Unidade II - Bioquímica aplicada

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Unidade II – Bioquímica aplicada							4º período - Farmácia
Relação entre mitocôndrias e cloroplastos
A anatomia do cloroplasto
· Em células eucarióticas fotossintéticas, tanto as reações dependentes da luz quanto as reações independentes da luz ocorrem nos cloroplastos. Todas as partes verdes das plantas, incluindo caules verdes e frutos verdes, possuem cloroplastos. Contudo, as folhas representam o principal local de fotossíntese na maioria dos vegetais aproximadamente 500 mil cloroplastos por milímetro quadrado de superfície foliar. A fotossíntese é uma reação que ocorre nas células vegetais utilizando luz solar, gás carbônico e água, resultando na produção de glicose e liberação de oxigênio. Esse processo é característico dos seres denominados autótrofos, ou seja, que “produzem” seu próprio alimento, e só acontece devido ao cloroplasto.
· Os cloroplastos podem se apresentar de diversas formas ou tamanhos, mas a configuração básica dessas estruturas é composta por uma membrana externa, uma membrana interna, espeço intermembranoso, estroma e pelos tilacoides. 
· Os cloroplastos são encontrados principalmente nas células do mesofilo, o tecido do interior da folha. O dióxido de carbono é absorvido pelas folhas, e o oxigênio é liberado através de aberturas microscópicas denominadas estômatos. A água absorvida pelas raízes é levada até as folhas, onde é transportada pelas nervuras. As folhas também utilizam as nervuras para exportar açúcares para as raízes e para outras partes da planta que não realizam fotossíntese. 
· Uma célula de mesofilo tem aproximadamente de 30-40 cloroplastos medindo cerca de 2-4 micrômetros por 4-7 micrômetros. O cloroplasto é uma organela circundada por duas membranas, uma membrana externa, permeável a pequenas moléculas e íons, e uma membrana interna, que delimita o compartimento interno. O estroma, um fluido denso, fica envolvido por essas duas membranas. No compartimento interno, suspenso no interior do estroma, existem muitas vesículas ou sacos achatados, circundados por membranas, os tilacoides, normalmente arranjados em pilhas chamadas de grana ou granum. Um cloroplasto, normalmente, contém de 10-100 grana. O estroma (a fase aquosa delimitada pela membrana interna) contém a maioria das enzimas necessárias para as reações independentes da luz e também contém DNA, RNA e ribossomos envolvidos na síntese de diversas proteínas de cloroplastos. 
· No interior do cloroplasto, mais precisamente nos tilacoides, encontram-se as moléculas de clorofila e outros pigmentos, que estão organizados nos chamados fotossistemas. Esses são compostos por um complexo antena e um centro de reação. No complexo antena, a energia luminosa é captada e transferida para o centro de reação, que converte essa energia em energia química. 
· Os cloroplastos são organelas mais evidentes das células vegetais. Elas são compostas por 50% de proteínas, 35% de lipídeos, 5% de clorofila, água e carotenoides. Parte das proteínas são sintetizadas pelo núcleo da célula, mas os lipídeos são sintetizados dentro da própria organela. 
Função dos cloroplastos na fotossíntese
· A fotossíntese é um processo realizado por seres autotróficos para a produção de substâncias orgânicas necessárias para a sua sobrevivência. Nesse processo, a energia luminosa é transformada em energia química e carbono é fixado. Na figura 2, pode-se observar um resumo da fotossíntese e a importância do cloroplasto nesse processo. 
· A fotossíntese ocorre em duas etapas distintas:
1. As reações dependentes de luz, que usam a energia luminosa para gerar NADPH e ATP;
2. As reações independentes da luz, que usam NADPH e ATP para a produção de glicose a partir de CO2 e H2O.
· As reações dependentes de luz ocorrem na membrana tilacoide e envolvem processos de transporte de elétrons, convertendo a energia da luz em energia química. Nessa fase, a clorofila e outros pigmentos de células fotossintéticas absorvem energia luminosa e a conservam na forma de ATP e NADPH, e o oxigênio é liberado simultaneamente. 
· A membrana do tilacoide possui dois tipos de fotossistemas que cooperam nas reações luminosas da fotossíntese: fotossistema I (FSI) e fotossistema II (FSII). O centro de reação do fotossistema I contém uma molécula de clorofila α P700, enquanto o centro da reação do fotossistema II contém uma molécula de clorofila α P680. Todas as plantas fotossintéticas que produzem oxigênio (plantas, algas e cianobactérias) contêm os dois fotossistemas. 
· Organismos que possuem um fotossistema não produzem oxigênio. A fotofosforilação consiste na liberação de elétrons pela clorofila (após ser estimulada pela energia luminosa) que seguirão para uma cadeia transportadora de elétrons, onde ocorre a produção de ATP (energia). A fotofosforilação pode ser de dois tipos: fotofosforilação não cíclica e cíclica. 
· A energia da luz usada pela fotossíntese não é absorvida apenas um tipo de pigmento. Ao contrário, muitos pigmentos diferentes, com espectros de absorção distintos, absorvem a energia que é utilizada posteriormente pela fotossíntese. Os pigmentos que participam da fotossíntese incluem as clorofilas, os carotenoides e as ficobilinas. Teoria da endossimbiose – Simbiose é uma relação que organismos de duas espécies diferentes vivem em íntima associação e tipicamente exibem adaptações específicas entre si. Endossimbiose é uma relação um organismo vive dentro do outro, as bactérias, mitocôndrias e cloroplastos possuem semelhanças em tamanho e possuem DNA e ribossomos. Acredita-se que as células hospedeiras e as bactérias formaram uma relação endossimbiotica mutuamente benéfica, e com evolução, as bactérias aeróbicas se transformaram em mitocôndrias e as bactérias fotossintéticas, em cloroplastos. 
· A molécula de clorofila tem dois papeis vitais na fotossíntese: absorve a energia da luz e a transforma em energia química na forma de elétrons, transferindo esses elétrons a outras moléculas, produzindo ATP e NADPH. Já os carotenoides podem ampliar o espectro de cores que promovem a fotossíntese. Além disso, a função mais importante para alguns carotenoides parece ser a fotoproteção. Esses compostos absorvem e dissipam o excesso de energia luminosa, que, caso contrário, danificaria a clorofila ou interagiria com o oxigênio, formando moléculas reativas oxidativas, prejudiciais à célula. 
· As reações independentes da luz ocorrem no estroma do cloroplasto por meio de uma série cíclica de reações catalisadas por enzimas denominada ciclo de Calvin. Durante essa fase, o ATP e NADPH são usados para reduzir o dióxido de carbono para formar a glicose. 
· O ciclo de Calvin ocorre em três etapas: fixação do carbono, redução e regeneração. Primeiramente, três moléculas de dióxido de carbono entram no ciclo e são combinadas a três moléculas de ribulose 1,5-bifosfato (RuBP). Rapidamente, esse composto resultante, que apresenta seis carbono, é quebrado e surgem, então, seis moléculas de 3-fosfoglicerato (PGA). Essa é a etapa conhecida como fixação de carbono. As seis moléculas de 3-fosfoglicerato (PGA) são reduzidas a seis moléculas de gliceraldeído 3-fosfato (G3P) com ajuda do ATP e do NADPH produzido nas reações luminosas, etapa conhecida como redução. Por fim, temos a etapa de regeneração, em que cinco moléculas de gliceraldeído 3-fosfato (G3P) são usadas na regeneração de três moléculas RuBP. O gliceraldeído 3-fosfato (G3P) restante é o lucro obtido com o ciclo de Calvin e serve de ponto de partida para a produção de açucares, amido e outros constituintes da planta. 
Características de mitocôndrias e cloroplastos
· As mitocôndrias, cloroplastos e células bacterianas simbióticas compartilham características estruturais, como a capacidade de autorreplicação, a presença de DNA circular e ribossomos semelhantes. Devido a tais semelhanças, acredita-se que as mitocôndrias e os cloroplastos evoluíram a partir de pequenas bactérias simbióticas. 
· As mitocôndrias são estruturas em forma de feijão ou bastonete. Seu diâmetro varia de 0,75-3 µm, mas seu tamanho é variado. Emuma célula típica, a mitocôndria ocupa cerca de 25% do volume total da célula. 
· Em uma célula, o número de mitocôndrias presentes depende dos requisitos metabólicos daquela célula em particular e, portanto, pode variar desde algumas até mil. As mitocôndrias são frequentemente chamadas de “usinas de força” ou “fábricas de energia” de uma célula, porque são responsáveis pela produção de adenosina trifosfato (ATP), a principal molécula transportadora de energia da célula. A formação de ATP a partir da degradação da glicose é conhecida como respiração celular. 
· As mitocôndrias são formadas por duas membranas lipoproteicas, sendo uma externa e outra interna. A membrana externa é semelhante à de outras organelas, lisa e composta de lipídeos e proteínas chamadas de porinas, que controlam a entrada de moléculas, permitindo a passagem de algumas relativamente grandes. A membrana interna é menos permeável e apresenta numerosas dobras, chamadas de cristas mitocondriais. 
· As cristas mitocondriais se projetam para a parte interna da mitocôndria um espaço central chamado de matriz mitocondrial, que é preenchida por uma substância viscosa na qual estão as enzimas respiratórias que participam do processo de produção de energia. Na matriz, são encontrados os ribossomos, organelas que produzem proteínas necessárias à mitocôndrias. 
· A respiração celular é um processo de oxidação de moléculas orgânicas, tais como ácidos graxos e glicídios, em especial a glicose, que é a principal fonte de energia utilizada pelos organismos heterotróficos. A glicose é proveniente da alimentação, sendo produzida pelos organismos autotróficos por meio da fotossíntese e convertida em gás carbônico e água, produzindo moléculas de ATP (adenosina trifosfato), as quais são usadas em diversas atividades celulares. A respiração ocorre em três etapas básicas: a glicólise, o ciclo de Krebs e a fosforilação oxidativa. 
· A cadeia transportadora de elétrons na fotossíntese é muito semelhante à cadeia transportadora de elétrons que ocorre na respiração celular. Enquanto a fotossíntese ocorre no cloroplasto, a respiração celular ocorre na mitocôndria. Os mecanismos de produção de ATP são os mesmos: a formação de um gradiente eletroquímico para o acúmulo de uma energia potencial e a transformação dessa energia potencial em energia química. A diferença básica é a inversão da formação do gradiente de prótons: enquanto nos cloroplastos esse gradiente é formado dentro do espaço tilacoide, na mitocôndria, ele é formado no espaço intermembranas. 
Principais diferenças entre mitocôndrias e cloroplastos
· A mitocôndria é uma organela em forma de feijão, ligada à membrana, encontrada em quase todo tipo de organismo eucariótico, conhecido como “usina da célula”. As mitocôndrias são responsáveis pela respiração celular e pelo metabolismo energético. Por outro lado, o cloroplasto é encontrado apenas em plantas verdes e em poucas algas, os locais de fotossíntese. Essa organela da célula é muito mais complexa e maior que a mitocôndria. 
· As mitocôndrias estão presentes nas células de todos os tipos de organismos aeróbicos, como plantas e animais, enquanto o cloroplasto está presente em plantas verdes e algumas algas. As mitocôndrias são organelas sem pigmentos. Os cloroplastos são de cor verde e tem forma de disco. 
· As mitocôndrias e o cloroplasto possuem duas câmaras dentro deles, a matriz e as cristas, nas mitocôndrias, o estroma e os tilacoides, nos cloroplastos.
· A membrana interna da mitocôndria é dobrada em cristas, enquanto a de um cloroplasto se eleva em sacos achatados chamados de tilacoides. 
· A membrana tilacoide do cloroplasto contém carotenoides, clorofila e pigmentos fotossintéticos, mas esses estão ausentes nas mitocôndrias. As mitocôndrias convertem o açúcar (glicose) em energia química (ATP), usam oxigênio e liberam energia, quebrando os alimentos orgânicos, e produzem dióxido de carbono com a água. No cloroplasto, a energia solar é armazenada. Essa organela ajuda a armazenar a energia e também usa dióxido de carbono e água para produzir glicose; além disso, o cloroplasto libera o oxigênio. 
Estrutura do fígado - Os hepatócitos são células poligonais, polarizadas, apresentam membrana apical e basolateral. As membranas apicais formam sulcos, chamados de canalículos, entre os hepatócitos adjacentes. É por meio dos canalículos que os hepatócitos secretam bile. Enquanto isso, as membranas basolaterais estão voltadas para os espaços intersticiais, apresentando contato com o endotélio fenestrado dos sinusoides (capilares) hepatócitos. Os hepatócitos organizam-se estruturalmente de forma hexagonal, chamado de lóbulos. Enquanto isso, o centro exibe uma veia central, que drena o sangue para a veia hepática. Nos lóbulos, os canalículos biliares se unem, originando os ductos biliares, que percorrem a estrutura hepática junto com a veia porta.
Principais vias de metabolização de compostos no fígado
Fígado – o órgão da homeostase metabólica
· O fígado é o maior órgão interno do corpo humano, podendo pesar até 1,5 kg em um indivíduo adulto. Ele desempenha diferentes funções, que são vitais para a manutenção da homeostase do nosso organismo. O fígado apresenta funções digestivas, armazena diferentes substâncias como vitaminas e ferro, realiza a síntese de várias proteínas e fatores de coagulação e é essencial para o estado bioquímico do organismo. Ele é importante para o metabolismo dos carboidratos, lipídeos e proteínas. Além disso, o fígado participa da desintoxicação sanguínea. Ele metaboliza e inativa substâncias estranhas ao organismo, chamadas de xenobióticos, facilitando a sua excreção. 
· O fígado está localizado abaixo do diafragma, lado direto do corpo. Localizado estrategicamente no sistema circulatório, sendo perfundido por ramos da artéria hepática e da veia porta. A veia porta hepática drena o sangue do estômago, dos intestinos delgado e grosso, além do baço. Dessa forma, o fígado recebe os nutrientes que são absorvidos da dieta pelos órgãos do trato gastrointestinal e realiza seu metabolismo, armazenamento ou liberação para circulação sistêmica, de acordo com o estado metabólico do organismo. A maior parte dessas funções hepáticas são realizadas pelos hepatócitos. Os hepatócitos são o principal tipo celular que compõe a estrutura hepática, representando cerca de 80% das células que formam o órgão. 
· O fígado apresenta função central no que se refere ao metabolismo do organismo. Ele executa via metabólicas de diferentes macromoléculas, enviando os nutrientes apropriados para cada órgão, por meio da corrente circulatória. 
· Durante o período absortivo, ou pós-prandial, o fígado recebe o sangue da veia porta, rico em carboidratos, lipídeos e aminoácidos. Os hepatócitos então realizam o metabolismo dessas moléculas, como também o seu armazenamento ou seu envio para outros órgãos. No período pós-absortivo, ou jejum, o fígado executa diferentes vias catabólicas a fim de degradar macromoléculas e fornecer nutrientes para os demais tecidos do organismo. Essas funções são coordenadas, principalmente, pelos hormônios pancreáticos insulina e glucagon. 
Metabolismo hepático dos carboidratos
· O fígado é o órgão responsável por realizar a manutenção de níveis apropriados da glicemia, retirando ou liberando a glicose para o sangue. Ele executa diferentes vias metabólicas com esse propósito, em resposta aos hormônios insulina, glucagon e adrenalina. 
· No período pós-prandial, os monossacarídeos glicose, galactose e frutose chegam até o fígado por meio dos ramos da veia porta. Os hepatócitos exibem, em sua membrana, o transportador de glicose GLT2, que não é dependente de insulina. Ao entrar nessas células, a glicose é rapidamente fosforilada pela enzima hexoquinase, originando a glicose-6-fosfato. Essa reação impede que a glicose deixe as células hepáticas. Por meio da regulação hormonal, o fígado pode direcionar a glicose-6-fosfato para diferentes vias metabólicas, de acordo com as necessidades energéticas e com a demanda de glicose.· Via glicolítica – os hepatócitos podem direcionar a glicose-6-fosfato para a via glicolítica a fim de produzir energia ou acetil-CoA. A via glicolítica, também denominada glicólise, é uma via formada por 10 reações químicas que leva à conversão da glicose em duas moléculas de piruvato. A via glicolítica apresenta um rendimento de duas moléculas de ATP e duas moléculas da coenzima reduzida NADH. O piruvato formado nessa via pode ser convertido em acetil-CoA, pelo complexo enzimático piruvato-desidrogenase. A acetil-CoA é utilizada para a produção de mais moléculas de ATP, por meio do ciclo do ácido cítrico e da fosforilação oxidativa. Contudo, a maior parte da acetil-CoA gerada a partir da glicose acaba sendo utilizada pelos hepatócitos para a biossíntese de ácidos graxos (lipogênese) e do colesterol. Os ácidos graxos produzidos são integrados em triacilgliceróis e direcionados para armazenamento, principalmente no tecido adiposo, ou, então, integrados em fosfolipídios. 
· Glicogênese – mediante o acúmulo de glicose-6-fosfato, os hepatócitos podem armazenar a glicose na forma de glicogênio hepático. A glicogênese é a via anabólica em que a glicose é polimerizada em glicogênio. A glicogênese também ocorre nos músculos. Contudo, é o glicogênio armazenado no fígado que é utilizado para a manutenção da glicemia no jejum. A glicogênese tem como enzima principal o glicogênio sintase. Essa enzima é responsável por catalisar a reação de alongamento do glicogênio, por meio da adição de glicose à sua estrutura. A insulina é o principal hormônio que aumenta a atividade dessa enzima e, consequentemente, da glicogênese. 
· Via das pentoses fosfato – quando a demanda sanguínea por glicose é reduzida, a glicose hepática também pode ser utilizada, alternativamente, na via das pentoses fosfato. Essa via também conduz à oxidação da glicose, tendo como produtos ribose-5-fosfato, NADPH e CO2. A coenzima reduzida NADPH é um importante substrato para vias metabólicas de biossíntese de lipídeos, como ácidos graxos e colesterol. A ribose é um monossacarídeo empregado para a produção de nucleotídeos e, posteriormente, de ácidos nucleicos. O NADPH é um cofator muito importante para as vias metabólicas hepáticas de biotransformação de xenobióticos. 
· Conversação de outros monossacarídeos provenientes da dieta em glicose – além da glicose, a galactose, frutose, manose também são absorvidas pelas células intestinais. Por meio de diferentes enzimas, os hepatócitos convertem esses monossacarídeos em intermediários da via glicolítica, como a glicose-6-fosfato. As vias acima ocorrem principalmente no período pós-prandial. Essas vias são estimuladas, majoritariamente, pelo hormônio insulina. Nesse estado metabólico, a secreção do hormônio pancreático insulina é aumentada e ela estimula, principalmente, reações anabólicas. Quando a concentração da glicose sanguínea tem seus níveis reduzidos (aproximadamente 80 mg/dL), os hepatócitos liberam glicose para o sangue. Para isso, eles realizam a desfosforilação da glicose-6-fosfato pela enzima glicose-6-fosfatase, gerando glicose livre, que consegue permear a membrana e alcançar a corrente sanguínea. No estado pós-abortivo, a glicose liberada pelo fígado é formada a partir de duas vias: glicogenólise e gliconeogênese. 
· Glicogenólise – o fígado apresenta uma grande reserva de glicogênio, que corresponde a cerca de 70% da massa do órgão. O glicogênio é um reserva de energia que pode ser rapidamente mobilizada. Portanto, no jejum, ou nos intervalos entre as refeições, o glicogênio hepático é degradado para que a glicemia sanguínea seja mantida em níveis adequados. A via metabólica que conduz o catabolismo é denominada glicogenólise. A glicogenólise é uma via de fosforólise, em que a quebra do glicogênio ocorre por meio da inserção de grupos fosfatos, sendo o seu produto a glicose-6-fosfato. A glicogênio-fosforilase é a enzima-chave da glicogenólise. Ela é responsável pelo encurtamento da molécula de glicogênio. O glucagon e a adrenalina são hormônios que ativam essa via catabólica. 
· Gliconeogênese – a gliconeogênese é a via metabólica que conduz a formação de glicose a partir de precursores não glicídicos. Essa via está ativada em períodos de jejum prolongado, sendo estimulada, principalmente, pelo hormônio glucagon. Em períodos de jejum, o fígado realiza a glicogenólise a fim de liberar glicose para a corrente sanguínea e manter a sua glicemia em níveis apropriados. Contudo, se o jejum se prolonga por mais de 8-14 horas, os estoques de glicogênio hepáticos acabam se exaurindo. Nessa situação, a glicose é gerada pela gliconeogênese. A síntese de novo (síntese endógena) da glicose ocorre a partir de aminoácidos, glicerol, lactato e piruvato. 
Metabolismo hepático dos lipídeos 
· O fígado executa tanto vias de biossíntese de lipídeos como também vias de degradação deles. Os ácidos graxos que chegam até os hepatócitos podem ser utilizados em diferentes vias metabólicas, de acordo com o momento energético do organismo:
1. β-oxidação – é a via catabólica que realiza a oxidação dos ácidos graxos até o intermediário acetil-CoA. Essa via ocorre na matriz mitocondrial e é formada por quatro reações enzimáticas. Ao final de cada ciclo da β-oxidação, o ácido graxo é encurtado em duas moléculas de carbono e a acetil-CoA é formada. Além disso, há a formação de uma molécula de NADH e uma molécula de FADH2. A acetil-CoA formada pela β-oxidação pode ser totalmente oxidada, por meio do ciclo do ácido cítrico e da fosforilação oxidativa, gerando mais energia. A β-oxidação está ativada, principalmente, no jejum e é estimulada pelo hormônio glucagon. Em situações de estresse, a adrenalina é secretada. Esse hormônio estimula a mobilização de triacilgliceróis do tecido adiposo. Por meio da degradação dos triacilgliceróis, ácidos graxos são disponibilizados para a β-oxidação. 
2. Síntese de corpos cetônicos – no jejum prolongado ou, então, em indivíduos com diabetes melito, a β-oxidação predomina em relação às demais vias para obtenção de energia. Nessas situações, uma alta quantidade de acetil-CoA é produzida. A acetil-CoA é, então, destinada ao ciclo do ácido cítrico e também à cetogênese. A cetogênese é uma via que ocorre no fígado e que converte a acetil-CoA em acetona, acetoacetato ou β-hidroxibutirato, moléculas denominadas corpos cetônicos. Os corpos cetônicos são utilizados como combustíveis energéticos em diferentes tecidos e órgãos, como músculos cardíacos e esquelético e, também, o cérebro. A cetogênese ocorre na matriz mitocondrial, por meio de três reações enzimáticas. Nessa via, a acetil-CoA é metabolizada em acetoacetato, que então pode ser convertido em β-hidroxibutirato ou acetona. A acetona é excretada por meio da urina ou exalada. Enquanto isso, o acetoacetato e o β-hidroxibutirato são liberados no sangue e são captados por tecidos periféricos, sendo convertidos novamente em aceti-CoA e utilizados para síntese de ATP. A cetogênese é principalmente estimulada pelo hormônio glucagon. O fígado também pode utilizar a acetil-CoA gerada a partir da degradação de ácidos graxos para biossíntese de colesterol. 
3. Biossíntese de colesterol – a biossíntese de colesterol ocorre principalmente no fígado. Ela ocorre por meio de quatro etapas e tem como substrato a acetil-CoA. A acetil-CoA utilizada para a biossíntese de colesterol é gerada a partir da oxidação de ácidos graxos, como também a partir da oxidação da glicose. Os hepatócitos incorporam uma pequena fração do colesterol produzido às suas membranas e exportam o restante para outros órgãos e tecidos, por meio de lipoproteínas plasmáticas. O fígado também utiliza parte do colesterol que produz para a produção dos ácidos biliares e seus sais, que são bastante importantes para a digestão das gorduras. 
· Quando há demanda energética a partir dos ácidos graxos, os hepatócitos podem incorporá-los em triacilgliceróis, que são armazenados principalmente no tecido adiposo. Os triacilgliceróis são formados pela esterificação de três ácidos graxos àmolécula de glicerol. Após sua produção, os triacilgliceróis são transportados até o tecido adiposo por proteínas plasmáticas. A síntese e o armazenamento de triacilgliceróis são processos coordenados principalmente pelo hormônio insulina. Quando os corpos cetônicos são produzidos em alta quantidades, eles podem se acumular e levar ao quadro chamado de cetoacidose. Esse quadro ocorre, principalmente, em pacientes com diabetes descompensado. Tais indivíduos produzem pouco ATP a partir da glicose. Assim, a β-oxidação representa a principal forma de produção energética, o que resulta em uma alta produção de acetil-CoA. A acetil-CoA é direcionada ao ciclo do ácido cítrico. Contudo, em função das quantidades limitadas de oxaloacetato (substrato da primeira reação do ciclo) nas mitocôndrias, essa via acaba tendo sua velocidade limitada. Assim, a acetil-CoA em excesso é desviada para a produção de corpos cetônicos. Os corpos cetônicos apresentam um caráter ácido. O seu acúmulo pode suplantar a capacidade tamponante do sangue, ocasionando a redução do pH sanguíneo. A acidose metabólica ocasionada pelo excesso de corpos cetônicos é denominada cetoacidose. 
Metabolismo hepático dos aminoácidos
· Quando chegam ao fígado, os aminoácidos são utilizados em diferentes vias metabólicas. O fígado pode degradar os aminoácidos em diferentes tipos de intermediários metabólitos, como pode utilizá-los para síntese de proteínas. Além disso, o fígado executa vias metabólicas de biossíntese de aminoácidos. Os aminoácidos podem ser empregados para a produção de proteínas e também para a biossíntese de nucleotídeos, hormônios e outras moléculas nitrogenadas. 
· Biossíntese de aminoácidos – o fígado é capaz de sintetizar todos os aminoácidos chamados não essenciais. Os hepatócitos realizam a biossíntese dos aminoácidos utilizados intermediários da via glicolítica, do ciclo do ácido cítrico ou da via das pentoses fosfato. 
· Biossíntese de nucleotídeos a partir de aminoácidos – os aminoácidos disponíveis nos hepatócitos também podem ser utilizados para a biossíntese de nucleotídeos. A síntese de novo dos nucleotídeos ocorre a partir dos precursores: aminoácidos, ribose-5-fosfato, CO2 e NH3. 
· Biossíntese de proteínas – as proteínas e enzimas presentes nos hepatócitos apresentam uma alta taxa de renovação. Assim, o fígado repõe constantemente as suas proteínas. Além de conduzir a síntese das suas proteínas, o fígado é o órgão que produz praticamente todas as proteínas presentes no sangue. A biossíntese proteica ocorre, principalmente, no período pós-prandial, sendo estimulada pelo hormônio insulina.
· No período pós-prandial, a quantidade de aminoácidos que chega até o fígado frequentemente supera as necessidades de biossíntese proteica ou produção de outras moléculas nitrogenadas. Assim, quando em excesso, o fígado libera os aminoácidos para outros tecidos realizarem síntese proteica ou, então, os degrada. A degradação dos aminoácidos também ocorre durante o jejum prolongado e no diabete melito não controlado. Nesses quadros, os carboidratos já foram consumidos ou não conseguem ser utilizados e, então, o fígado também passa a utilizar os aminoácidos como fonte energética. 
· Degradação de aminoácidos e ciclo da ureia – a maior parte dos aminoácidos é catabolizada no fígado. Todos os aminoácidos, quando degradados, perdem seu grupamento amino. O esqueleto carbônico dos aminoácidos pode ser convertido em intermediários do ciclo do ácido cítrico. Quando seguem essa via, eles são totalmente degradados até CO2 e suas coenzimas seguem para a cadeia respiratória e fosforilação oxidativa. Além disso, os esqueletos carbônicos dos aminoácidos podem ser utilizados como substrato para a síntese de glicose, na gliconeogênese. Enquanto isso, os grupos aminos extraídos dos aminoácidos podem ser utilizados em algumas vias biossintéticas ou, quando não necessários, são eliminados. O grupo amino é liberado dos aminoácidos para gerar amônia (-NH4). A amônia é bastante tóxica para os tecidos animais. Esse composto passa facilmente pela barreira hematoencefálica, atingindo o cérebro, podendo causar perda de neurônios, alteração das sinapses e alterações no metabolismo energético. Assim, o fígado é responsável por converter a amônia em ureia, um metabólito com menor toxicidade, por meio da via metabólica denominada ciclo da ureia. O ciclo da ureia ocorre na matriz mitocondrial e no citosol dos hepatócitos, sendo formado por cinco reações enzimáticas. A ureia formada por essa via metabólica é excretada pela urina. 
Funções digestivas, excretoras e de hemostasia
· Além de apresentar uma função central no que se refere ao metabolismo energético, o fígado também é local de execução de outras vias metabólicas, que conduzem à formação de elementos que auxiliam a hemostasia, defesa, digestão ou, então, eliminação de moléculas. 
· O fígado é responsável por sintetizar a bile, um componente bastante importante para a digestão de gorduras. A bile é uma mistura aquosa, formada por diferentes moléculas orgânicas e inorgânicas, sendo a fosfatidilcolina e os sais biliares os seus componentes mais importantes. Os sais biliares são moléculas anfifílicas, isto é, apresentam “face polar” e “face apolar”. Eles são bastante importantes para solubilização dos lipídeos provenientes da dieta. Com os sais biliares, os lipídeos são facilmente absorvidos no intestino e, também, ficam mais suscetíveis à ação das enzimas lipases. Os hepatócitos sintetizam os sais biliares utilizando o colesterol como substrato, por meio de várias reações enzimáticas, que ocorrem em diferentes organelas celulares. Nessas reações, grupos hidroxilas (-OH) são introduzidos em diferentes pontos da molécula de colesterol. Ainda, átomos de carbono de sua cadeia lateral são retirados e um grupo ácido carboxílico (-COOH) é inserido. Os produtos mais comuns dessas reações são os ácidos biliares primários: ácido cólico e ácido quenodesoxicólico. Esses ácidos glicocólico, glicoquenodesoxicólico, taurocólico e tauroquenodesoxicólico. Esses ácidos biliares conjugados ionizam em pH fisiológico e, em função disso, são chamados sais biliares. O fígado secreta esses sais biliares na bile, que é então liberada no duodeno ou armazenada na vesícula biliar. 
 
· O fígado também realiza o metabolismo e a excreção das bilirrubinas. A bilirrubina é formada a partir da degradação da proteína hemoglobina. Quando as hemácias são renovadas, o grupamento prostético da hemoglobina, o heme, é degradado nas células reticuloendoteliais, formando a biliverdina. A biliverdina é reduzida pela enzima biliverdina-redutase, gerando a bilirrubina. 
· Após a produção, a bilirrubina (não conjugada) é transportada até o fígado pela albumina. A bilirrubina entra nos hepatócitos por difusão facilitada e se liga às proteínas intracelulares. Já no fígado, a bilirrubina é conjugada ao cofator ácido glicurônico pela enzima bilirrubina-glicuronil-transferase microssomal, formando diglicuronato de bilirrubina. Essas moléculas apresentam uma maior hidrossolubilidade do que a bilirrubina não conjugada, o que facilita a sua excreção. Após produzidas, elas são secretadas pelos hepatócitos nos canalículos biliares e, então, são excretadas do organismo pela bile. A bilirrubina não conjugada apresenta maior dificuldade para ser excretada, em razão do seu caráter mais lipofílico e, via de regra, não é secretada. 
· O acúmulo de bilirrubinas no sangue leva ao quadro de icterícia, caracterizado pela cor amarelada da pele, do leito ungueal e da esclera. O acúmulo de bilirrubinas na corrente sanguínea pode ter várias causas, dentre elas a redução da atividade hepática por lesão dos hepatócitos. 
· Outra função bastante importante do fígado é a hemostasia. Com exceção das imunoglobulinas, que são produzidas pelo sistema imune, as demais proteínas que compõem o sangue são produzidas nos hepatócitos. Os hepatócitos realizam a biossíntese de albumina, ferritina, transferrina, lipoproteínas e outras proteínas sanguíneas. Nos hepatócitos, grande partedos fatores de coagulação, como fibrinogênio, protrombina e plasminogênio, também são sintetizados. Alguns fatores de defesa também são produzidos pelo fígado, tais como proteínas do sistema complemento e alguns reagentes de fase aguda. Dessa forma, alterações hepáticas também podem contribuir para alterações sanguíneas como redução da pressão oncótica (pela diminuição da produção de albumina) e redução da coagulação sanguínea (pela redução na formação dos fatores de coagulação).
O fígado e a eliminação dos fármacos
· A grande maioria dos xenobióticos (substâncias estranhas ao organismo), como fármacos e toxicantes, apresenta natureza lipofílica. Essa característica permite que os xenobióticos atravessem as membranas celulares e, também dificulta a sua eliminação. Os xenobióticos lipofílicos são filtrados nos glomérulos, porém, acabam conseguindo passar pelas membranas dos túbulos renais, sendo reabsorvidos nesse local e voltando para o sangue. Dessa forma, a transformação dos xenobióticos em moléculas mais hidrofílicas é essencial para que eles possam ser eliminados do nosso organismo. 
· A biotransformação compreende as reações pelas quais as moléculas dos xenobióticos são transformadas em produtos mais hidrofílicos. A biotransformação de xenobióticos ocorre principalmente mais hidrofílicos. A biotransformação de xenobióticos ocorre principalmente no fígado. Esse processo aumenta a eliminação e, normalmente, também causa a inativação dessas moléculas. 
· As reações de biotransformação são classificadas em dois grupos: reações de fase I, ou não sintéticas ou catabólicas, e reações de fase II, ou de conjugação ou anabólicas. Inicialmente, a molécula do xenobióticos é submetida às reações de fase I. A fase I inclui reações de oxidação, redução, hidrólise, ciclização e desciclização. Nessas reações, grupos hidrofílicos como -OH, -COOH, -SH, -O ou – NH2 são expostos ou inseridos nas moléculas. Essas reações são catalisadas por enzimas da superfamília citocromo P450 (CYPs), por monoxigenases contendo flavina (FMO) e por epóxido-hidrolases (EHs), que estão localizadas, principalmente, nas membranas do retículo endoplasmático dos hepatócitos. A molécula heme apresenta uma estrutura em anel denominada porfirina, que são moléculas orgânicas cíclicas, formadas por 4 anéis pirrólicos que interagem entre si por ligações metenil. A essa estrutura orgânica, liga-se um átomo de ferro no estado reduzido, denominado estado ferroso. O ferro se liga a quatro átomo de nitrogênio por meio de ligações de coordenação e realiza duas ligações com a porfirina. Os átomos de nitrogênio são coordenados, isto é, apresentam a característica de doador de elétrons. Essa característica evita que o átomo de ferro oxide e passe para o estado férrico, que não apresenta a capacidade de ligar-se ao oxigênio. Além de integrar as enzimas do citocromo, nas quais participa de reações de oxidação, o grupo heme também é encontrado em proteínas que transportam oxigênio, como a hemoglobina e a mioglobina. 
· A superfamília das CYPs constitui o principal sistema enzimático que realiza as reações de fase I do metabolismo de xenobióticos e de outras substâncias. Cerca de 50% dos fármacos são metabolizados pelas CYPs. Essas enzimas apresentam diferentes isoformas, que apresentam diferentes afinidades por substratos e xenobióticos. 
· Os produtos da fase I seguem para as reações de fase II. Nas reações da fase II, os metabólitos da fase I são conjugados com cofatores endógenos, bastante hidrofílicos. A fase II inclui reações de conjuação com glicuronídeo, acetilação, metilação, conjugação com sulfato, conjugação com glicina e conjugação com glutationa. Essas reações são catalisadas com glicina e conjugação com glutationa. Essas reações são catalisadas por transferases, que se localizam nos microssomos e no citosol celular. São exemplos dessas enzimas as UDP-glicoronosiltransferases (UGTs), as sulfotransferases (SULTs), as N-acetiltransferases (NAT) e as metiltransferases (MTs). As reações de fase II são reações que consomem energia e que resultam em produtos orgânicos bastantes polares, normalmente inativos. Os produtos das reações de conjugação são facilmente excretados, principalmente pela urina. 
Papel do complexo enzimático citocromo P450 e da glutationa transferase
Citocromo P450
· Os citocromos P450, também chamados CYPs ou simplesmente P450, constituem uma superfamília de enzimas encontradas, principalmente, na membrana do retículo endoplasmático de hepatócitos e de células intestinais. Essas enzimas catalisam reações de oxidação e participam das vias metabólicas de biossíntese de ácidos biliares e de hormônios esteroidais e, ainda, têm papel chave no metabolismo de xenobióticos. Os citocromos pertencem à classe de hemeproteinas, proteínas que apresentam o grupo prostético heme ligado de forma não covalente à sua estrutura proteica. 
· Os citocromos P450 são assim denominados devido às suas características espectrais. Quando o ferro de seu grupamento heme está na forma reduzida (estado ferroso), ele pode ligar-se ao monóxido de carbono (CO). Quando ligados ao CO, os CYPS formam um complexo rosado (pigmento – por isso, a letra P na designação CYP), que exibe uma absorção intensa da luz, no comprimento de onda 450 nm – daí deriva a denominação citocromo P450. 
· Os CYP catalisam reações de oxidação. Essas reações ocorrem por meio da molécula heme, que tem a capacidade de realizar a transferência de elétrons, alternando entre os estados de oxidação do átomo de ferro entre Fe2+ e Fe3+. A co-enzima reduzida fosfato de nicotinamida adenina-nucleotídeo é um co-fator dos CYPs. Essa coenzima é fornecida pela enzima NADPH-citocromo P450 oxidorredutase (P450 redutase). Portanto, para que os CYPs atuem, eles precisam da enzima P450 redutase, de NADPH e, também, de oxigênio molecular (O2). Devido à necessidade de nicotinamida e do O2, os CYPs compõem o grupo de oxidases de função mista. 
· Os citocromos P450 catalisam a reação de transferência de elétrons da coenzima NADPH + H+ para o oxigênio e a reação de oxidação do substrato a partir da transferência do grupo OH para o mesmo. 
· Essas reações iniciam com a ligação do substrato ao citocromo P450, que se encontra na sua forma oxidada (Fe3+). Essa ligação entre o substrato e o P450 forma um complexo binário. Então, a coenzima NADPH doa um elétron à enzima P450 redutase, que, por sua vez, reduz o complexo binário, fazendo com que o CYP passe à sua forma reduzida (Fe2+). A redução do átomo de ferro possibilita a ligação do mesmo com a molécula de oxigênio. A NADPH, então, doa um segundo elétron à P450 redutase. Esse elétron é transferido ao O2, formando uma espécie reativa do oxigênio. A partir dessa reação, é formado o complexo oxigênio ativado-P450-substrato. O citocromo, então, transfere um átomo de oxigênio ao substrato, que é oxidado. Uma vez oxidado, o substrato é liberado do complexo. O outro átomo de oxigênio da molécula O2 é reduzido à água, sendo os íons hidrogênio (H+) também provenientes da NADPH. Em resumo, as reações catalisadas pelos CYPs envolvem o consumo de uma molécula de O2, a produção de uma molécula de H2O e a produção de um substrato oxidado. 
· Os CYPs catalisam diferentes reações de oxidação, como, por exemplo: N-desalquilação, O-desalquilação, hidroxilação aromática, N-oxidação, S-oxidação, desaminação e desalogenação. Essas rações compõem o metabolismo de xenobióticos, processo chamado de biotransformação. A biotransformação é extremamente importante para a eliminação dos xenobióticos do nosso organismo. Como as reações catalisadas pelos CYPs também são importantes para a produção de ácidos biliares, a partir do colesterol, e de esteroides, a partir da testosterona. 
Citocromo P450
· Os CYPs estão presentes em diferentes isoformas em nosso organismo. Já foram idenficadas mais de 100 fampilias de genes que codificam essas enzimas, que são agrupadas em dois tipos principais: as específicas para um único tipo de substrato e aquelas mais inespecíficas, que apresentam sítiosde ligação mais promíscuos, aceitando uma maior diversidade de substratos. Os CYPs que participam da biossíntese de hormônios esteroides são enzimas específicas. Enquanto isso, as isoenzimas CYPs responsáveis pela biotransformação de xenobióticos são mais inespecíficas, atuando sobre uma maior variedade de moléculas apresentam hidrofobicidade semelhante. 
· Para identificação de cada isoforma dessa família de enzimas, é adotado um sistema de nomenclatura formado pela sigla CYP, seguida por um algarismo arábico, letra maiúscula e, novamente, algarismo arábico. O primeiro algarismo arábico indica o nome da família. A letra maiúscula refere-se à subfamília. O último algarismo, que segue a letra, indica a isoenzima específica. A enzima CYP3A4, por exemplo, pertence à família 3, subfamília A e gene número 4. 
· A genética da superfamília CYP apresenta uma grande variabilidade, tanto interindividual quanto entre grupos raciais. Os diferentes polimorfismos dos seus genes podem ocasionar variações na atividade dessas enzimas. No caso das isoformas metabolizadoras de fármacos, essa variabilidade pode resultar na alteração da duração do efeito dos fármacos, o que pode causar variações em sua eficácia terapêutica e em seus efeitos adversos e/ou tóxicos. 
Reações dependentes dos citocromos P450 
· Como mencionado, os citocromos P450 atuam nas vias biliares metabólicas que conduzem a síntese de hormônios esteroides e de ácidos biliares. Além disso, os citocromos P450 são as principais enzimas responsáveis pelas reações de fase I da biotransformação de xenobióticos. 
· Hormônios esteroides são aqueles derivados do colesterol e, por isso, são hormônios de natureza lipofílica. Fazem parte dessa classe de hormônios mineralocorticoides, os glicocorticoides e os hormônios sexuais. Os hormônios mineralocorticoides, como o aldosterona, regulam a reabsorção de íons inorgânicos, como Na+, Cl- e HCO3 nos túbulos renais, contribuindo para a manutenção da pressão sanguínea. Os hormônios glicorticoides, como o cortisol, reduzem a resposta inflamatória e estimulam a síntese de glicose endógena. Enquanto isso, os hormônios sexuais progesterona, estrogênios e testosterona regulam os ciclos reprodutivos feminino e masculino, respectivamente. 
· A produção dos hormônios esteroides envolve a remoção da cadeia lateral do colesterol e a hidroxilação dos seus carbonos adjacentes. A hidrólise da cadeia lateral do colesterol é realizada pela enzima citocromo P45011A1, que pertence à família dos citocromo P450. A partir da reação catalisada por essa enzima, são formados pregnenolona e isocaproaldeido. Para síntese de alguns hormônios, também ocorre a introdução de átomos de oxigênio na molécula de pregnenolona. Essas reações também podem ser catalisadas pelos CYPs. 
· Os ácidos biliares são moléculas anfifílicas, isto é, apresentam uma estrutura com “face” polar e “face” apolar. Devido a essa característica, os ácidos biliares são bastantes importantes para a emulsificação e para solubilização dos lipídeos provenientes da dieta, auxiliando em sua absorção e digestão. 
· Os ácidos biliares são produzidos nos hepatócitos, também, a partir da molécula de colesterol. Na primeira reação dessa via biossintética, a molécula de colesterol é hidroxilada. Essa reação é catalisada pela enzima colesterol 7α-hidroxilase. Essa enzima faz parte da superfamília P450 e é designada como CYP7A1. Alternativamente, a primeira reação da via também pode ser catalisada por uma segunda enzima P450, a esterol-27-hidroxilase, designada CYP27A1. Essas reações têm como cofatores a coenzima NADPH e O2.
· Os CYPs também participam do metabolismo da vitamina E (α-tocoferol). A vitamina E não se acumula nos hepatócitos em níveis tóxicos devido à sua metabolização por citocromos P450. Após a reação catalisada por CYPs, o produto de transformação da vitamina E é conjugado e eliminado através da bile e urina. 
· Uma função muito importante dos CYPs é a biotransformação de xenobióticos. A maior parte dos xenobióticos (substancias química exógenas ao organismo, como fármacos e agentes tóxicos) apresentam um caráter lipofílico, o que dificulta a sua eliminação. Essas moléculas são filtradas no glomérulo renal, porém, devido à sua lipossolubilidade, são capazes de passar pelas membranas das células dos túbulos renais e, assim, retornar ao sangue. A biotransformação compreende um conjunto de reações que têm por objetivo aumentar a hidrofilicidade de xenobióticos para que eles possam ser mais facilmente excretados. A biotransformação é integrada por dois grupos de reações, denominadas reações de fase I e reações de fase II. Nas reações de fase I, pequenos grupos hidrofílicos, como -OH, -COOH, -O-, -SH e -NH, são inseridos nas moléculas dos xenobióticos a partir de reações de oxidação, redução ou hidrólise. Os CYPs representam as principais enzimas responsáveis pelas reações de fase I.
· Diferentes isoformas de CYPs são encontradas no tecido hepático, o que possibilita a biotransformação de uma grande variedade de xenobióticos. Contudo, as isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 são as representantes mais frequentes do conteúdo de P450 no fígado humano. Vale destacar que a CYP3A4 é considerada a isoenzima mais importante na biotransformação de fármacos, tanto pela variedade de fármacos que são metabolizados por ela quanto pela quantidade dessa isoforma no fígado. O CYP3A4 é responsável pela biotransformação de cerca de 50% dos fármacos de prescrição processados no fígado. Após passarem pelas reações de fase I, os xenobióticos são submetidos às reações de fase II, nas quais são conjugados a substratos bastante hidrofílicos. Dessa forma, após as reações de biotransformação, os xenobióticos tornam-se mais hidrofílicos, podendo ser mais facilmente excretados do nosso organismo.As enzimas do citocromo P450 são importantes alvos de interações farmacológicas do tipo farmacocinéticas. Nessas interações, dois fármacos são metabolizados pela mesma isoenzima e interferem na metabolização e, consequentemente, nos efeitos um do outro. Alguns fármacos interagem com essas enzimas, causando o aumento ou a redução de sua atividade. Fármacos indutores ocasionam o aumento da síntese e, consequentemente, da atividade enzimática. O aumento da atividade dos CYPs pode resultar no aumento da biotransformação daqueles fármacos metabolizados por enzimas. A biotransformação aumentada desses fármacos faz com que suas concentrações no sangue diminuam mais rapidamente, o que pode comprometer o seu efeito terapêutico. Alguns fármacos apresentam o efeito oposto quando interagem com algumas isoenzimas CYPs, causando a redução da sua atividade.
Em função disso, são caracterizados como inibidores enzimáticos. Quando a atividade de uma isoenzima CYP reduz, a biotransformação daqueles fármacos metabolizados pela mesma também é reduzida. Assim, o fármaco permanece por maior período de tempo na corrente sanguínea, o que pode aumentar o risco de aparecimento de efeitos indesejáveis. No caso do uso prolongado de tal fármaco, os seus níveis podem ficar bastante aumentados no sangue, extrapolando a dose máxima efetiva, o que pode causar efeitos tóxicos.
 
Glutationa transferases
· A glutationa (GSH) é um tripeptídeo que contém o grupo sulfidrila. Ela é formada a partir dos aminoácidos glutamato, cisteína e glicina e está presente em altas concentrações no meio intracelular. A glutationa pode alternar entre os estados oxidado (GSH) e reduzido (GSSG). Isso ocorre por meio da ligação entre duas moléculas de glutationa por um ponto dissulfeto. A partir dessa propriedade, a glutationa consegue atuar como um tampão redox, protegendo as células do estresso oxidativo.
· Além de proteger as células de lesões oxidativas, a glutationa é bastante importante na biotransformação de fármacos e de outros xenobióticos, auxiliando na sua eliminação. Esse tripeptídeo apresenta uma estrutura hidrofílica e é utilizado como substrato nas reações de biotransformação catalisadas pelas enzimas glutationa transferases.· As glutationa-transferases (GSTs), também conhecidas como glutationa-S-transferases, são enzimas que catalisam reações de transferências da glutationa a moléculas apolares exógenas ou endógenas que contenham átomo de carbono, nitrogênio ou enxofre eletrofílico. Nessa reação, as GSTs ocasionam a formação de uma ligação tio éter entre o resíduo de cisteína da glutationa e a molécula eletrófila.
· Os compostos eletrofílicos são bastante reativos e podem interagir com componentes celulares, causando danos aos mesmos e às células. Ao catalisarem a reação da conjugação com a glutationa, as GSTs contribuem para a inativação dessas moléculas, protegendo as células das suas ações tóxicas. 
· As GSTs também se apresentam em diferentes isoformas. Em mamíferos, são agrupadas em três famílias de isoenzimas: GSTs citosólicas, GSTs mitocondriais e GST microssomais. Essas isoenzimas estão presentes em praticamente todos os nossos tecidos e órgãos, contudo, um maior conteúdo das mesmas é encontrado no fígado, sendo as GST citosólicas as formas mais frequentes. 
· As GSTs podem apresentar-se em homodímeros ou heterodímeros e têm dois sítios ativos em cada dímero. Cada sítio ativo apresenta duas regiões de ligação, no mínimo. Uma região liga-se à molécula de glutationa e a outra, ao substrato eletrofílico. O sítio de ligação da glutationa apresenta uma alta especificidade. Contudo, o sítio de ligação dos metabólitos eletrofílicos apresenta uma especificidade reduzida, podendo ligar-se a uma maior variedade de substratos. São substratos das GSTs: os haletos de alquila, os epóxidos, os compostos α, β-insaturados, os haletos de arila e os compostos nitro-aromáticos.
Importância das glutationa-transferases
· As glutationa transferases participam do metabolismo de compostos endógenos e são cruciais para a detoxificação do organismo, contribuindo para a inativação e excreção de xenobióticos.
· As GSTs participam da biossíntese de leucotrienos, que são lipídeos da classe dos eicosanoides e atuam como mediados autócrinos e parácrinos da resposta alérgica e inflamatória. Eles são sintetizados a partir do ácido araquidônico e, durante a sua síntese, ocorre a formação do intermediário instável leucotrieno A4 (LTA4). Esse intermediário é convertido em um peptideoleucotrieno pela enzima LTC4-sintase, uma enzima da família das glutationa transferases. Essa enzima conjuga glutationa ao LTA4, originando o leucotrieno C4.
Assim como os citocromos P450, as glutationas transferases também são polimórficas. Determinados polimorfismos para a GSTs podem resultar em um fenótipo nulo. Quando isso ocorre, essas enzimas não são transcritas. Esse efeito pode resultar no aumento dos níveis de fármacos metabolizados por essas enzimas, o que pode, inclusive, ocasionar efeitos tóxicos. Um exemplo disso é a mutação GSTM1*0. Esse alelo mutado resulta na atividade nula da GST e tem sido associado a alguns tipos de neoplasias, a efeitos adversos e toxicidade a determinados quimioterápicos antineoplásicos e ao metabolismo inadequado de fármacos que são, normalmente, conjugados à glutationa para que possam ser excretados. 
· As GSTs também atuam no sistema antioxidante das células. A peroxidação de ácidos graxos poli-insaturados pode ocasionar a formação de diferentes eletrófilos, como aldeídos, hidroxialdeídos, cetoaldeídos α, β-insaturados e/ou seus epóxidos. Esses produtos são bastante reativos e podem causar genotoxicidade. As GSTs inativam esses metabólitos por meio da ligação dos mesmos à molécula da glutationa. As GSTs também inativam hiperperóxidos presentes em moléculas de fosfolipideos, colesterol, DNA e mononucleotídeos.
· Uma função crucial das GSTs é seu papel na detoxificação de xenobióticos. A biotransformação é formada pelas reações de fase I e pelas reações de fase II. As reações de fase I são catalisadas, principalmente, pelas enzimas do citocromo P450. Os produtos da fase I seguem para as reações de fase II. As reações de fase II compreendem reações de conjugação, nas quais substratos endógenos, bastante hidrofílicos, são conjugados à molécula do xenobióticos. A conjugação com glutationa integra as reações de fase II, sendo bastante importante para a biotransformação dos xenobióticos. 
· A reação de conjugação da glutationa a xenobióticos, catalisada por glutationa transferases, torna a molécula do xenobióticos bastante hidrofílica. Dessa forma, quando essas moléculas são filtradas nos glomérulos, elas não conseguem mais permear as membranas celulares, seguindo pelos túbulos renais. Portanto, a conjugação com glutationa favorece a excreção dos xenobióticos. Além disso, as glutationas transferases são bastante importantes para a inativação de determinados xenobióticos. Frequentemente, os produtos das reações de fase I do metabolismo de fármacos são bastante reativos. Esses intermediários podem acabar ligando-se a componentes celulares, causando a sua alteração e, consequentemente, danos aos mesmos. Com a conjugação da glutationa, essas moléculas são inativadas. 
· Como as células apresentam níveis elevados de glutationa e abundância de glutationa transferases, a maior parte dos xenobióticos reativos conseguem ser eliminados.
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