Aula 7 (1 de 2) - Terapêutica do Choque Anafilático

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Terapêutica do Choque 
Anafilático 
Farmacologia I 
Anafilaxia 
↪Condição muito grave, onde o médico deve agir 
rápido. 
Apresenta duas condições que podem levar a morte: 
•Falta de ar devido a broncoconstrição. 
•Produção de muitos mediadores, como a histamina, 
que reduz muito a PA, e o fluxo sanguíneo para órgãos 
vitais fica comprometido 
↪A anafilaxia constitui uma reação de 
hipersensibilidade potencialmente grave, mediada por 
imunoglobulinas E (IgE) e/ou G (IgG), que ocorre após 
exposição a um antígeno, em pessoas previamente 
sensibilizadas. 
↪As suas manifestações clínicas são multissistêmicas, 
de instalação aguda, envolvendo pele, mucosas, vias 
aéreas, sistemas cardiovascular e gastrintestinal. 
↪Alguns casos evoluem para colapso cardiovascular e 
insuficiência respiratória, caracterizando o choque 
anafilático 
↪Seu diagnóstico, eminentemente clínico, é dificultado 
pela variabilidade de apresentações e sintomatologia 
inespecífica. Deve ser feito de forma rápida. 
↪Apresenta elevada letalidade, devendo ser 
diferenciada de outras causas de colapso circulatório, 
por possuir tratamento específico 
Quem está em risco? 
↪Pessoas com alergias a picadas de insetos, 
alimentos, algumas vacinas ou medicações. 
↪Se a pessoa tem alergias a alimentos ou outros tipos 
de alergia, é útil pedir ao médico uma receita de 
epinefrina, para mantê-la por perto em casos de 
emergência. 
↪A terminologia “anafilaxia” é tradicionalmente usada 
para se referir às reações de hipersensibilidade, 
dependentes da IgE e ou IgG 
↪Entretanto, são clinicamente indistinguíveis das 
“reações anafilactóides”, que não são 
imunologicamente mediadas. Estas reações são raras 
↪Por isso, a anafilaxia é atualmente dividida com 
origem - imunológica e não imunológica (menos comum). 
Vias De Ocorrência Da 
Anafilaxia 
 
Via Clássica – anticorpo IgE 
↪A IgE produzida pelo contato com o antígeno tem 
um receptor FceRI. A IgE se liga e este receptor e vai 
ativar os mastócitos, que vão liberar histamina e PAF 
(fator de agregação plaqueária). 
Via Alternativa – anticorpo IgG 
↪A via alternativa complementa a via clássica, e 
depende da imunoglobulina G. 
↪Geralmente ela é ativada por IgG, mas antes da IgG 
ativar suas células-alvo ela vai formar um complexo 
com o antígeno, que vai se ligar a outra duas moléculas 
de IgG. 
↪Este complexo vai ativar os receptores nas vias alvo. 
Este complexo ativa o receptor FcgRIII. Ele vai 
promover a ativação dos macrófagos, que vão liberar 
PAF. 
↪Este receptor do complexo também está expresso 
nos mastócitos, então este complexo irá ativar a 
degranulação mastocitária, potencializando o processo 
de anafilaxia. 
↪No momento que o paciente entra em contato com 
o agente causador de anafilaxia, o desenvolvimento de 
sintomas ocorre em minutos. Ele pode evoluir para o 
choque em um tempo de 30min a uma hora se não 
for tratado. 
↪A via alternativa vai ser potencializada caso o 
individuo já seja alergico a um estimulo. 
↪A epinefrina vai atuar nos efeitos causados por 
estas vias. 
Anafilaxia de Origem 
Imunológica 
Ex: paciente alergico a picada de determinado inseto. 
↪O antígeno vai entrar em contato com a APC, que 
vai apresentar o antígeno para o linfócito T, que 
ativará o linfócito B, que levará a ativação de 
plasmócitos e produção de imunoglobulinas. 
↪Elas irão ativar inúmeras células do sistema imune, 
liberando vários mediadores: 
− Histamina 
− Leucotrienos 
− Prostaglandinas 
− Citocinas 
− Fator de agregação plaquetária 
↪Atualmente, a histamina ainda é considerada como 
principal mediador dos processos anafilático, mas além 
dela vários mediadores estão envolvidos, como as 
prostaglandinas e os leucotrienos. 
↪Esses mediadores, ao serem liberados junto com 
histamina e PAF, dentro de minutos causam o 
processo anafilático. 
↪As prostaglandinas e os leucotrienos não são pré-
formados, e são sintetizados através de um estímulo. 
↪As prostaglandinas e os leucotrienos são lipídeos 
derivados do ácido aracdônico, que é formado no 
macrófago quando ele recebe um estímulo. Isso 
ocorre quando o complexo IgG+antígeno ativa o 
macrófago. Quando este ácido é gerado, o macrófago 
expressa enzimas que vão converter o ácido 
aracdônico em metabolitos, principalmente 
prostaglandinas e leucotrienos. 
 
 
 
 
 
 
 
↪O receptor da IgE é semelhante ao receptor tirosina 
cinase, que é um receptor de membrana. 
 
 
 
 
 
 
 
↪Quando a IgE chega na membrana, o receptor dela 
é ativado. 
↪A ativação deste receptor leva a ativação de uma 
proteína cinase, que é uma proteína intracelular, que 
tem como ação a fosforilação dos substratos. 
↪A sigla dela é Syk. A Syk vai ativar várias vias, como 
a fosfolipase C, que vai sintetizar o IP3 e o 
Diacilglicerol. 
↪A fosfolipase C vai gerar IP3 e Dag, gerando 
aumento do cálcio, causando a degranulação do 
mastócito e liberação e histamina. 
↪O aumento de cálcio também ativa a enzima PLA2 
(fosfolipase A2), e ela sintetiza o ácido aracdônico. 
Quando ele é sintetizado, ele vai entrar em uma via 
para sintetizar prostaglandinas e leucotrienos. 
↪Prostaglandinas + leucotrienos + histamina + PAF vão 
causar o processo de anafilaxia. 
Cascata do ácido araquidônico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪A fosfolipase A2 pega um lipídeo da membrana e 
forma o ácido aracdônico. 
↪Se a célula for um macrófago, ela vai expressar 
ciclooxigenases e lipooxigenase que vão converter o 
ácido aracdônico em prostaglandinas e leucotrienos. 
Metabolismo do ácido aracdonico (ácido graxo de 
20 carbonos) 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪Os leucotrienos causam vasoconstrição e 
broncoespasmo. O broncoespasmo vai bloquear as 
vias respiratórias, causando dificuldade de oxigenação. 
Ele age mais a nível pulmonar. 
*Os corticoides, para quem tem asma, são 
medicamentos de primeira escolha. 
↪As prostaglandinas vão agir de maneira mais 
sistêmica, no sistema cardiovascular, causando 
redução da PA, podendo levar ao choque anafilático 
Principais Prostaglandinas 
Anafiláticas 
↪A PGD2 é a principal prostaglandina produzida por 
mastócitos em reações anafiláticas. 
↪Basófilos não produzem PGD2, o que os diferencia 
dos mastócitos durante o processo anafilático. 
↪PGD2 é secretada através de um transportador de 
prostaglandinas e pode se ligar em dois subtipos de 
receptores (DP1 e DP2). Esses receptores são 
encontrados em diversos tecidos. 
↪A ativação de DP1 e DP2 pode causar 
broncoconstrição, vasodilatação periférica, 
vasoconstrição coronariana e da artéria pulmonar. 
↪Através do receptor DP2, a PGD2 pode causar 
quimiotaxia, para basófilos, eosinófilos, células 
dendríticas, linfócitos Th2 e aumentar a liberação de 
histamina dos basófilos (Círculo vicioso que pode levar 
à morte). 
 
 
 
 
 
 
•DP1 – acoplado a proteína G estimularia 
•DP2 – acoplado a proteína G inibitória. 
Principais Leucotrienos 
Anafiláticos 
↪Os leucotrienos (LTs) são descritas como 
substâncias anafiláticas lentas e que possuem 
inúmeras funções biológicas, como: 
− Contração de músculo liso 
− Secreção de muco 
− Recrutamento de células potencialmente 
anafiláticas 
− Aumento na produção de citocinas 
− Modulação da transmissão neural 
− Alteração das estruturas das vias aéreas 
− Aumento da liberação de histamina 
↪O LTB4 é um agente quimioatraente e contribui 
para a fase tardia da anafilaxia, além de promover a 
sustentação (cronificação) das reações anafiláticas 
↪Todavia, todos os leucotrienos são importantes na 
manutenção das reações alérgicas e anafiláticas 
↪A importância dos leucotrienos na anafilaxia é 
principalmente a cronificação das reações anafiláticas. 
 
 
 
 
 
 
↪GPCRs acoplados à proteína Gq/11 – aumento de 
cálcio intracelular. 
↪Aumento de cálcio no músculo liso brônquico. 
↪Outros efeitos como quimiotaxia e ativação da 
liberação de outros mediadores pró-anafiláticosocorre pela ativação das enzimas estimuladas pelo 
aumento do cálcio, em um ciclo vicioso. 
Choque Anafilático 
 
 
 
 
 
 
Principais mediadores: 
− Histamina 
− Prostaglandinas 
− Bradicinina 
− Leucotrienos 
− PAF 
*Revista da associação médica brasileira – critérios 
para o diagnóstico de anafilaxia. 
 
 
 
 
 
 
 
↪O tratamento do choque anafilático permanece 
controverso em vários aspectos 
↪Impõe-se o seu diagnostico rápido para abordagem 
e tratamento eficaz 
↪Observa-se o intervalo médio de 30 minutos entre 
o início das manifestações clínicas e o aparecimento 
de arritmias súbitas 
Epinefrina (Adrenalina) 
↪Epinefrina é o fármaco de escolha e deve ser 
administrada de imediato 
↪Reverte os sinais da anafilaxia e do choque, de 
maneira eficaz, na maioria dos casos 
*Epipen: Caneta de Adrenalina que Salva-Vidas 
↪Epipen é um medicamento composto a base de 
Epinefrina (adrenalina) para tratamento emergencial 
em casos de anafilaxia. 
↪Afinidade por seus receptores, dose-dependente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Preferência de ligação nos receptores. 
↪A epinefrina, em comparação a norepinefrina, se 
liga preferencialmente em receptores beta, e a 
norepinefrina em receptores alfa. 
*Epinefrina também se liga a alfa. 
Para tratar o paciente com choque anafilático 
temos que: 
•Desobstruir vias aéreas – broncodilatação – 
ativação de receptores β2. 
•Vasos – receptores α1 – aumento da RVP – 
aumento da PA – reversão do choque 
*O vaso também tem β2, que causa vasodilatação, 
mas estes receptores são muito mais escassos do 
que os receptores α. Mesmo que ela se ligue a estes 
receptores, em um total ela causará aumento da RVP. 
↪A norepinefrina não pode ser utilizada pois as vias 
áreas. Ela possui pouco receptores α, portanto não 
agirá tão rapidamente. 
 
β
 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪A adrenalina vai se ligar ao receptor β2, ligado a 
proteína G estimulatória. 
↪Esta proteína Gs vai trocar o GDP pelo GTP, o GTP 
vai ativar a adenilil-ciclase, que vai converter o ATP 
em AMPc 
↪O AMPc vai ativar a proteína cinase, a PKA. PKA no 
musculo liso vai fosforilar o canal de potássio, 
ativando-o. 
↪O potássio vai sair da célula e a membrana vai ficar 
negativa, tendo hiperpolarização da membrana. Ao 
lado do canal de potássio há um canal de cálcio 
voltagem dependente. Ele se fecha com a 
hiperpolarização, e o cálcio não consegue entrar. 
↪Além disso, a PKA também vai fosforilar de cálcio, 
então ele vai ficar bloqueado. 
↪A PKA também vai ativar proteínas importantes 
para manipulação do cálcio citosólico, como a SERCA e 
a PMCA, e também vai fosforilar o trocador sódio-
cálcio. Tudo isso vai fazer com que o cálcio citosólico 
diminua. 
↪Quando isso ocorre, a proteína chamada cinase da 
cadeia leve de miosina (MLCK) vai ser bloqueada devido 
a queda dos níveis citosólicos de cálcio e através da 
fosforilação promovida pela PKA. 
↪Dessa forma, actina e miosina deixam de interagir, 
tendo o efeito final de relaxamento no musculo liso 
brônquico. 
α
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪A adrenalina se liga ao receptor α1, acoplado à 
proteína G q11 que, quando é ativada, vai promover a 
ativação da fosfolipase Cβ1, que vai promover a 
síntese de DAG e IP3. 
↪O IP3 ativa seu canal no reticula sarcoplasmático. 
Este canal abre e promove a saída de cálcio para o 
citosol. Este cálcio se liga ao receptor RyR, receptor 
de rianodina, e ativa este receptor, fazendo com que 
mais cálcio saia do reticulo sarcoplasmático. 
↪Quando o cálcio citosólico aumenta, a proteína PKC, 
que é dependente de cálcio, vai ser ativada. Ela 
também precisa do DAG para ser ativada. Ela irá 
fosforilar na membrana o canal de cálcio voltagem 
dependente, e no músculo liso vascular este canal 
quando é ativado quando fosforilado. Dessa forma, o 
cálcio vai entrar na célula. 
↪O aumento de cálcio vai fazer a ativação da proteína 
calmodulina (CaM), através de quatro íons cálcio se 
ligando a esta proteína, formando o complexo cálcio-
calmodulina. 
↪Este complexo ativa a cinase da cadeia leve de 
miosina (MLCK), que quando é ativada fosforila os 
filamentos de actina, promovendo a contração 
muscular pela interação dos filamentos de actina e 
miosina, tendo como efeito final a contração do 
músculo liso vascular. Isso causará o aumento da RVP 
e reversão do estado de choque, devido ao aumento 
da PA. 
*O aumento de cálcio na célula do músculo liso não vai 
causar a produção de prostaglandinas e leucotrienos, 
pois eles expressam uma quantidade muito baixa da 
enzima fosfoslipase A2 
Fármacos Adjuvantes no 
Choque Anafilático 
↪Auxiliam caso a epinefrina não consiga resolver. 
↪Ha risco de iatrogenia, quando se supervaloriza o 
emprego de outros agentes, como anti-histamínicos e 
broncodilatadores, em detrimento da epinefrina. 
Os agentes adjuvantes mais utilizados são: 
− Anti-histamínicos 
− Glicocorticoides 
− Broncodilatadores 
− Glucagon 
− Vasopressores