício vs riscos Risco associado de efeitos colaterais extrapiramidais Não são curativos e não eliminam o transtorno crônico, mas com com frequência diminuem a intensidade das alucinações e ilusões, permitindo que a pessoa com esquizofrenia conviva em um ambiente de apoio Avanços com a exploração de mecanismos alternativos (não dopaminérgicos) para psicose e da experiência com agentes antipsicóticos atípicos Patologia da psicose e metas gerais de farmacoterapia: ➯ A esquizofrenia tem forte componente genético e provavelmente reflete alguma anormalidade bioquímica fundamental, possivelmente uma disfunção das vias neuronais dopaminérgicas mesolímbicas ou mesocorticais Antipsicóticos (APs) Incluem estruturas químicas diferentes com uma variedade de atividades em diferentes receptores de NT Relações receptor-função e os ensaios funcionais são mais clinicamente relevantes. No entanto, há limites: Eficácia exclusiva da clozapina na esquizofrenia refratária; Limiar convulsivo reduzido; A inesperada extensão da elevação da prolactina para risperidona e paliperidona; Efeitos dos agentes antipsicóticos na função metabólica; Aumento do risco de eventos cerebrovasculares e da mortalidade entre os pacientes com demência Classificação: Vias dopaminérgicas Efeito sobre a neurotransmissão dopaminérgica Antipsicóticos 3 1. Antipsicóticos de primeira geração (tipica, clássica) → clorpromazina, haloperidol, flufenazina, flupentixol, clopentixol Inibidores competitivos em vários receptores Refletem no bloqueio do receptor D2 da dopamina Subdivida em potência alta e baixa EA: mais causam transtornos de movimento (sintomas extrapiramidais - SEPs) → fármacos que se ligam fortemente aos NT da dopamina (haloperidol) Menos provável com medicações que se ligam fracamente, como a clorpromazina “ Bloqueio das quatro vias” a. Via mesolímbica - mElhara sintomas positivos b. Via mesocortical - agrava sintomas negativos c. Via nigroestriatal - síndrome extrapiramidal d. Via tuberoinfundubular - inibe liberação de prolactina 2. Segunda geração (atípica) → clozapina, risperidona, sertindole, quetiapina, amisulprida, aripiprazol, zotepina, ziprasidona Menor incidência de SEP Associados com maior risco de EA metabólicos (DM, hipercolesterolemia e aumento de massa corporal) Atividade singular ao bloqueio dos receptores de serotonina e dopamina e, talvez, e outros. ➯ Essa classificação não indica a eficácia clínica dos fármacos, mas especifica a afinidade pelo receptor da dopamina D2 que, por sua vez, pode influenciar o perfil de efeitos adversos do fármaco ➯ Diferenças entre as gerações: Perfil dos receptores Incidência de efeitos adversos extrapiramidais (menores no grupo de 2ª geração) Eficácia (especialmente da clozapina) no grupo de pacientes “resistentes ao tratamento” Eficácia contra sintomas negativos Melhoram a função cognitiva Mecanismos de ação Redução na neurotransmissão dopaminérgica é atingida através de um de dois mecanismos: a. Antagonismo de D2; todos os APs de 1ª geração e a maioria da de 2ª bloqueio dos recep. D2 no cérebro e na periferia b. Agonismo parcial de D2: aripiprazol c. Antagonismo de 5-HT Mecanismos de ação dos antipicóticos Antipsicóticos 4 maioria dos de 2ª geração exerce parte da sua ação ela inibição de receptores de serotonina, em particular 5- HT2A clozapina tem alta afinidade pelos receptores D1, D4, 5- HT2, muscarínicos, adrenérgicos α e um antagonista fraco no receptor D2 risperidona bloqueia os receptores 5-HT2A mais intensamente do que o receptor D2, assim como a olanzapina aripiprazol é um agonista parcial nos receptores D2 e 5- HT1A, bem como é antagonista dos receptores 5-HT2A quetiapina bloqueia receptores D2 com mais potência do que os receptores 5-HT2A, mas é relativamente fraca no bloqueio de ambos → seu baixo risco para SEP pode estar relacionado com a ligação relativamente breve ao receptor D2 Farmacocinética Adm VO Absorção variável que não é afetada pelo alimento (exceto a ziprasidona e a paliperidona, cujas absorções aumentam com a alimentação) Passam facilmente para o SNC e tem grandes volumes de distribuição Biotransformados em muitos diferentes metabólitos, usualmente pelo sistema CYP450 no fígado (isoenzimas CYP2D6, CYP1A2 e CYP3A4) Alguns metabólitos são ativos e foram desenvolvidos como fármacos por si mesmos (p. ex., paliperidona é o metabólito ativo da risperidona, e o antidepressivo amoxapina é o metabólito ativo da loxapina) As formulações têm duração terapêutica de 2 a 4 semanas e, por isso, são usadas com frequência para tratar pacientes ambulatoriais e indivíduos que não aderem à medicação oral Seleção do fármaco Tto. de primeira escolha para esquizofrenia → os de segunda geração para minimizar o risco de SEP debilitante, associado com os de primeira geração, que atuam primariamente no receptor D2 da dopamina Os antipsicóticos de segunda geração exibem eficácia equivalente e ocasionalmente até maior do que a dos de primeira geração Não foram detectadas diferenças consistentes na eficácia terapêutica entre as gerações e a resposta individual do paciente, bem como as comorbidades, que devem ser usadas como guia na escolha do fármaco Escolha dos Fármacos: Prevenção de EA; Interações medicamentosas; Disponibilidade de formas injetáveis agudas, injetáveis de longa ação ou comprimidos de dissolução oral; Esquizofrenia refratária: De 10 a 20% dos pacientes com esquizofrenia apresentam resposta insuficiente a todos os antipsicóticos de primeira e segunda gerações A clozapina revela-se um antipsicótico eficaz com riscos mínimos de SEP Efeitos adversos graves → pode causar supressão da medula óssea, convulsões e efeitos adversos cardiovasculares, como a ortostasia; risco de agranulocitose (requer contagem frequente de leucócitos) Ações ➯ Além do bloqueio dopaminérgico e serotoninérgico, vários dos fármacos também bloqueiam recpetores colinérgicos, adrenérgicos e histamínicos Efeitos antipsicóticos: diminui alucinações e ilusões, bloqueando os RD2 no sistema mesolímbico; vários fármacos de 2ªG aliciam os sintomas negativos em alguma extensão → falta de afeto, apatia e falta da atenção, bem como déficitcognitivo Efeitos extrapiramidais: Efeitos anticolinérgicos: tioridazina, clorpromazina, clozapina e olanzapina, produzem efeitos anticolinérgicos → visão turva, boca seca (com exceção da clozapina, que aumenta a salivação), confusão e inibição dos músculos lisos dos tratos gastrintestinal (GI) e urinário, causando constipação e retenção de urina. Antipsicóticos 5 distonias, sintomas tipo Parkinson, acatisia (intranquilidade motora) e discinesia tardia (movimentos involuntários) podem ocorrer com o tratamento agudo e crônico o bloqueio dos receptores de dopamina na via nigroestriatal provavelmente causa esses movimentos indesejados os antipsicóticos de segunda geração exibem menor incidência de SEP Efeito antiemético: com a exceção do aripiprazol, a maioria dos antipsicóticos tem efeito antiemético mediado pelo bloqueio dos receptores D2 da zona quimiorreceptora disparadora bulbar tais efeitos anticolinérgicos podem reduzir o risco de SEP desses fármacos Outros efeitos: bloqueio dos receptores adrenérgicos α → hipotensão ortostática e cefaleia leve alteram os mecanismos de regulação da temperatura → poiquilotermia (condição na qual a temperatura corporal varia com o ambiente) na hipófise, os antipsicóticos bloqueiam os receptores D2 → aumento da liberação de prolactina potentes bloqueadores dos receptores de histamina H1 → sedação com neurolépticos (clorpromazina, olanzapina, quetiapina e clozapina) ligação com vários receptores → pode ocorrer disfunção sexual com os neurolépticos Efeitos adversos ➯ Ocorrem em praticamente todos os pacientes e são significativos em cerca de 80% Efeitos extrapiramidais (SEP): Músculo estriado → os efeitos inibitórios dos neurônios dopaminérgicos normalmente são equilibrados pelas ações excitatórias dos neurônios colinérgicos Excesso relativo da influência colinérgica, que resulta em efeitos motores extrapiramidais Distúrbios do movimento em geral depende do tempo e da dosagem Sintomas tipo Parkinson de bradicinesia, rigidez e tremores costumam ocorrer dentro de semanas a meses do início do tratamento A discinesia tardia, que pode ser irreversível, pode ocorrer após meses ou anos de tratamento Se a atividade colinérgica também é bloqueada, estabelece-se um novo equilíbrio mais próximo do normal, e os efeitos extrapiramidais são minimizados → adm de um anticolinérgico, como a benzotropina A tioridazina, mostram menos distúrbios extrapiramidais → a atividade colinérgica é fortemente deprimida Isso contrasta com o haloperidol e a flufenazina → pouca atividade anticolinérgica e produzem efeitos extrapiramidais mais frequentemente, devido ao bloqueio preferencial da transmissão dopaminérgica A acatisia pode responder melhor aos bloqueadores β (p. ex., propranolol) ou aos benzodiazepínicos do que à medicação anticolinérgica � Efeitos adversos previstos por afinidades pelo receptor Receptores H1: Sedação e ganho de peso através da estimulação do apetite Receptores M1: A maioria dos antipsicóticos atípicos não tem afinidade muscarínica Receptores a1: Associado ao risco de hipotensão ortostática Agentes típicos de baixa potência têm afinidades significativamente maiores Discinesia tardia: Tratamentos de longa duração com os antipsicóticos podem causar essa disfunção motora Movimentos involuntários, incluindo movimentos faciais e bilaterais da mandíbula e movimentos de “caça à mosca” com a língua Em muitos indivíduos, a discinesia tardia é irreversível e persiste mesmo com a interrupção do tratamento Postula-se que a discinesia tardia resulta do aumento do número de receptores de dopamina que são sintetizados como compensação do bloqueio do receptor por tempo muito prolongado → torna os neurônios supersensíveis às ações da dopamina e permite que os estímulos dopaminérgicos para Antipsicóticos 6 essa estrutura superem os estímulos colinérgicos, causando o movimento excessivo no paciente Síndrome do antipsicótico maligno: Reação potencialmente fatal aos antipsicóticos é caracterizada por rigidez muscular, febre, alteração do estado mental e estupor, pressão arterial instável e mioglobinemia O tratamento consiste em interrupção do antipsicótico e medidas de apoio A administração de dantroleno ou bromocriptina pode ser útil Outros: Sonolência devido à depressão do SNC e aos efeitos anti-histamínicos nas primeiras semanas Confusão Xerostomia, retenção urinária, constipação e perda de acomodação (antipsicóticos com atividade antimuscarínica potente) Redução da PA e hipotensão ortostática (bloqueio dos receptores adrenérgicos α) Alteração da termoregulação, causando amenorreia, galactorreia, ginecomastia, infertilidade e disfunção erétil. (APs que deprimem o hipotálamo) Aumento significativo da massa corporal Potencial de aumentar variáveis laboratoriais, que podem agravar DM e hiperlipidemia preexistente (APs de 2ª geração) Prolongamento do intervalo QT leve a significativo (tioridazina, ziprasidona e iloperidona) Contraindicações e cautelas Convulsões: todos os antipsicóticos podem baixar o limiar convulsivo e devem ser usados cautelosamente em pacientes com convulsões ou que têm esse risco aumentado, como na abstinência ao álcool Idosos com transtornos relacionados à demência e psicose: esses fármacos também recebem a advertência de que aumentam a mortalidade quando usados em pacientes idosos com transtornos comportamentais relacionados à demência e à psicose Transtornos do humor deve ser monitorado: o uso de antipsicóticos em pacientes com transtornos do humor deve ser monitorado quanto ao agravamento do transtorno e às ideias e aos comportamentos suicidas Tratamento de manutenção Pacientes que apresentaram dois ou mais episódios psicóticos secundários à esquizofrenia devem receber tratamento de manutenção por pelo menos 5 anos No tratamento de manutenção para prevenir recorrências, doses baixas de antipsicóticos não são tão eficazes como doses maiores A taxa de recaídas pode ser menor com os fármacos da segunda geração Antipsicóticos 7 Outros usos terapêuticos Transtornos de ansiedade: transtorno obsessivo compulsivo (TOC) e transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) Transtorno de Tourette: relaciona-se com a redução da neurotransmissão de D2 nos gânglios basais Doença de Huntington: o bloqueio de DA pode suprimir a gravidade dos movimentos involuntários, mas há riscos associados de antagonismo excessivo de DA Autismo: a risperidona tem aprovação do FDA para irritabilidade associada ao autismo em crianças e adolescentes com idades entre 5-16 anos Uso de antieméticos: a maioria dos antipsicóticos protege contra os efeitos que induzem náuseas e vômitos dos agonistas de DA → são antieméticos eficazes já em baixas doses Monitorização Antes do início do tratamento: avaliação da idade, medidas antropométricas, três medidas de PA (datas diferentes), dosagens de colesterol total e frações, triglicerídeos e glicemia de jejum Registrar história familiar ou prévia de síndrome neuroléptica maligna, distonia/discinesia, tentativa de/risco de suicídio, obesidade, HAS, diabete melitus e outras comorbidades Repetir as medidas antropométricas e de PA em 3, 6 e 12 meses Exames laboratoriais (perfil lipídico e glicemia de jejum) devem ser refeitos em 3 e 12 meses Após, a monitorização deve ser repetida anualmente Em caso de alteração, o risco-benefício deverá ser discutido com a família e o paciente Dosagem do nível sérico de prolactina: sintomas compatíveis com alterações hormonais, como diminuição da libido, alterações menstruais, impotência e galactorreia. Antipsicóticos 8
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