REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR - resumo

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INTRODUÇÃO 
▪ O ciclo celular (divisão celular) ocorre em 4 etapas de maneira ordenada, cíclica com tempo 
determinado. 
▪ Uma célula duplica seu conteúdo e se divide em duas. 
▪ Uma célula eucariótica demora de 22 -24 horas para se dividir. Enquanto uma procariótica, só demora 
30 min. 
▪ Células tronco demora de 8-10h, passa brevemente pelo G0, G1 e G2, pois sua função é focada apenas 
na divisão celular. 
 
Algumas células em adultos cessam a divisão, enquanto outras se dividem constantemente ou 
ocasionalmente 
Obs: Células que não estão se dividindo, isto é, estão estacionadas em G0, elas perderam a capacidade de se 
multiplicar/dividir, não pode mais se dividir. Por exemplo, quando acontece o encurtamento do telômero. Esse 
estágio é chamado de senescência. 
Obs2: Há células que estão em quiescência, isto é, está em “pausa” e só se dividirá quando receber o estímulo 
dos fatores de crescimento. Por exemplo, após uma injúria, processo inflamatório ou estímulo hormonal. 
Assim sairão de G0 para G1. 
 
 
 G1 e G2: são consideradas fases de lacuna. A célula está 
metabolicamente ativa ou crescendo em constituintes, se 
preparando produzindo toda a maquinaria bioquímica 
necessária para a divisão celular. 
 
 G0 e G1 são difíceis de distinguir, mas em G0 a célula 
também está metabolicamente ativa, contudo, não está se 
preparando para nenhuma divisão celular. 
 
 
 Para sair de G0 para G1 fatores de crescimento são necessários. 
São proteínas que estimulam a divisão. Elas podem ter sido 
secretadas devido a alguma injúria, por exemplo. 
 
 G1, S e G2 são consideradas como interfase. 
 
 Na fase síntese a célula tem o dobro de cromossomos 2n → 4n 
 
 G2: fase em que ocorre a verificação se está tudo pronto para a fase 
M e possíveis reparos 
 
 FASE M: não ocorre síntese proteica, o planejamento se cessa na g2. Nessa fase há divisão nuclear 
(mitose) e citoplasmática (citocinese) 
 
 
SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR 
 
Para secretar fatores de crescimento e dar início ao ciclo celular é necessário de uma sinalização 
extracelular, executada por uma sinalização autócrina (como acontece nas células do sistema imune – 
macrófago, neutrófilo-, células epiteliais, hepatócitos) ou de uma sinalização executada por outras células. 
 
Como se inicia a divisão celular?___________________________________________________________ 
• Fatores de crescimento se liga ao receptor de membrana na face extracelular (1). 
 
 
 
 
 
• Esse é um receptor enzimático que tem a capacidade de se autofosforilar se ligando a fosfato na face 
intracelular (2). 
 
 
 
 
 
 
 
 
Depois da autofosforilação.... 
• A proteína RAS (presente livre no citoplasma ligada 
a GDP), chega para interagir com o receptor e se liga 
a GTP. 
 
• A partir daí, há uma ativação de uma cascata por 
fosforilações. RAS -ativa→ RAF –ativa→ MEK -
ativa→ ERK -ativa→ C. Myc 
OBSERVAÇÃO: ERK e Cmyc são fatores de transcrição 
específicos, os quais podem se ligar ao gene da Ciclina D no 
DNA para transcrevê-la e traduzi-la na proteína ciclina D. 
*Fatores específicos chamam→ fatores gerais→ chamam a RNA polimerase 
*não há transcrição de apenas um gene por vez, mas há várias regulações acontecendo ao mesmo 
tempo de maneira independente. 
Assim.. feita a proteína ciclina D, essa se liga ao CDK 4 ou CDK 6 (liga em um ou outro) já presentes na 
célula. 
 
OS FATORES DE CRESCIMENTO QUE ESTIMULAM A SÍNTESE DE CICLINAS. 
 
 
CDK- Quinase dependente de ciclina 
 
 
COMPLEXO CICLINA+ CDK 
 De acordo com a situação citada anteriormente, a ciclina D passa a existir numa quantidade 
significativa dentro da célula. 
 As ciclinas pode aumentar ou reduzir a sua concentração durante as fases do clico celular. 
 A concentração de CDK (ela está presente normalmente na célula) não muda, apenas as concentrações 
de ciclinas 
 Portanto, o ciclo celular é regulado por proteínas ciclinas e CDKs. 
 CDKs SÓ ESTÃO ATIVAS QUANDO LIGADAS ÀS CICLINAS. 
 Cada ciclina está responsável por uma via de regulação diferente para cada fase do ciclo. 
 Cdk4,6/ciclina D e Cdk2/ciclina E regulam a atividade da proteína Rb, uma proteína supressora 
tumoral 
 
Continuação de como inicia o processo de divisão celular_______________________________________ 
a) Ao formar o complexo Ciclina D - CDK 4/6 – a célula é incentivada a entrar no ciclo celular 
Saindo da fase não proliferativa, isto é, saindo de G0 para G1 (fase proliferativa) 
CICLINA CDKs FASES DO CICLO CELULAR 
Ciclina D CDK4 ou CDK6 
 
Ciclina E CDK2 
Ciclina A CDK 2 
Ciclina B CDK1 ou CDC 2 
b) Ciclina E/ CDK 2 é responsável por encaminhar a célula para a fase S ( sai de g1 para S). CONTUDO 
DEPENDE DA HIPERFOSFORILAÇÃO DA PROTEÍNA RB. 
*RB- proteína retinoblastoma 
 
 O complexo Ciclina D – CDK 4/6 hiperfosforila a proteína Rb que está junto ao E2F (fator de 
transcrição). Ao hiperfosforilar, a proteína RB muda sua conformação, soltando o E2F. Assim, 
O E2F vai se ligar no DNA ao gene responsável pela produção proteína Ciclina E, ativando a 
sua transcrição. 
 
 Portanto, enquanto a proteína Rb estiver ligada a E2F, a sua função está inativada. 
Proteína Rb tem papel chave para a expressão de genes necessários para as células passarem 
através do ponto de restrição em G1 e realizarem a replicação do DNA 
 *ponto de restrição é o ponto que precisa passar para ir para G1* 
 
 
c) Na fase S, o complexo formado será ciclina 
A/CDK 2, o que vai sintetizar o DNA e 
entrar na fase G2. 
 
d) Na fase G2 é formado o complexo ciclina B/ 
CDK1 OU CDC 2. Esse complexo também 
estará presente na fase M. 
 
*Cada complexo é formado na fase anterior. 
 
 
 
 
PROTEÍNAS REGULADORAS 
São inibidoras de complexo ciclina/CDK! 
São duas famílias de proteínas reguladoras 
1) Cip/Kip - é capaz de inativar todos os complexos (p21;p27,;p57) 
2) Ink4 – inibe complexos da fase G0 e G1 (CD4/6- CICLINA D e CDK2/CICLINA E, respectivamente) 
 
Por exemplo: uma célula em senescência a INK4 está hiperativa, pois esta está em G1. 
A cada fase passada, as ciclinas anteriores são destruídas. Para isso, é necessário da ubiquitinização 
que irá marcá-la para ser degradada. 
Por exemplo: A Ciclina D, já foi usado como marcador de proliferação celular na clínica para indicar células 
tumorais 
 
ATIVAÇÃO DO COMPLEXO CICLINA + CDK 
 
 
Para ativar o complexo Ciclina + cdk, são necessárias de fosforilações em 3 sítios, 2 deles inativam e o outro 
ativa (acontece as fosforilações tudo ao mesmo tempo). 
• Primeiro sofre ação da fosforilação pela CAK (cinase 
ativadora de CdK). Posteriormente, a proteína fosfatase 
desfosforila. 
• Assim, para ativá-la é preciso de fosforilação e depois uma 
desfosforilação (em 2 sítios apenas) 
 
✓ Fosforilação ativadoras é pela CAK 
✓ WEE 1→ fosforilação inativadora da treonina 14 e tirosina 15 
✓ A desfosforilação (que de fato vai ativar) é controlada e só vai correr se estiver tudo ok na etapa anterior, 
sem danos por ex. É realizada pela fosfatase que retira as fosforilações dos sítios inibitórios. 
✓ CONTUDO SE P27 SE LIGAR, mesmo com complexo ativado, ele vai ficar OBRIGATORIAMENTE 
INATIVO 
FOSFORILAÇÕES É NO CDK!!! 
INATIVAÇÃO DO COMPLEXO CICLINA + CDK 
 A inativação é marcada para a degradação pela UBIQUITININA. 
 
 
 
 
REGULAÇÕES DA CDK (processo de ativar e desativar) 
a) Associação as ciclinas 
b) Fosforilações 
c) Inibição de CDK pelas famílias cip /kip 
e/ou ink4 
 
 
 
3 fosforilações 
• Fosforilação de: treonina no aa 
160→ ativação 
• Treonina 14→ desativação 
• Tirosina 15→ desativação 
 
PONTOS DE CHECAGEM DO CICLO CELULAR 
Onde SÓ para se tiver o objetivo de reparar. Isso ocorre 
quando houve dano ou a fase anterior não foi completa; 
ou está faltando fatores de crescimento, sendo um meio 
desfavorável de crescimento. 
Obs: Se fatores de crescimento não estiveremdisponíveis durante a fase G1, as células entram no 
estágio quiescente (G0) 
 Então, para (com ação dos inibidores) em tal fase, 
repara e prossegue 
SE PAROU É PORQUE PRECISA DE REPARO. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR PODE INTERROMPER O CICLO EM 
VÁRIOS PONTOS DE CHECAGEM 
 
 
 
 
 
PONTOS DE CHECAGEM EM G1 
Ponto de checagem em G1, escassez de 
fatores de crescimento ou danos do DNA. 
Assim a célula vai para o estado de 
quiescência 
Qualquer câncer resulta da falha na 
regulação da síntese de ciclina 
• Proteínas sensoras (atm e atr) de 
danos de dna, ativam check 2 e check 
1, respectivamente, em que ativam a 
p53, a qual ativa a transcrição gênica 
da p21 
 
• P53 → É guardiã do genoma, um 
fator de transcrição específico para 
p21 e genes de proteínas da apoptose. 
 
 
• P53 é a proteína mais mutada nos 
canceres. 
Como ocorre? 
1. Proteínas sensores de dano ATM e ATR reconhecem o dano e ativam outras proteínas no citoplasma . 
(ATM → Chk2 e ATR → Chk1) 
2. ativam a p53 
3. P53 desloca-se para o núcleo, se liga ao DNA na sequência regulatória da p21 
4. Ativa p21 e essa inibe complexo ciclina Cdk ou o PCNA 
5. Dano inibe os complexos Cdk4/6 ciclina D e Cdk2 ciclina E → parada em G1 
6. Se liga ao PCNA (antígeno nuclear da célula em proliferação), uma subunidade da DNA polimerase → 
inibição direta da replicação do DNA 
 
PONTOS DE CHECAGEM EM S 
 
 
 
• CDK2/ciclina inicia a replicação do DNA, ao 
induzir a ativação do complexo proteico na origem 
de replicação. 
 
• Nesse processo, a CDC 6 é fosforilada e é deslocada 
da origem de replicação (isso permite que ele seja 
ativado apenas uma vez, impedindo a repetição do 
processo). 
 
PONTO DE CHECAGEM NA TRANSIÇÃO G2/M 
Complexo ciclina B/ CDK1 é um 
regulador geral da transição de G2 
para M. 
• Danos no DNA ativam ATM e 
ATR → Chk2 e Chk1, os quais 
serão responsáveis por 
INATIVAR a CDC 25 (proteína 
responsável por retirar o fosfato 
da 15 e 14- sítios inativadores- o 
que inativa a ciclina b/ cdk1). 
 
• Assim, como não consegue 
desfosforilar para ativar a célula 
fica parada em S ou G2. 
 
Controle em M 
Complexo (Cdk1/ciclina B) promove a entrada na fase M e na mitose. E posssui 4 funções expressas na 
imagem abaixo: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AS COESINAS E CONDENSINAS AJUDAM A ORGANIZAR OS CROMOSSOMOS 
DUPLICADOS PARA A SEPARAÇÃO. 
• Condesinas ajuda a organizar o dna, é fosforilado na fase g2/m 
 
• União das cromátides irmãs é feita pela coesina 
 
 
fase 2 da mitose 
Fosforilação das proteínas das lâminas nucleares responsáveis por formar o 
citoesqueleto, permitindo a destruturação do núcleo. 
 
 
fase 4 da mitose: anáfase (fase m de fato) 
APC (complexo promotor da anáfase ou ciclossomo) ativa a ptn separase, a qual 
degrada as coesinas, assim desecandeia a separação cromátides irmãs. 
Além disso, para não voltar ao ciclo da mitose, a APC incentiva degradação do 
complexo ciclina b/cdk1, por UBIQUINITINAÇÃO 
→ Se os cromossomos não estiverem ligados de forma apropriada no fuso = 
bloqueio do APC