5 - Farmacologia do SNA

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Farmacologia I
Sistema Nervoso Autônomo
O Sistema Nervoso Periférico é dividido em Sistema Nervoso Voluntário (Somático) e Sistema Nervoso Autônomo (Visceral), simpático e parassimpático. 
· Parassimpático: Normaliza o sistema. 
· Simpático: Sistema de luta ou fuga, media as excitações. 	
Exemplo: Taquicardia, midríase, broncodilatação, glicogenólise, sudorese
Cada via que vai da medula até o tecido é composto por dois neurônios, o pré-ganglionar, e o pós-ganglionar. 
Os mediadores desse processo são a Acetilcolina e Noradrenalina. 
Agonista Adrenérgico
(Simpaticomiméticos)
Os fármacos adrenérgicos atuam em receptores estimulados pela norepinefrina (noradrenalina) ou pela epinefrina (adrenalina). E são denominados simpaticomiméticos. 
	Os neurônios adrenérgicos liberam norepinefrina como neurotransmissor primário. 
Mecanismo de ação dos agonistas adrenérgicos
· Ação Direta: Ativam diretamente o (os) receptor(es) α e β. 
· Ação Indireta: Bloqueiam a captação da norepinefrina ou promover a liberação das reservas citoplasmáticas.
· Ação Mista Mista: Atuam na forma direta e indireta.Catecolaminas: Quando se tem um grupo catecol na estrutura, isso impede que ela seja administrada oral. Pois são metabolizadas pela COMT (catecol-O-metil) e pela MAO (monoaminoxidase) intraneuronalmente.
A liberação da norepinefrina é controlada por uma retroalimentação (feedback). 
Síntese da Norepinefrina
A norepinefrina pode 
a. Difundir para fora do espaço sináptico e entrar em circulação sistêmica
b. Ser metabolizada a metabolitos inativos pela COMT no espaço sináptico
c. Sofrer captação de volta para o neurônio, que envolve um transportador dependente de sódio. (Pode ser inibido por antidepressivos) e é o mesmo para que os seus efeitos cessem. (Retroalimentação negativa) 
Retroalimentação Negativa
	Quando um nervo simpático adrenérgico é estimulado, parte da norepinefrina liberada retorna e reage com os receptores α2 que promove a retroalimentação inibitória e bloqueia a liberação adicional, enviando a mensagem que não é mais necessário liberar. 
Adrenorreceptores
 
Receptores α
São sensíveis na ordem de: 
Epinefrina (Adrenalina) > Norepinefrina (Noradrenalina) > Isoproterenol
Maior para o menor
Os órgãos e tecidos inervados adrenergicamente, tem um tipo de receptor predominante. 
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
· Epinefrina: Interage com os receptores α e β.
- Doses Baixas: Predomina efeito do β2 de vasodilatação. 
- Doses Altas: Predomina efeito de α1 de vasoconstrição. 
 Estimula predominantemente o receptor adrenérgico β1 que é cardíaco. 
· Aumento da PA: Aumento da pressão sistólica e pequena diminuição da pressão diastólica. 
· Um dos vasopressores mais potentes. 
Receptores β
Sensíveis na ordem de:
Isoproterenol > Epinefrina > Norepinefrina
Maior para o menor
· Contrai as arteríolas da pele, membranas mucosas e vísceras (Efeito do α) 
Dilatação dos vasos sanguíneos do fígado e musculatura esquelética (Efeito β2), diminui o fluxo sanguíneo renal.
· Cardíacos β1 - ↑ FC, contratilidade, condutibilidade e automaticidade.
· Manejo em parada cardíaca
· Respiratório β2 – Broncodilatação 
· Asma aguda e choque
Metabólico – Glicogenólise, gliconeogênese β2 e lipólise β1
Têm início rápido e duração curta
Efeitos adversos: 
1. Hemorragia cerebral
2. Arritmia
3. Hiperglicemia
4. Ansiedade, pânico 
5. Não administrar com uso de cocaína.
· Norepinefrina: Interage com os receptores α > β1 > β2
Acentuada vasoconstrição
Aumento da PA
· Usada em choque séptico pela acentuada vasoconstrição.
· Isoproterenol: Interage com os receptores β1 e β2.
· Cardíacos: Intensa estimulação cardíaca, ↑ FC, ↓ RVP, ↓ PA diastólica. (Situação de emergência, parada cardíaca)
Respiratório: Broncodilatação rápida e intensa β2 manejo em asma aguda por inalação. 
· Dobutamina: Interage com receptores β1 > β2. 
· Cardíacos: ↑ FC e ↑ DC
Usado para aumentar o débito cardíaco na insuficiência cardíaca crônica e efeito inotrópico positivo após cirurgia cardíaca. 
	- Pode desenvolver tolerância 
· Dopamina: Interage com receptores α1 em altas doses provocando vasoconstrição e β1 em baixas doses efeito inotrópicos e cronotrópicos e dopaminérgicos. 
↑ fluxo renal e visceral
· Cardíacos: em choque por infusão contínua para aumentar a RVP
· Oximetazolina: Interage com receptores α1 e α2. 
· Vasoconstritor usado nas narinas ou ocular. 
· Estimula os receptores alfa nos vasos sanguíneos, reduzindo o fluxo sanguíneo e a congestão. 
· Fenilefrina: Interage com receptores α (1>2). 
· ↑ Pressão sistólica e diastólica, vasoconstritor prolongado.
· Usado em soluções oftálmicas para midríase, descongestionante da mucosa nasal. 
· Metoxamina: Interage com os receptores α, é vaso constritor. 
· Cardíacos: ↑ RVPT
Alivia ataques de taquicardia supreventricular paroxística
· Clonidina: Interage com os receptores α2, inibe centros vasomotores simpáticos, ↓ estimulação simpática para periferia. 
· Reduz a PA por ação no SNC
· Minimiza sintomas na retirada de opioides ou benzadiazepínicos
· Adjuvante anestésico
· Metaproterenol: Interage com receptores β2, é vasodilatador.
· Vias aéreas: dilata bronquíolos e melhora função das vias aéreas. 
· Broncodilatador para asma e reverte broncoespasmo. Não é um catecol, pode ser administrado oralmente. 
· Albuterol, pirbuterol, salbutamol e terbutalina: Interage com receptores β2 tem ação curta e promove a broncodilatação. 
· Salmeterol e formoterol: Interage com receptores β2, tem ação longa e administrados por inalação.
· São mais eficazes se administrados com corticoides, pois a asma é uma resposta inflamatória e esses medicamentos somente promovem a dilatação dos brônquios. 
Agonistas adrenérgicos de ação indireta 
· Anfetaminas:
Forte ação estimulante sobre o SNC e ações α e β periféricas. 
Ação Periférica: Bloqueio da captação de NE e a liberação de Catecolaminas Armazenadas. 
↑ PA sistólica e diastólica com administração oral
Outros efeitos: ↑ estado alerta, ↓ apetite, ↓ fadiga e insônia
· Tiramina
Presente em alimentos fermentados
↑ liberação de catecolaminas e Associada com IMAO: grave ↑ PA
· Cocaína
Bloqueio da recaptação neuronal de NE pelo neurônio pré-simpático ↑ PA
Agonistas Adrenérgicos de Ação Mista
Liberam NE e ativam receptores adrenérgicos pós-simpáticos α e β. 
· Efedrina e Pseudoefedrina
Não são catecolaminas, possuem ação longa, penetram no SNC e tem boa absorção oral. 
Antagonistas Adrenérgicos
(Simpaticolíticos)
Ligam-se reversivelmente ou irreversivelmente ao receptor, impedindo que sejam ativadas pelas catecolaminas endógenas. 
A maioria é seletiva para receptores α ou β. 
Bloqueadores α-Adrenérgicos
Fármacos que bloqueiam os receptores alfa, afetam profundamente a pressão arterial. O bloqueio dos receptores reduz o tônus simpático dos vasos sanguíneos, resultado em uma menor resistência vascular periférica. 
· Fenatolamina: Bloqueio competitivo α1 e α2; 
Reversível, tem curta duração 
· Fenoxibenzamina: Bloqueio competitivo α1 e α2
Irreversível e não competitivo, usado no tratamento da feocromocitoma.
· Prazosina, terazosina, doxazosina, alfazosina e tansulosina: Bloqueio dos receptores α1, reversíveis
Bloqueadores β -Adrenérgicos
· Antagonizam os efeitos das catecolaminas nos adrenorreceptores β
· Antagonistas competitivos
· Todos reduzem a PA na hipertensão, mas não causam hipotensão postural. 
· Usado para tratamento de Angina, IAM, arritimias, ICC, hipertireodisimo, glaucoma e enxaqueca
· Propanolol: Não seletivo de β1 β2 
1. Hipertensão:↓ PA:(↓ DC , ↓ liberação de renina)
2. Glaucoma
3. Hipertireodisimo: ↓ Estimulação simpática
4. Enxaqueca
5. Angina Pectoris ↓ O2 
IAM
· Nadolol e Timolol: Não seletivo de β1 β2
Timolol reduz a produção do humor aquoso
· Atenolol Metoprolol, esmolol: Seletivos β1. 
1. Reduzem a pressão na hipertensão e melhora a tolerabilidade ao exercício na angina
2. Úteis em pacientes hipertensos com prejuízo na função ventilatória
3. Úteis em pacientes diabéticos, hipertensos com insulina e hipoglicemiantes. 
· Pindolole Acebutolol:
Bloqueadores com atividade agonista parcial
Estimulam fracamente os receptores β1 β2
· Labetalol e Carvedilol 
Não seletivos α1, β1, β2
Labetalol pode ser usado alternativamente à metildopa na hipertensão gestacional. 
· Reserpina: ↓ das aminas biogênicas, baixa liberação de NE
· Guanetidina: bloqueia a liberação de NE
Agonistas Colinérgicos
(Parassimpaticomiméticos) 
Os receptores pós sinápticos colinérgicos na superfície dos órgãos efetores são divididos em duas classes: muscarínicos (acoplados à proteína G) e nicotínicos (canais iônicos). A ligação leva uma resposta fisiológica no interior da célula, como o início de um impulso nervoso na fibra pós-ganglionar ou ativação de enzimas específicas nas células efetoras. 
Agonistas de Ação Direta
Mimetizam os efeitos da ACh ligando-se diretamente aos colinoreceptores (muscarínicos ou nicotínicos). Todos eles têm ação mais longa do que a ACh. E podem ser classificados em.
	1) Ésteres da colina endógenos que incluem a ACh e ésteres sintéticos de colina.
	2) Alcaloides de ocorrência natural, como nicotina e pilocarpina.Se tem íon, não passa barreira e hematoencefálica 
Composto de amônia quaternário, não tem importância terapêutica. Suas ações incluem:
1. Diminuição da frequência e do débito cardíaco
2. Diminuição da PA
3. Aumenta secreção salivar, estimula secreções e motilidade intestinal, secreções bronquiais dentre outras.
· Batanecol: Liga-se ao receptor muscarínico, aumenta a motilidade e o tônus intestinal
Emissão de urina estimulando os músculos detrusores da bexiga e relaxando o trígono e esfíncter. 
· Carbacol: liga-se ao receptor muscarínico e nicotínico.
Usado no tratamento do glaucoma, causa contração pupilar e diminui a pressão intraocular. 
· Pilocarpina: liga-se ao receptor muscarínico
Escolha na redução emergencial da pressão intraocular nos glaucomas de ângulo estreito e aberto. 
Estimula também a salivação, usada em casos de xerostomia (boca seca). 
Contra-indicações
· Asma
· Distúrbios pépticos ácidos
· Hipotensão
· Insuficiência coronariana
· Hipertireodismo 
Ação Indireta Reversíveis (Anticolinesterásicos)
A AChE é a enzima que hidrolisa a ACh a acetato e colina, terminando sua ação. 
Os inibidores da AChE (fármacos anticolinesterásicos) promovem ações colinérgicas indiretamente, prevenindo a degradação da ACh, resultando no acúmulo de acetilCoA na fenda sináptica. 
· Acetilcolinesterase (AChE): 
Principalmente ligada à membrana, específica para ACh e promove a hidrólise rápida. 
· Butirilcolinesterase: é uma pseudocolinesterase, não é seletiva e está presente no plasma e outros tecidos. 
· Fisostigmina: Aumenta a motilidade intestinal e da bexiga urinária, produz miose e diminui a pressão intraocular. (ÚNICA QUE PODE PERMEAR A BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA) 
Trata sintomas de doses excessivas de anticolinérgicos. Fármaco de escolha para tratamentos de overdose de anticolinérgicos. E em altas doses pode ocasionar convulsões. 
· Neostigmina: Aumenta a motilidade intestinal e da bexiga urinária, antagonista da tubocurarina e de outros bloqueadores musculares competitivos. 
· Piridostigmina e Ambenônio: Tratamento crônico de miastenia grave. Dura mais que a neostigmina.
· Demecário: Tratamento crônico do glaucoma de ângulo amplo e estreito. 
· Edrofônio: Similar a neostigmina, com duração curta. Tratamento de miastenia grave. 
· Tacrina, donepezila, rivastigmina e galantamina: Retardam o avanço da doença de Alzheimer, mas não impede. 
Usos terapêuticos
1. Ílio Paralítico
2. Atonia de bexiga
3. Glaucoma
4. Miastenia grave
5. Doença de Alzheimer
6. Intoxicação por anticolinérgicos (fisostigimina)
7. Reversão do bloquei neuromuscular
Agonistas de Ação Indireta (Irreversíveis)
· Organofosforados:
Ligam-se covalentemente à AChE e inativam por fosforilação.
Promove acúmulo de ACh nos receptores
Elevada toxicidade
Inseticidas
Agem na junção pós-ganglionar
· Ecotiofato: Usado em tratamento crônico do glaucoma de ângulo amplo, podendo perdurar o efeito por até 1 semana. 
O reestabelecimento da atividade da AChE requer a síntese de novas moléculas de enzimas. 
	A pralidoxima reativa a AChE, mas não pode penetrar no SNC. Se for administrada antes de acontecer a estabilização da enzima alquilada, ela consegue reverter os efeitos periféricos, mas não do SNC. 
Antagonistas Colinérgicos
(Parasimpáticolíticos)
Fármacos Antimuscarínicos
· Não possuem ação nas juntas neuro-musculares e gânglios autonômicos.
· Atropina: Uso oftálmico, promove a midríase, usada na paralisia da acomodação do olho. 
Pode aumentar a pressão intraocular, e nesse caso prefere-se a fenilefrina, ciclopentolato ou tripocamida pela ação mais curta. 
Usada no tratamento da bradicardia sinusial (após IAM) na IV. 
Antiespamódico: Relaxa o TGI, inibindo a motilidade e a bexiga urinária.
Antisecretora: Bloqueia secreções do trato respiratório superior e inferior, antes das cirurgias. 
	É antagonista de agonistas colinérgicos = Antagoniza doses excessivas de inseticidas inibidores de colinesterase e de envenenamento por alguns cogumelos. Bloqueia o excesso de acetilcolina quando se usa inibidores de AChE. 
· Escopolamina: anticinestósico, prevenção da doença do movimento. 
· Bloqueia memória de curta duração (usado como complemento em anestesias)
Se combinado com morfina, produz amnésia e sedação (obstetrícia)
Fármacos Bloqueadores Neuromusculares
Análogos estruturais da ACh. 
Atuam como antagonistas (não despolarizante) ou agonistas (despolarizante) nos receptores da placa motora da JNM.
Úteis nas cirurgias para produzir relaxamento muscular, facilita também a intubação.
Não despolarizantes
São competitivos. 
· Baixas doses: Impedem a ligação da ACh com o receptor nicotínico.
Impedem a despolarização da membrana basal da célula muscular e inibem a contração. 
	- São competitivos, portanto, se aumentar a concentração do agonista, ele perde o sítio de ligação. Tais como inibidores da AChE neostigmina, fisostigmina ou edrofônio.
 Diminuindo a duração do bloqueio neuromuscular.
· Doses Elevadas: Diminui a capacidade dos inibidores de AChE reverterem a ação 
Ordem de anestesia: Face e globo > Dedos > membros, pescoço e tronco > intercostais e diafragmáticos. 
Despolarizantes
Não competitivos
Liga-se ao receptor nicotínico e age como a ACh (agonistas) despolarizando a junção neuromuscular e permanecendo ligado ao receptor por um período longo. 
Fase I: Despolarização do Receptor
Fase II: Membrana repolariza, mas a ACh não sensibiliza mais o receptor (resistência à despolarização) 
Ex: Succinilcolina 
- AO SE LIGAREM NO SÍTIO, MUDAM A CONFORMAÇÃO DO RECEPTOR, IMPEDINDO QUE A ACETILCOLINA SE LIGUE. 
Bloqueio Neuromuscular
O bloqueio não despolarizante é reversível por agentes anticolinesterásicos. (Ação indireta reversível – Agonistas Colinérgicos)
O bloqueio despolarizante produz fasciculações iniciais e, com frequência, dor muscular pós operatória.