Aula 10 - Imunodeficiência e Auto-imunidade

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Autoimunidade
Profa. Dra. Maysa Braga
Autoimunidade
 Uma das principais características do sistema imune é a capacidade de diferenciar o que é
próprio do organismo de um elemento estranho;
 Esta não responsividade aos antígenos (próprios), é também chamada de tolerância
imunológica.
 O que garante que os linfócitos não reajam contra antígenos próprios?
- Os linfócitos que são capazes de reconhecer antígenos próprios são constantemente
gerados durante o processo normal de maturação de linfócitos.
- Existem muitos mecanismos para prevenir a resposta imune aos antígenos próprios esses
mecanismos são responsáveis pela capacidade de discriminar entre os antígenos próprios e
os não próprios.
- Se esses mecanismos falham, o sistema imune pode agredir as células ou tecidos do próprio
indivíduo tais reações são chamadas de autoimunidade.
Tolerância Imunológica
 Não responsividade do sistema imune a determinados antígenos (tolerogênicos).
Tolerância Imunológica
 Tolerância Central (nos órgãos linfóides):
- Precursor linfóide na medula óssea da origem aos linfócitos imaturos;
- Linfócito B amadurece na medula óssea;
- Linfócito T amadurece no timo nesse local acontece a apresentação de antígenos próprios,
gerando:
• Apoptose do linfócito  morre no órgão
linfoide;
• Troca nos receptores de superfície (para
não reconhecer os antígenos próprios)
 deixa de ser um linfócito auto-
reagente e é liberado dos órgãos
linfóides;
• Desenvolvimento de linfócitos T
reguladores (T CD4+).
 Apesar dos mecanismos de tolerância central, alguns linfócitos auto-reagentes são
maturados e migram para tecidos periféricos.
Tolerância Imunológica
 Tolerância Periférica (nos tecidos
periféricos):
- Caso esse linfócito reconheça um
antígeno próprio, ele pode sofrer:
• Anergia: estado de inativação (pois não
terá um co-estimulador para ser ativado);
• Apoptose;
• Supressão por uma célula T reguladora.
Tolerância Imunológica dos Linfócitos T
 Formação dos pró-linfócitos T (linfócitos imaturos) na medula óssea  vão para o timo.
• O linfócito normal, sofre a maturação e vai para os tecidos periféricos;
• O linfócito auto-reagente sofrerá a tolerância central:
- Sofre seleção negativa e entra em apoptose;
- Ou transforma-se em célula T reguladora (podendo ir para os tecidos periféricos, pois não irá
ter uma resposta contra o antígeno próprio – terá resposta supressora).
Tolerância Central
Tolerância Imunológica dos Linfócitos T
Tolerância Periférica
 Se o linfócito auto-reagente não for reconhecido no timo e migrar para o tecido periférico, ele
sofrerá a tolerância periférica.
- APC apresenta o antígeno próprio
ao linfócito auto-reagente, porém
não há o co-estímulo e não há
ativação dessa células anergia.
- Apoptose.
- Supressão por células T
reguladoras.
Tolerância Imunológica dos Linfócitos T
Tolerância Periférica
 Anergia por 2 mecanismos:
1 - Não há sinal do co-estimulador;
- Bloqueio da sinalização;
- Célula T não responsiva.
2 - APC expressa níveis mínimos de
co-estimulador;
- Célula T expressa um receptor
inibitório;
- Receptores inibem os co-
estimuladores.
Tolerância Imunológica dos Linfócitos T
Tolerância Periférica
 Supressão por células T reguladoras
Tolerância Imunológica dos Linfócitos T
Tolerância Periférica
 Apoptose
- LT responde a apresentação de
antígeno normais das APCs, pela
secreção de interleucina-2 (IL-2),
expressando proteínas
antiapoptóticas e passam por
proliferação e diferenciação;
- O reconhecimento dos antígenos
próprios pelas células T sem
coestimulação pode levar à
deficiência relativa das proteínas
antiapoptóticas intracelulares, e o
excesso das proteínas pró-
apoptóticas causa morte celular ao
induzir liberação dos mediadores da
apoptose das mitocôndrias.
Tolerância Imunológica dos Linfócitos B
Tolerância Central:
- Criado e amadurecido na medula
óssea;
- Célula B imatura que reconhece o
antígeno próprio sofre edição de
receptor (novo receptor que não
reconhece mais o antígeno próprio)
podendo ir para os tecidos periféricos;
- Apoptose;
- Anergia ao reconhecer um antígeno
próprio  devido a expressão
reduzida de co-estimuladores.
Tolerância Imunológica dos Linfócitos B
Tolerância Periférica:
- Se os LB conseguirem escapar da
tolerância central, ele sofre tolerância
periférica:
• Anergia (devido a não estimulação de
linfócitos T – necessária para a
ativação dos LB);
• Deleção por apoptose;
• Expressão de receptores inibitórios.
Autoimunidade
 Ocorre quando há uma falha expressiva desses mecanismos de
tolerância imunológica;
 A doença auto imune acontece quando há um dano tecidual ou
uma alteração funcional ocasionada por ação do sistema
imunológico contra antígenos próprios.
 Os principais fatores no desenvolvimento da autoimunidade são a herança de genes
suscetíveis e os estímulos ambientais, como as infecções.
Autoimunidade
 Suscetibilidade genética: algum fator
genético que garante a produção dos
linfócitos auto-reagentes, acompanhado
de falha nos mecanismos de tolerância.
 Reação a estímulos ambientais: trauma,
infecção ou dano tecidual que funciona
como um gatilho para que a doença
autoimune se instale  os dois fatores
juntos dão origem a doença autoimune.
* Normalmente os linfócitos auto-reagentes
não tem esse segundo sinal que os ativam,
mas os fatores ambientes auxiliam nesse
processo, por ex: infecções.
Autoimunidade
Mecanismos pelos quais os microrganismos podem promover a autoimunidade
A: O encontro de LT maduros com
antígenos próprios apresentados
pelas APCs teciduais em repouso
resulta na tolerância periférica.
B: Os microrganismos podem ativar as
APCs para expressar coestimuladores,
e quando essas APCs apresentam
autoantígenos, as células T específicas
são ativadas em vez de se tornarem
tolerantes.
C: Alguns antígenos microbianos
podem reagir de maneira cruzada
com os autoantígenos, pois são
parecidos com antígenos próprios
(mimetismo). No entanto, a resposta
imune iniciada pelo microrganismo
pode passar a ser direcionada às
células e aos tecidos próprios.
Autoimunidade
Fatores genéticos
 O risco hereditário para a maioria das doenças autoimunes é atribuído aos múltiplos alelos
genéticos, dos quais a maior contribuição é feita pelos genes do MHC (alelos HLA).
 Apesar da associação clara dos alelos do MHC a diversas doenças autoimunes, o papel desses
alelos no desenvolvimento das doenças permanece desconhecido, existem hipóteses:
- Os alelos do MHC podem contribuir para o desenvolvimento da autoimunidade, pois eles são
necessários para apresentar os peptídeos próprios patogênicos para as células T
autorreativas;
- Os alelos do MHC são ineficientes na apresentação de antígenos próprios no timo, levando à
seleção negativa defeituosa das células T;
- Os peptídeos antigênicos apresentados por esses alelos do MHC podem falhar em estimular
as células T reguladoras.
* HLA: antígeno de leucócito humano 
Autoimunidade
Fatores genéticos
 Os polimorfismos nos genes não HLA também são associados a diversas doenças
autoimunes e podem contribuir com a falha de autotolerância ou ativação anormal dos
linfócitos.
EM: Esclerose múltipla; AR: artrite reumatoide; LES: lúpus eritematoso sistêmico.
 Alguns distúrbios autoimunes raros têm origem mendeliana, são provocados por mutações
nos genes únicos que têm alta penetração e levam à autoimunidade na maioria ou em todos
os indivíduos que herdam essas mutações.
Autoimunidade
Fatores genéticos
Autoimunidade
 Respostas que tendem a ser crônicas, pois:
- O antígeno próprio está presente em grande quantidade;
- A lesão tecidual causa a liberação de mais antígenos próprios, gerando uma reação em
cadeia.
 As doenças autoimunes podem ser:
- Órgão específicas: combate a antígenos próprios específicos de um determinado órgão;
- Sistêmicas: combate a antígenos próprios em diversos tecidos.
Doenças autoimunes
Autoimunidade
 Tireoidite de Hashimoto:Doenças autoimunes
- LB auto-reagente produzem
auto-anticorpos ou LT auto-
reagentes que reconhecem
as células da tireoide 
reação inflamatória local
levando a morte da células
e a não produção hormonal
 hipotireoidismo.
- LB produzem auto-
anticorpos que se ligam ao
receptores de TSH nas
células da tireoide 
ativando-os mesmo sem o
seu ligante  ativação da
produção de hormônios 
hipertireoidismo.
Autoimunidade
Doenças autoimunes
 Artrite reumatoide:
- Inflamação crônica das articulações sinoviais com
destruição progressiva de estruturas cartilaginosas e
ósseas.
- Linfócitos B auto-reagentes das membranas sinoviais
produzem Acs (IgM) contra a porção Fc da IgG produzidas
contra infecções ou respostas inflamatórias.
- Possíveis causas:
• Fatores hormonais (mulheres entre 35 a 50 anos);
• Agentes infecciosos como Mycoplasma, Vírus da Rubéola,
CMV, Herpes, Parvovírus B19, EBV e Mycobacterium
tuberculosis;
• Presença de MHC-II: HLA-DR4 e HLA DR1.
Autoimunidade
Artrite reumatoide:
 Diagnóstico Imunológico:
- Determinação do fator reumatoide;
- Fator reumatoide é o auto-anticorpo contra a porção Fc da IgG.
- O fator reumatóide e a IgG se unem e formam complexos imunes que contribuem para a
progressão da doença.
- Não é um marcador específico, pode aumentar em outras condições patológicas ou até
mesmo em pessoas sadias acima de 60 anos de idade.
- Deve-se associar o resultado do exame em pacientes com queixa de dor articular de risco
para Artrite Reumatoide.
Autoimunidade
Doenças autoimunes
 Lupus Eritematoso Sistêmico:
- Possíveis causas:
• Fatores genéticos (HLA DR3, deficiência de C2 e
C4);
• Fatores hormonais (razão mulher/homem =10:1
entre 20 e 60 anos);
• Fatores ambientais (exposição a Uv-B e
medicamentos como procainamida, hidralazina,
clorpromazina, isoniazinas, practolol e metildopa).
- Anticorpos auto-reativos contra constituintes
nucleares: DNA, ribonucleoproteínas, histonas e
antígenos de nucléolos;
- Imune-complexos se depositam nos glomérulos
renais, articulações, pele e vasos sanguíneos.
Autoimunidade
Lupus Eritematoso Sistêmico:
 Diagnóstico Imunológico:
- Determinação de auto-anticorpos:
• Anticorpos anti-núcleo (FAN): Positiva na maioria dos pacientes com LES;
• Anticorpos anti-SM (contra proteínas ligadas ao RNA): Positivo somente em pacientes com
LES (porém está presente em apenas aproximadamente 10% dos casos);
• Anticorpos anti-DNA de dupla hélice: Concentrações altas características de LES;
• Anti-SSA e anti-SSB (contra proteínas nucleares e citoplasmáticas): Podem estar positivos.
 Deve-se associar esses marcadores com as manifestações clínicas do paciente.
 Outros exemplos:
- Anemia Hemolítica: Anticorpos que se ligam a hemácias, lisando-as.
- Diabetes tipo I: Linfócitos auto-reagentes que atacam as células beta pancreáticas.
- Miastenia Gravis: auto-anticorpos que bloqueiam o receptor de acetilcolina.
Autoimunidade
Doenças autoimunes
Imunodeficiências 
Primárias e Secundárias
Imunodeficiências 
 Os distúrbios causados pela deficiência imunológica são chamados de imunodeficiência.
 Imunodeficiências congênitas (ou primárias): podem resultar de anormalidades genéticas
em um ou mais componentes do sistema imunológico;
 Imunodeficiências adquiridas (ou secundárias): podem resultar de infecções,
anormalidades nutricionais ou tratamentos que causam perda ou função inadequada de
vários componentes do sistema imunológico.
Falhas no desenvolvimento e nas funções do sistema imunológico resultam em suscetibilidade
aumentada a infecções recém adquiridas, reativação de infecções latentes, como
citomegalovírus, vírus Epstein-Barr e tuberculose, em que a resposta imune normal mantém a
infecção sob controle, mas não a erradica; e aumento da incidência de certas neoplasias.
Imunodeficiências congênitas (Primárias) 
 São causadas por defeitos genéticos que levam ao bloqueio da maturação ou função dos
diferentes componentes do sistema imunológico.
 As imunodeficiências congênitas compartilham diversas características, e as características
mais comuns são as complicações infecciosas.
 Entretanto, diferentes imunodeficiências congênitas podem diferir consideravelmente nas
manifestações clínicas e patológicas.
 Alguns desses distúrbios resultam em suscetibilidade muito aumentada a infecções que
podem-se manifestar logo após o nascimento e podem ser fatais, a não ser que os defeitos
imunológicos sejam corrigidos.
 Outras imunodeficiências congênitas levam a infecções leves e podem ser detectadas pela
primeira vez na vida adulta.
Imunodeficiências congênitas (Primárias) 
Imunodeficiências congênitas (Primárias) 
Defeitos na Maturação dos Linfócitos
 Muitas imunodeficiências congênitas são o resultado de anormalidades genéticas que
causam bloqueios na maturação dos linfócitos B, linfócitos T ou ambos.
 Os distúrbios que se manifestam como defeitos em ambos os ramos de células T e B do
sistema imunológico adquirido são classificados como imunodeficiência combinada grave
(SCID).
ADA: Adenosina desaminase; Ig: imunoglobulina; PNP: purina nucleosídeo fosforilase. 
Imunodeficiências congênitas (Primárias) 
Defeitos na Maturação dos Linfócitos
Imunodeficiências congênitas (Primárias) 
Defeitos na Ativação e na Função dos Linfócitos
 Doenças em que linfócitos amadurecem normalmente, mas as funções de ativação e
execução das células são defeituosas.
AID: enzima desaminase induzida por ativação 
Imunodeficiências congênitas (Primárias) 
Defeitos na Ativação e na Função dos Linfócitos
Imunodeficiências congênitas (Primárias) 
Defeitos na Imunidade Inata
 Anormalidades em dois
componentes da imunidade
inata, fagócitos e sistema do
complemento, são causas
importantes de
imunodeficiência.
Imunodeficiências Adquiridas (Secundárias)
 Deficiências no sistema imunológico que se desenvolvem por causa de anormalidades que
não são genéticas, mas adquiridas durante a vida.
 A mais importante dessas anormalidades é a infecção pelo HIV.
SÍNDROME DE IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA (AIDS)
 A AIDS é causada por infecção pelo HIV.
 Estima-se que existam 34 milhões de pessoas infectadas em todo o mundo e, dentre elas,
cerca de 70% estão na África e 20% na Ásia.
 Mais de 30 milhões de mortes são atribuíveis ao HIV/AIDS, com cerca de 2 milhões de mortes
anualmente.
 Fármacos antirretrovirais eficazes foram desenvolvidos, mas a infecção continua a se
disseminar em partes do mundo onde essas terapias não estão amplamente disponíveis, e
em alguns países africanos, mais de 30% da população têm infecção por HIV.
SÍNDROME DE IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA (AIDS)
Vírus da Imunodeficiência Humana
 Ciclo de vida do HIV:
- O HIV infecta as células com a principal glicoproteína do envelope, chamada gp120, que se
liga ao CD4 e receptores de quimiocinas particulares nas células humanas (linfócitos T CD4+ ,
macrófagos e células dendríticas).
- Após se ligar a receptores celulares, a membrana viral se funde com a membrana celular do
hospedeiro e o vírus entra no citoplasma celular.
- No citoplasma, o vírus é descoberto pela protease viral e o seu RNA é liberado  Uma cópia
de DNA do RNA viral é sintetizada e o DNA se integra ao DNA da célula hospedeira - O DNA
viral integrado é chamado pró-vírus.
O vírus da imunodeficiência humana é um retrovírus que infecta células do sistema
imunológico, principalmente linfócitos T CD4+ , e causa destruição progressiva dessas células.
SÍNDROME DE IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA (AIDS)
Vírus da Imunodeficiência Humana
 Ciclo de vida do HIV:
- Caso a célula T infectada, macrófago ou célula dendrítica seja ativado por algum estímulo
extrínseco, como outro agente infeccioso, a célula responde ativando a transcrição de muitos
genes próprios e frequentemente pela produção de citocinas.
- Uma consequência negativa dessa resposta protetora normal é que as citocinas e o próprio
processo de ativação celular também podem ativaro pró-vírus, levando à produção de RNA
virais e proteínas  O vírus é, então, capaz de formar uma estrutura central, que migra para
a membrana celular, adquire um envelope lipídico do hospedeiro e é liberado como uma
partícula infecciosa viral, pronta para infectar outra célula.
O pró-vírus HIV integrado pode permanecer latente no interior das células infectadas por
meses ou anos, escondido do sistema imunológico do paciente.
SÍNDROME DE IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA (AIDS)
Patogênese da AIDS
 A AIDS se desenvolve ao longo de muitos anos à medida que
o HIV latente torna-se ativado e destrói células do sistema
imunológico.
 Após a infecção pode existir uma viremia aguda e breve,
quando o vírus é detectado no sangue, o que suscita uma
resposta do hospedeiro como em qualquer infecção viral
leve.
 A depleção de células T CD4+ após a infecção pelo HIV é
causada por um efeito citopático do vírus, resultando na
produção de partículas virais nas células infectadas e na
morte das células não infectadas.
 Outras células infectadas, como células dendríticas e
macrófagos, também podem morrer, resultando em
destruição da arquitetura dos órgãos linfoides.
 A infecção pelo HIV é adquirida por relação sexual, agulhas contaminadas usadas por
usuários de drogas intravenosas, transferência transplacentária ou transfusão de sangue ou
produtos sanguíneos infectados.
SÍNDROME DE IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA (AIDS)
Transmissão
Características Clínicas
 Logo após a infecção pelo HIV, os pacientes podem experimentar uma doença leve e aguda
com febre e mal-estar, correlacionados com a viremia inicial.
 Essa doença regride em poucos dias e entra em um período de latência clínica.
 Durante essa latência, geralmente há uma perda progressiva de células T CD4+ nos tecidos
linfoides e destruição da arquitetura desses tecidos  consequentemente, a contagem
sanguínea de células T CD4+ começa a declinar, e quando a contagem cai abaixo de 200 por
mm3 (o normal é de cerca de 1.500 células por mm3 ), os pacientes tornam-se suscetíveis a
infecções e são diagnosticados com AIDS.
SÍNDROME DE IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA (AIDS)
Tratamento
 O tratamento atual da AIDS visa:
- Controlar a replicação do HIV;
- Controlar as complicações infecciosas da doença.
 Combinações de fármacos que bloqueiam a atividade das enzimas virais estão agora sendo
administradas precocemente no curso da infecção, com benefícios consideráveis.
 Esse tratamento, chamado de terapia antirretroviral de alta atividade.
 O vírus é capaz de mutações que podem torná-lo resistente a esses fármacos, e os
reservatórios latentes do vírus não são erradicados.
O desenvolvimento de vacinas eficazes serão provavelmente um componente importante 
da estratégia para o controle da infecção por HIV ao redor do mundo.