Fisiologia do ciclo menstrual

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Fisiologia do ciclo menstrual 1
Fisiologia do ciclo menstrual
Prof. José Augusto
Ciclo menstrual
Variação de 21 a 35 dias, com média de 28 dias
1º fase: proliferativa ou folicular (maior variação de dias)
2º fase: lútea ou secretora (mais regular, entre 12 a 14 dias)
Ciclos anovulatórios: considerados ciclos irregulares muito 
curtos ou muito longos
Desenvolvimento folicular
Coordenada por eventos hipotalâmicos-hipofisários (HH) e 
ovarianos
Folículo dominante: responsável por modular a função HH 
durante o ciclo por retrocontroles mediante a produção de 
hormônios → estradiol, progesterona, inibina, fatores de 
crescimento e outros peptídeos
Hipotálamo, hipófise e gônada
Neuro-hormônios produzidos nos núcleos hipotalâmicos → 
circulação porta-hipofisária → adeno-hipófise
Circulação ocorre no sentido SNC → hipófose ou, ainda, 
existe um fluxo retrógrado hipófise → hipotálamo para um 
retrocontrole
Esses neuro-hormônios produzidos pelo hipotálamo são 
fatores liberadores de hormônios hipofisários 
Hormônios ESTIMULADORES da produção de neuro-
hormônios: noradrenalina
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Hormônios INIBIDORES da produção de neuro-
hormônios: dopamina, endorfina
Atrofia das gônadas acontecem quando há interrupção da 
circulação porta-hipofisária
GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina):
Responsável pela secreção hipofisária de hormônio 
luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante 
(FSH)
Durante o ciclo menstrual o GnRH é secretado de forma 
pulsátil moduladores pelo sistema supra-hipotâlamo 
noradrenalina-dopamina
Meia vida curta de 2 a 4 min e é necessário uma faixa 
crítica de amplitude e frequêcia da sua secreção 
Maior parte da secreção de GnRH é na fase 
proliferativa/folicular
LH e FSH:
São gonadotrofinas produzidas pelo gonadotrofo na andeno-hipófise
A secreção, síntese e armazenamento de gonadotrofinas sofrem alterações no decorrer do ciclo menstrual, conforme as 
concentrações de estradiol, progesterona, inibinas e outras substâncias produzidas pelo folículo dominante
Crescimento folicular
Atresia é predominante no ovário, ou seja, a degeneração de 
folículos ováricos antes da maturação e ocorre em vários 
estágios
Folículos promordiais têm apenas uma camada de CÉLULAS 
DA GRANULOSA e estão em repouso
Folículo primário: em crescimento folicular, chega a 0,1 
mm
Folículo secundário 0,2 mm
Folículo antral inicial 2mm 
Esse crescimento é independente das gonadotrofinas
O crescimento até o folículo antral é permanente durante a 
vida até a menopausa (fase de depleção folicular) e em 
situações em que a liberação de gonadotrofinas diminui, como 
na infânica, gestação e uso de ACO
Hormônio antimülleriano (AMH):
Secretado pelas células da granulosa de folículos 
primáros e secundários 
É um regulador negativo do desenvolvimento folicular 
inicial e sua presença inibe o crescimento folicular inicial 
e a ação do FSH
� Reserva ovariana:
Intra-útero: 7 milhões ovócitos
Nascimento: 1 milhão de ovócitos
Menarca → 250mil ovócitos
35-37 anos → 25 mil ovócitos
Menopausa → perda folicular acelerada
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Não é secretado no folículo antral
Usado como marcador de reserva ovariana
O estímulo com LH e FSH é o pré-requisito para o desenvolvimento dos folículos antrais iniciais até os folículos pré-ovulatórios
Os últimos 5 dias do crescimento folicular dependem do aumento cíclico de FSH
O número de células da granulosa aumentam (2mm no antral e 18mm no pré-ovulatório)
Teoria das duas células
Nos folículos antrais há mais receptores de LH na célula da teca e os receptores 
de FSH estão mais presentes nas células da granulosa
Células da teca sintetizam androstenediona e testosterona sobre 
influência do LH
Células da granulosa mediante atividade da enzima aromatase 
dependente de FSH converte os androgênios em estradiol e estrona
À medida que o folículo se desenvolve, as células da teca expressam genes para 
a síntese de mais receptores de LH e as células da grnaulosa, com o 
crescimento e proliferação, aumentam os receptores de FSH e a expressão da 
enzima aromarase, elevando o nível estrogênico na circulação e no líquido 
folicular
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Folículo dominante:
O folículo selecionado, chamado de folículo dominante, 
será ovulado no 5º ou 6º dia do ciclo, enquanto os outros 
folículos sofrerão atresia
Possui maor atividade da enzima atomatase, que lhe 
permite maior produção de estradiol, maior número de 
receptores de FSH e, paralelamente, estimula a expressão 
de receptores de LH também nas células da granulosa
Estradiol:
Regulador da secreção de gonadotrofinas
No início da fase folicular e ele inibe a secreção de FSH 
(retrocontrole negativo)
Fatores de crescimeno locais:
Alguns parecem permitir ao folículo dominante que 
permaneça sensível a baixas concentrações de FSH
Fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs)
Fator de transformação do crescimento β (TGF- β)
Fator de crescimento de fibroblastos (FGF)
Ativina
Outros inibem as ações do FSH, estando relacionados à 
atresia: 
Inibina
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Fator de crescimento epidérmico (EGF)
Fator de transformação do crescimento α (TGF- α) 
Proteínas de ligação do IGF (IGF-BPs)
As células da teca do folículo dominante são bem vascularizadas, enquanto as cél. da granulosa expressão receptores tanto de FSH 
como de LH e produzem quantidades cada vez maiores de estradiol, atingindo um platô aproximadamente 24 a 36 horas antes 
da ovulação
Os altos níveis de estradiol secretados pelo folículo dominante desencadeiam o pico de LH → reassume a meiose, a síntese de 
PGs e as células da granulosa são luteinizadas, passando a sintetizar progesterona e estradiol
Provavelmente, a progesterona em níveis baixos produzida pelo folículo dominante antes da ruptua é o sinal para que ocorra a 
descarga de FSH no meio do ciclo
Corpo lúteo ou amarelo:
Após a liberação do ovócito (ovulação), o folículo reorganiza-se para formar o corpo lúteo ou amarelo
Vasos sanguíneos penetram na membrana basal do folículo e suprem-no com níveis adequados de lipoproteína de baixa densidade 
(LDL), fração do 
colesterol que serve de substrato para a síntese de progesterona e estradiol
A função lútea é controlada pela secreção hipofisária de LH
As concentrações elevadas de progesterona da segunda fase do ciclo reduzem a frequência e a amplitude dos pulsos de 
GnRH, provavelmente pelo aumento dos opioides endógenos
Se a fertilização do ovócito e/ou a implantação não ocorrer, o corpo lúteo entra em remissão 12 a 14 dias após a ovulação
Quando ocorre gestação, a gonadotrofina coriônica humana (hCG) produzida pelo embrião evita a regressão lútea, e a hCG 
mantém a esteroidogênese ovariana até a placenta assumir a produção hormonal da gestação
Ao fim da fase lútea do ciclo anterior, com o decréscimo do estradiol, da progesterona e da inibina A, ocorre o aumento do FSH nos 
primeiros dias da fase folicular → esse é o sinal para que os folículos antrais, capazes de responder ao estímulo do FSH, iniciem o 
crescimento e para que comece um novo ciclo
Controle ovariano da secreção de gonadotrofinas 
(REVISAR)
Estradiol e Inibina A e B: 
Principais hormônios ovarianos reguladores da secreção de 
gonadotrofinas
O estradiol exerce retrocontrole negativo sobre a hipófise durante 
quase todo o ciclo.
 Quando o estradiol, secretado pelo folículo pré-ovulatório, 
mantém-se elevado por 48 horas, ocorre o pico de LH ou 
retrocontrole positivo de estradiol sobre a hipófise
Pico de LH:
Uma série de eventos, principalmente hipofisários, culmina no 
pico de LH: 
Aumento da resposta do gonadotrofo ao GnRH é observado 
após níveis elevados de estradiol
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O gonadotrofo, nessas condições, expressa maior número de 
receptores de GnRH e, no hipotálamo, aumenta a secreção de 
GnRH no meio do ciclo
A progesterona, secretada em níveis baixos ao fim da fase folicular, é 
facilitadora do pico de LH e parece ser responsávelpelo pico de FSH 
no meio do ciclo.
Os peptídeos ovarianos inibinas A e B também atuam no controle da 
secreção de gonadotrofinas
O FSH estimula a secreção de inibina B pelas células da granulosa, enquanto a inibina A é secretada pelo corpo lúteo, sob controle de 
LH
A concentração da inibina A, secretada pelas células da granulosa luteinizadas, diminui paralelamente ao estradiol e à progesterona, 
mantendo-se baixa na 
fase folicular
Juntamente com o estradiol, a inibina A controla a secreção de FSH na fase de transição luteofolicular
A inibina B parece ser um bom marcador da função das células da granulosa sob controle de FSH, enquanto a inibina A espelha a 
função lútea sob controle do LH
GnSAF (do inglês ovarian gonadotrophin surge-attenuating factor):
Substância não esteroide de peso molecular de 12,5 kDa isolada no líquido folicular, que, muito provavelmente, participa do 
controle da resposta do LH ao GnRH, sendo um mecanismo que facilitaria a plenitude do pico de LH no meio do ciclo
Ciclo endometrial
O ciclo ovulatório é acompanhado por alterações 
endometriais visando à implantação de um embrião
Quando não acontece a gestação, o corpo lúteo regride e, 
paralelamente, ocorre a descamação endometrial 
(menstruação) e a alterações morfológicas do endométrio 
espelham a atividade do estradiol e da progesterona
Fase proliferativa:
Morfologicamente existe uma intensa atividade mitótica 
nas glândulas e no estroma endometrial
O endométrio, que no início da fase folicular tem 
aproximadamente 2 mm de espessura, atinge 10 mm no 
período pré-ovulatório
As alterações endometriais fisiológicas têm aspecto 
característico à ultrassonografia transvaginal
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Fase lútea:
As alterações predominantes são secreção glandular e 
edema do estroma
Não ocorrendo a gestação, o endométrio pré-menstrual 
apresenta infiltração leucocitária e reação decidual do 
estroma
A expressão dos receptores de estrogênio e de progesterona no endométrio também varia durante o ciclo ovulatório
A concentração dos receptores de estrogênio é alta na fase proliferativa, diminuindo após a ovulação, refletindo a ação supressiva 
da progesterona sobre os receptores de estrogênio
A concentração máxima dos receptores de progesterona no endométrio ocorre na fase ovulatória espelhando a indução desses 
receptores pelo estradiol
Na fase lútea, os receptores de progesterona diminuem muito nas glândulas e continuam presentes no estroma
Diversos outros fatores autócrinos e parácrinos são expressos no endométrio durante o ciclo menstrual
Métodos de diagnóstico da ovulação
1. Temperatura Basal
Técnica correta: elevação de 0,5 a 0,6 ºC caracteriza o início da 
fase progesterônica e sua queda o final desta fase(bifásica)
Anovulação é monofásica
Insuficiência lútea: ascenção lenta ou queda precoce
2ª fase ≤ 10 dias (bifásica curta)
20% falha na detecção do dia ovulatório e na presença de 
ovulação nas curvas monofásicas
2. Muco Cervical
Orifício cervical externo aberto
Grande quantidade
Aspecto hialino
Filância ≥ 10 cm
Cristalização terciária se aquecido ( aspecto de “samambaia”)
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Teste de Ferrari: branco
3. Citohormonal (vaginal ou urocitograma)
Citologia vaginal ou urocitograma seriados
Predomínio de células superficiais - ação estrogênica
Predomínio de células intermediárias - ação progesterônica
30-50% de falha no diagnóstico da ovulação
4. Biópsia de Endométrio
Monitorização do ciclo
24º ao 26º dia do ciclo
Cureta de Novak (sonda retal nº12 ou cânula de Frydman) com vácuo
Anovulação: endométrio proliferativo
Insuf. lútea: defasagem > 2 dias; assincronia de desenvolvimento 
endometrial
Falhas: insuf. material, local inadequado, canal cervical fechado, 
interpretação inadequada
5. Dosagem de Progesterona
Correto fazer entre o 22ª e 26ª dia, onde a progesterona 
atinge seu pico
Colheita única: 22º -26º dia do ciclo
ovulação e fase lútea adequada: > 10 ng/ml
anovulação ou insuf. lútea: < 5 ng/ml
Três colheitas - 18º, 22º, 26º dia do ciclo
anovulação ou insuf. lútea: < 15 ng/ml
6. Ultra-sonografia
Sinais de Ovulação Iminente:
tamanho folicular
cumulus oophorus(15-20%)
descolamento da granulosa(10%)
Sinais de Ovulação:
ausência do folículo
líquido livre
corpo lúteo
� Diagnóstico da causa de anovulação:
FSH
LH
Prolactina
TSH, T3, T4
Testosterona, Androstenediona, SDHEA