doenca hepatica gordurosa

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Doença hepática gordurosa não alcoólica e carcinoma 
hepatocelular. 
INTRODUÇÃO
DHGNA é um grupo de condições que têm 
em comum a presença de esteatose 
hepática (fígado gorduroso) em indivíduos 
que não consomem álcool ou o fazem em 
quantidades muito pequenas (menos de 
20 g de etanol/semana).
A DHGNA inclui esteatose hepática 
simples, esteatose acompanhada por 
inflamação mínima e inespecífica e a 
esteato-hepatite não alcoólica (EHNA). 
Esteatose com ou sem uma inflamação 
inespecífica geralmente é uma condição 
es táve l , sem p rob lemas c l í n i cos 
significativos.
Em contraste, a EHNA é uma condição na 
qual ocorre lesão de hepatócitos, a qual 
pode progredir para cirrose em 10% a 
20% dos casos.
Os principais componentes da EHNA são 
tumefação de hepatócitos, inflamação 
lobular e esteatose.Fibrose ocorre na 
doença progressiva.
A EHNA afeta homens e mulheres 
igualmente, e a condição está fortemente 
assoc iada a obes idade e ou t ros 
componentes da síndrome metabólica, 
como dislipidemia, hiperinsulinemia e 
resistência à insulina. Estima-se que mais 
d e 7 0 % d o s i n d i v í d u o s o b e s o s 
apresentem alguma forma de DHGNA. 
Esta é a causa mais comum da chamada 
cirrose criptogênica, ou seja, cirrose de 
or igem “desconhecida”. A DHGNA 
contribui para a progressão de outras 
doenças hepáticas, como a infecção por 
HCV e CHC.
PATOGENIA
Os mecanismos precisos da esteatose e 
da lesão hepatocelular na DHGNA não 
são totalmente conhecidos, porém a 
genética e o ambiente desempenham um 
papel em sua patogenia. Um modelo de 
“dupla agressão” foi proposto para a 
patogenia, englobando dois eventos 
sequenciais: acúmulo de gordura hepática 
e estresse oxidativo hepático.
O estresse oxidativo age sobre os lípides 
hepáticos acumulados, resultando em 
peroxidação de lípides e liberação de 
peróxidos lipídicos, que podem produzir 
espécies reativas de oxigênio.
ASPECTOS CLÍNICOS
Os indivíduos com esteatose simples 
geralmente são assintomát icos. A 
apresentação clínica muitas vezes está 
relacionada com outras perturbações 
metabólicas, como obesidade, resistência 
à insulina e diabetes.  Estudos de imagem 
podem revelar o acúmulo de gordura no 
fígado.
Contudo, a b ióps ia hepát ica é a 
ferramenta diagnóstica mais confiável para 
EHNA e ajuda a determinar a extensão da 
esteatose, a presença de esteato-hepatite 
e o grau de fibrose.
AST e ALT estão elevadas no soro em 
aproximadamente 90% dos pacientes com 
EHNA. A razão AST/ALT em geral é menor 
que 1, em contraste com a esteato-
hepatite alcoólica, na qual a razão 
geralmente está acima de 2,0 a 2,5.
Apesar das elevações enzimáticas, os 
pacientes podem ser assintomáticos. 
Outros apresentam sintomas gerais, como 
fadiga e desconforto abdominal do lado 
direito causado pela hepatomegalia. Pela 
associação entre EHNA e a síndrome 
metabólica, a doença cardiovascular é 
uma causa de morte frequente em 
pacientes com EHNA.
A meta do tratamento para indivíduos com 
EHNA é reverter a esteatose e prevenir 
cirrose. A estratégia terapêutica atual 
busca corrigir os fatores de risco 
s u b j a c e n t e s , c o m o o b e s i d a d e e 
hiperlipidemia, e tratar a resistência à 
insulina.
MORFOLOGIA
A esteatose geralmente envolve mais de 
5% dos hepatócitos e, às vezes, mais de 
90%. Gotículas grandes (macrovesicular) 
e pequenas (microvesicular) de gordura, 
predominantemente triglicerídeos, são 
acumuladas nos hepatócitos.
Na extremidade mais cl inicamente 
benigna do espectro, não há inflamação 
hepática apreciável, morte de hepatócitos 
ou cicatrização, apesar da elevação 
persistente das enzimas hepáticas no 
soro.
A esteato-hepatite (EHNA) é caracterizada 
p o r e s t e a t o s e e i n fl a m a ç ã o 
parenquimatosa multifocal, principalmente 
neutrófilos, corpos de Mallory, destruição 
de hepatócitos (tanto degeneração em 
balão quanto apoptose) e fibrose 
sinusoidal. Ocorre, também, fibrose nos 
tratos portais e ao redor das vênulas 
hepáticas terminais.
Essas alterações histológicas são 
semelhantes às da esteato-hepatite 
a l c o ó l i c a . U m a c i r r o s e p o d e s e 
desenvo lver, supos tamente como 
resul tado de anos de progressão 
s u b c l í n i c a d o s p r o c e s s o s 
necroinflamatórios e fibróticos. Quando a 
cirrose é estabelecida, a esteatose ou 
esteato-hepatite tende a ser reduzida e, 
algumas vezes, não é identificável.
USO DE METFORMINA
Não sofre metabolização hepática nem 
excreção biliar, tendo eliminação renal 
intacta.
A função hepática comprometida limita, 
significativamente, a capacidade do fígado 
de depurar o lactato. Nessa circunstância, 
a metformina pode desencadear ou 
contribuir para o aparecimento de acidose 
l á c t i c a , c o m p l i c a ç ã o m e t a b ó l i c a 
potencialmente fatal.
A acidose lática relacionada ao uso de 
metformina é rara e tem sido mencionada, 
na maioria das vezes, em indivíduos nos 
quais o fármaco estaria contraindicado, 
tais como doença crônica do fígado com 
elevação de transaminases duas a três 
vezes os VMR, insuficiência cardíaca, 
respiratória ou renal.
A metformina não é aconselhada aos 
usuários de álcool.
 
CARCINOMA HEPATOCELULAR
Patogenia:
Foram estabelecidos quatro fatores 
etiológicos principais associados ao CHC: 
infecção viral crônica (HBV, HCV), 
alcoolismo crônico, esteato-hepatite não 
alcoólica (EHNA) e contaminantes 
alimentares (primariamente afl atoxinas).
Outras condições incluem tirosinemia, 
doenças de depósito de glicogênio, 
hemocromatose hereditária, doença 
hepática gordurosa não alcoólica e 
deficiência de α1-antitripsina. Muitos 
fatores, incluindo fatores genéticos, idade, 
gênero, compostos químicos, hormônios e 
nutrição, interagem no desenvolvimento 
do CHC.
A d o e n ç a q u e a p r e s e n t a m a i o r 
probabilidade de originar CHC é a 
extremamente rara tirosinemia hereditária, 
na qual quase 40% dos pacientes 
desenvolvem o tumor, apesar de um 
controle dietético adequado.
A patogenia do CHC pode ser diferente 
em populações de alta incidência, com 
prevalência de HBV, em comparação com 
populações ocidentais de baixa incidência, 
nas quais outras doenças hepáticas 
crônicas como alcoolismo, esteato-
hepatite não alcoólica, infecção crônica 
por HCV e hemocromatose são mais 
comuns.
Em regiões de alta prevalência, a infecção 
por HBV começa na infância pela 
transmissão vertical do vírus de mães 
infectadas, o que confere um risco 200 
vezes maior de desenvolvimento de CHC 
na idade adulta.
A cirrose pode estar ausente em até 
metade desses pacientes, e o câncer 
frequentemente ocorre entre 20 e 40 anos 
de idade.
A cirrose pode estar ausente em até 
metade desses pacientes, e o câncer 
frequentemente ocorre entre 20 e 40 anos 
de idade.
Embora os mecanismos precisos de 
carcinogênese sejam desconhecidos, 
vários eventos foram implicados. Ciclos 
repetidos de morte e regeneração celular, 
que ocorrem na hepat i te c rôn ica 
decorrente de qualquer causa, são 
importantes na patogenia dos CHCs.
Acredita-se que o acúmulo de mutações 
durante ciclos contínuos de divisão celular 
possa danificar os mecanismos de reparo 
de DNA e, eventualmente, transformar os 
hepatócitos. As alterações pré-neoplásicas 
p o d e m s e r r e c o n h e c i d a s 
morfologicamente pela ocorrência de 
displasia dos hepatócitos. A progressão 
para o CHC pode resultar de mutações 
p o n t u a i s e m g e n e s c e l u l a r e s 
selecionados, como KRAS e p53, e da 
expressão constitutiva de c-MYC, c-MET 
(o receptor para o fator de crescimento de 
hepatóci tos), TGF-α e o fator de 
crescimento semelhante à insulina 2.
A análise molecular das células tumorais 
em indivíduos infectados por HBV mostrou 
que a maioria dos nódulos é clonal com 
relação ao padrão de integração de HBV 
DNA, sugerindo que a integração viral 
preceda ou acompanhe um evento de 
transformação. Na carcinogênese induzida 
por HBV, não apenas a degeneração do 
genoma celular causada pela integração 
viral, mas também o local de integração 
pode ser importante.Dependendo do local de integração, a 
integração do HBV pode ativar proto-
oncogenes que contribuem para a 
tumorigenicidade. Alternativamente, foi 
proposto que a proteína HBV X, um 
ativador da transcrição de múltiplos genes, 
p o s s a s e r a p r i n c i p a l c a u s a d a 
transformação celular.
O HCV é um vírus RNA que não degenera 
o D N A e n ã o p r o d u z p r o t e í n a s 
oncogênicas. Contudo, existem indicações 
de que as proteínas do núcleo do HCV e 
N S 5 A p o s s a m p a r t i c i p a r d o 
desenvolvimento do CHC.
Morfologia:
O C H C p o d e a p a r e c e r 
macroscopicamente como massa unifocal 
(geralmente grande), nódulos multifocais 
de tamanho var iável , amplamente 
distribuídos ou um câncer difusamente 
infiltrativo, permeando extensamente e, às 
vezes, envolvendo todo o fígado.
Todos os três padrões podem causar 
aumento do fígado, particularmente os 
padrões unifocal grande e multinodular. O 
tumor difusamente infiltrativo pode se 
misturar de modo imperceptível a um 
fígado cirrótico subjacente.
Os CHCs geralmente são mais pálidos 
que o fígado circundante e algumas vezes 
assumem um tom esverdeado, quando 
c o m p o s t o s p o r h e p a t ó c i t o s b e m 
diferenciados capazes de secretar bile. 
Todos os padrões de CHC apresentam 
uma forte propensão à invasão de 
estruturas vasculares.
Metástases intra-hepáticas extensas 
ocorrem em seguida, e, ocasionalmente, 
longas massas serpiginosas de tumor 
invadem a veia porta (com oclusão da 
circulação portal) ou a veia cava inferior, 
podendo se estender até mesmo para o 
lado direito do coração.
O CHC exibe extensa disseminação no 
fígado por crescimento contíguo óbvio e 
pelo desenvolvimento de nódulos satélites, 
cuja origem do tumor original pode ser 
demonstrada por métodos moleculares.
As metástases para fora do fígado 
ocorrem primariamente por invasão 
vascular, especialmente do sistema da 
veia hepática, porém as metástases 
hematogênicas, especialmente para o 
pulmão, tendem a ocorrer tardiamente na 
doença. Metástases para os linfonodos, 
envolvendo os linfonodos peri-hilares, 
peripancreáticos e para-aórticos acima e 
abaixo do diafragma, são encontradas em 
menos da metade dos CHCs que se 
disseminam além do fígado.
Os CHCs var iam de lesões bem 
diferenciadas a não diferenciadas e 
altamente anaplásicas. Em tumores bem e 
moderadamente diferenciados, células 
com origem reconhecível nos hepatócitos 
estão dispostas em um padrão trabecular 
( lembrando as p lacas de cé lu las 
hepáticas) ou em um padrão acinar, 
pseudoglandular. Nas formas pouco 
diferenciadas, as células tumorais podem 
assumir um aspecto pleomórfico, com 
numerosas células gigantes anaplásicas, 
podem ser pequenas e completamente 
não diferenciadas ou podem parecer um 
sarcoma de células fusiformes.
Aspectos Clínicos:
As manifestações clínicas do CHC 
raramente são características e, na 
população ocidental, muitas vezes são 
mascaradas por aquelas relacionadas com 
cirrose ou hepatite crônica subjacente. Em 
áreas de alta incidência como a África 
tropical, os pacientes geralmente não têm 
história clínica de doença hepática, 
embora uma cirrose possa ser detectada 
na autópsia.
Nas duas populações, a maioria dos 
pacientes apresenta dor abdominal alta 
pouco definida, mal-estar, fadiga, perda de 
peso e, às vezes, a percepção de massa 
abdominal ou plenitude abdominal. Em 
muitos casos, o fígado aumentado pode 
s e r p e r c e b i d o à p a l p a ç ã o , c o m 
irregularidade ou nodularidade suficiente 
para permitir a diferenciação de uma 
cirrose. Icterícia, febre e sangramento 
gastrointestinal ou de varizes esofágicas 
são achados inconstantes.
Níveis elevados de α-fetoproteína sérica 
são encontrados em 50% das pessoas 
com CHC. Contudo, resultados falsos-
positivos são encontrados em tumores do 
saco vitelino e em muitas condições não 
neoplásicas, incluindo cirrose, necrose 
hepática maciça (com regeneração 
compensatória das células hepáticas), 
hepatite crônica (especialmente na 
infecção por HCV), gravidez normal, 
sofrimento ou morte fetal e defeitos do 
tubo neural fetal, como anencefalia e 
espinha bífida.
Recen temente , a co lo ração para 
Glipicano-3 tem sido usada para distinguir 
precocemente o CHC de nódulos 
displásicos.
O curso natural do CHC envolve o 
crescimento progressivo da massa 
primária até que esta perturbe seriamente 
a função hepática ou sofra metástase, 
geralmente primeiro para os pulmões e, 
então, para outros locais.
Em geral, a morte ocorre em decorrência 
de caquexia, sangramento gastrointestinal 
ou de varizes esofágicas,
insuficiência hepática com coma hepático 
ou, raramente, ruptura do tumor com 
hemorragia fatal.
Tumores pequenos podem ser removidos 
cirurgicamente com bons resultados 
p r o g n ó s t i c o s . A a b l a ç ã o p o r 
radiofrequência é usada para o controle 
l o c a l d e g r a n d e s t u m o r e s , e a 
quimioembolização também pode ser 
usada, de acordo com um algoritmo clínico 
amplamente adotado. Descobertas 
recentes mostram que o inibidor de 
quinase sorafenibe pode prolongar a vida 
de indivíduos com CHC em estágio 
avançado.
	Doença hepática gordurosa não alcoólica e carcinoma hepatocelular.