aula 3 - Moléculas e receptores da resposta imune (Recuperação Automática)

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Aula 03 
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Moléculas envolvidas na resp. imune
Além das células, também há moléculas que participam da contenção de ags no sistema imune. Componentes:
1. Barreiras naturais: estão presentes desde o nosso nascimento. Fazem parte da imunidade inata.
Surfactante é uma mistura lipoproteica com propriedades tensoativas produzido pelos pneumócitos tipo II. As ptn e lipídeos desta mistura reduzem a tensão superficial na interface entre o líquido presente na cavidade alveolar e o ar.
Existe um grupo de proteínas antimicrobianas que inclui as enzimas que atacam características químicas específicas da parede celular das bactérias. São elas a lisozima e a fosfolipase A2 secretora. 
· Lisozimas: presente na lágrima. Cliva microrganismos pela hidrólise das ligações glicosídicas beta 1,4 entre resíduos do ácido N-acetilmurâmico (Mur2Ac) e N-acetil-D-glucosamina (GlcNAc) num peptideoglicano;
As moléculas que fazem parte das barreiras naturais são peptídeos antimicrobianos (efeito microbicida e microstático – mata ou paralisa), como as:
· Catelicidinas: produzidas por neutrófilos, macrófagos, queratinócitos e células epiteliais dos pulmões e intestinos. São produzidas como um pró-peptídeo inativo composto por dois domínios ligados e são processadas antes da secreção;
· Histatinas: produzidas constitutivamente pelas gl. paratireoide, sublingual e submandibular da cavidade oral;
· Defensinas: classe ancestral evolutivamente conservada, presente em muitos organismos eucariotos, incluindo mamíferos, insetos e plantas. São proteínas pequenas formadas por pequenos peptídeos catiônicos com cerca de 30-40 aa’s que, em geral, possuem três pontes de dissulfeto estabilizando uma estrutura comum anfipática, uma região carregada, separada de uma região hidrofóbica. Possuem capacidade antibiótica de largo espectro, capazes de matar grande variedade de bactérias e fungos.
Esses poros formados causam um desequilíbrio osmótico no patógeno identificado, causando sua morte
2. Ptns efetoras circulantes: 
· Ptns do sistema complemento: produzidas pelos hepatócitos, monócitos, macrófagos teciduais e células epiteliais dos tratos gastrointestinais e genituitário. São encontradas na circulação e nos tecidos, são termolábeis – perdem a função quando submetidas à altas T – e complementam a ação dos anticorpos por meio de uma cascata de ativação (uma ptn ativando outra, até finalizar a cascata, formando poros na membrana dos microrganismos e originando outras proteínas importantes na resposta inflamatória, como a C3a e C5a, e a C3b, que se ligam ao microrganismo, fazendo a opsonização [facilita o processo de fagocitose]). Essas proteínas são chamadas de anafilotoxinas, ou seja, capazes de gerar processos inflamatórios.
· Outros sistemas de proteases plasmáticas: começa com o Fator XII, que, quando clivado, pode atuar tanto na cascata da cinina quanto na coagulação. 
· Quando a da coagulação acontece com sucesso, há uma deposição de fibrina no endotélio, evitando um processo hemorrágico* (sobre o tromboxano na página seguinte);
· Na cascata cinina, existe uma molécula chamada pré-calicreína que, após algumas reações pelo Fator XII, se transforma em bradicinina, um composto muito importante nos processos inflamatórios, uma vez que permite o aumento da permeabilidade vascular e, por conseguinte, faz com que células contidas nos vasos consigam chegar no tecido injuriado, além de provocar a dor, processo fisiológico muito importante nos processos infecciosos. 
Além disso, a cascata cinina age sobre o sistema fibrinolítico, favorecendo a formação de fibrina. Por último, atua junto ao sistema complemento, uma vez que a plasmina, parte do sistema fibrinolítico da cascata cinina, age na transformação da proteína C3 em C3a (importante em processos inflamatórios). Da mesma forma que esse último processo acontece, a calicreína também faz a conversão da C5 para C5a, também relevante nos processos inflamatórios.
· Ptns de fase aguda: produzidas pelo fígado a partir da estimulação feita pelas bactérias nos macrófagos e estes de sintetizar ptns de fase aguda. Uma delas é uma citocina denominada IL-6. Ex.: proteína C reativa, indicadora de processos inflamatórios. Ela funciona como uma opsonina.
· Mediadores lipídicos, citocinas e quimiocinas: a quebra de fosfolipídeos de membrana gera importantes mediadores inflamatórios. Um ex. de mediador lipídico é a Fosfolipase A2, na presença de alguma injúria, sai do citosol e cliva fosfolipídeos de membrana, gerando ácido araquidônico, que reage com as enzimas COX-1 (constitutiva, já tem no organismo) e COX-2 (expressa somente em processos inflamatórios), formando a prostaglandina G2 inicialmente, que dá origem a outras prostaglandinas e ao tromboxano. A prostaglandina E2 é uma das mais importantes no processo inflamatório.
O tromboxano atua na cascata de coagulação, promovendo vasoconstrição e agregação plaquetária*.
As prostaglandinas vão aumentar a permeabilidade vascular (o que favorece a saída das células dos vasos para os tecidos onde a injúria se faz presente) e fazer a quimiotaxia de neutrófilos (atraem os neutrófilos para onde estão sendo produzidas, uma ótima estratégia, uma vez que são células fagocitárias).
Além da via COX, o ácido araquidônico também pode reagir com a lipoxigenase, gerando vários leucotrienos. O leucotrieno B4 atua na quimiotaxia de neutrófilos, mas os demais atuam na contração de m. liso e em processos alérgicos.
Outras moléculas importantes são as citocinas, fatores solúveis que permitem a conversa entre as cel. do sist. imune. São polipeptídios ou glicoptns produzidas por diversos tipos celulares, cuja função é modular a resposta celular de diversas células vizinhas. Por exemplo, a recirculação de linfócitos, a movimentação das cel. dendríticas da periferia para os linfonodos (aqui são chamadas de quimiocinas – família de citocinas capazes de controlar a migração e a residência de células imunes), na ativação e modificação do comportamento dessas células (antes do contato, um grupo X de receptores sendo expresso, mas depois do contato, um grupo Y por exemplo).
As citocinas podem ter ação pleiotrófica, ou seja, podem atuar em várias cél ao mesmo tempo (neutrófilo, macrófago, linfócito), causando uma resposta diferente em cada uma delas.
Proteínas efetoras circulantes
3. Células efetoras e circulantes e suas funções
Macrófagos, neutrófilos, cél. dendríticas e NK, pela fagocitose, liberação de mediadores inflamatórios, ativação de ptns do sistema complemento bem como síntese de ptns da fase aguda, citocinas e quimiocinas.
Mas como todas essas moléculas vão se comunicar?
Comunicação celular
· Cél sinalizadora > libera moléculas-sinal > cél-alvo > receptores específicos > encaixe da molécula na cel-alvo > transdução de sinal > mudanças intracelulares > cascata de respostas.
As respostas podem ser diversas, pois as proteínas efetoras podem receber diversos sinais de acordo com a união do receptor com a molécula.
Diversos sinais iniciam a sinalização intracelular:
Após esse evento, vários resultados podem acontecer.
Receptores
1. De superfície celular: 
2. Intracelulares: 
3. Receptores dos endossomos: os endossomos são compartimentos membranosos formados a partir do processo de endocitose em cél eucarióticas. Possuem receptores (PRR) que reconhecem diferentes moléculas presentes nos patógenos (açúcares, material genético, proteínas).
Receptores da imunidade inata
As moléculas que estão associados ao reconhecimento de patógenos na imunidade inata são chamados de PAMPs (padrões moleculares associados a patógenos). São moléculas altamente conservadas encontradas em muitos microrganismos diferentes, que são reconhecidas por seus receptores, chamados PRRs (receptores que reconhecem padrões – reconhecem os PAMPs). Seu reconhecimento leva a ativação de vias intracelulares de sinalização (inflamação e outras respostas imune inatas). Resumo: subst. microbianas que estimulam a imunidade inata, como os ácidos nucleicos, proteínas, lipídeos de parede celular e carboidratos.Além dos PAMPs, os receptores reconhecem outro tipo de moléculas, os DAMPs (moléculas padrões associadas ao perigo), liberadas pelas células quando estão sob algum estresse (infecção, por exemplo). Com isso, os PRRs ativam sua resposta inflamatória.
Existe um tipo de receptores PRR chamado Toll like (TLR), que interagem com os PAMPs. Estão presentes na membrana e no endossomo. Toda vez que essa interação acontece, tem-se a transdução do sinal, onde cada proteína intracelular (IRAK, TRAF, TAK) culmina com a ativação de uma proteína chamada NFKB, que é capaz de, quando ativada, atravessar a membrana, chegar ao núcleo e permitir a transcrição de genes que serão traduzidos em proteínas responsáveis por agir na resposta imune. Então, essa ligação TLR + PAMPs, permite que hajam modificações nessas células à nível gênico, fazendo com que se torne uma célula diferente diante dessa ligação. 
Outro grupo de PRR são os NOD-like ou NLRs, receptores sensoriais de moléculas e estão presentes dentro da célula, no citoplasma. Fazem reconhecimento de diversas moléculas, como o RNA viral. São uma família de sensores intracelulares para produtos microbianos e ativam NFKB para iniciar respostas inflamatórias, entrando no núcleo e promovendo a transcrição de determinados genes. Esta subfamília possui um domínio CARD (domínio de recrutamento de caspase) e são expressas fortemente em células epiteliais.
Outra família de ptns NLR possui um domínio pirina na porção aminoterminal. A mais caracterizada é a NALP3, um sensor de estress ou dano celular, que se associa a uma ptn adaptadora e à caspase-1, formando o inflamossoma. A ativação de caspase-1 é importante para o processo proteolítico de IL-1 (pró-ptn de citocinas, liberada pelos macrófagos), tornando-a ativa. Os inflamossomas são complexos citoplasmáticos compostos por um receptor de reconhecimento de patógenos (PRR) e uma caspase-1, com formação de oligômeros que direcionam a resposta inflamatória a estímulos microbianos ou stress endógeno (dano celular, produção de radicais de oxigênio, saída excessiva de potássio).
Esquema das duas vias (NLRs e TLR): 
· TLR: PAMP reconhecido pelo TLR > ativação de fatores de transcrição > produção de citocinas inflamatórias;
· NLR: percepção de sinais de alteração celular pelo inflamossoma > caspase-1 ativada > ativação das citocinas liberadas pela cascata TLR.
Outro grupo de PRR são os receptores tipo RIG (RLR, do inglês, RIG-like receptors), que reconhecem padrões expressos no citosol, assim como as NLRs, que se ligam ao RNA viral, produzindo interferons (outra citocina – glicoptn com alta atividade de interferência viral) que atuam nas cél adjacentes que ainda não foram infectadas, reduzindo a síntese proteica destas, impedindo que o vírus se replique caso as infecte, uma vez que é um parasita que precisa dessa produção proteica para replicação no organismo do hospedeiro.
Um exemplo de uso de interferons na saúde com a função de inibir a replicação viral é no tratamento da hepatite C, situação na qual é administrado nos pacientes infectados. 
Nem todo interferon tem função de impedir a replicação viral, pois o interferon gama, por exemplo, ativa e potencializa a ação do macrófago.
Caso não haja destruição desse patógeno a tempo, há a ativação de outros mecanismos que envolvem a imunidade adquirida.
· Expresso por todas as células em um determinado tipo: isso significa que, por exemplo, todos os macrófagos apresentam o receptor TLR-4, que é igual em todas essas células;
· Reconhece uma ampla gama de patógenos: todos os TLR-4 presentes nos macrófagos são capazes de reconhecer e interagir com a LPS, um PAMP, presentes nas bactérias gram negativas;
· Não é codificado por múltiplos segmentos gênicos (é o mesmo segmento sempre);
· Não requerem rearranjo gênico: não mudam para cada ag, pois têm a mesma ação para todos – não interessa se é uma E. coli ou salmonella, pois será o mesmo processo para o que foi reconhecido na estrutura;
· Não têm distribuição clonal porque o epítopo ativa todos as células de pelo menos um grupo do sistema imune (todas os eosinófilos, por exemplo, são ativados e não só um grupo específico desse tipo celular) nem é capaz de reconhecer uma ampla variedade de estruturas moleculares;
· Todos esses “não” mostram a diferença dos receptores da imunidade inata para a adquirida.
Receptores da imunidade adquirida
Antígenos: são definidas como moléculas que interagem com os receptores de cel B (BCR) ou T (TCR), quando associados as moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Seu reconhecimento leva a ativação de vias intracelulares de sinalização – ativação da resp. imune (adquirida).
Receptor para Ags do linfócito B (BCR)
O receptor em forma de “Y” tem duas regiões de reconhecimento de antígeno, a FAB (porção que se liga ao antígeno) e FC (fragmento cristalizável – interage com receptores da superfície das células e com algumas ptn do sistema complemento). É bivalente (pelo fato de poder ligar dois ags idênticos ao mesmo tempo).
O complexo do receptor da cél B é composto por uma imunoglobulina de superfície celular com uma das cadeias de ptn invariáveis alfa e beta. A molécula de imunoglobulina é composta por dois tipos de cadeias proteicas: leves e pesadas. Cada molécula de imunoglobulina é formada por duas cadeias pesadas (verde) e duas leves (amarelo), unidas por pontes dissulfídricas, de modo que cada cadeia pesada se liga a uma cadeia leve e as duas cadeias pesadas se liguem entre si.
As regiões em laranja são variáveis (significa que todas as cél B que tiverem esse receptor, terão essa parte diferente, variando) e as azuis são constantes (significa que todas as cél B que tiverem esse receptor têm essa parte igual). Cada cadeia pesada tem uma parte constante e outra variável (retângulo verde). Do mesmo modo, a cadeia leve também (retângulo amarelo).
Dentro das regiões variáveis há outras hipervariáveis, que é exatamente o que fará a diferença na hora do reconhecimento com os ags.
Existem regiões distintas de hipervariabilidade nos domínios V. A figura acima mostra a análise da comparação de sequências de várias regiões V de cadeias leves e pesadas. Em cada posição do aminoácido, o grau de variabilidade é a razão do número de diferentes aminoácidos vistos em todas as sequências em relação à frequência dos aminoácidos mais comuns. Três regiões hipervariáveis (HV1, HV2 e HV3) estão indicadas em vermelho. Elas estão flanqueadas por regiões estruturais menos favoráveis (FR1, FR2, FR3 e FR4, mostradas em azul e amarelo).
Ptn salmonella interage com um BCR > outra molécula da salmonella interage com outro de BCR. Para cada molécula de cada patógeno há um conjunto de BCRs (imunoglobulinas) diferentes. 
Existe uma IgM (BCR) ligada à membrana (mIgM), que não tem uma parte citoplasmática (são todas as Igs ou esse tipo específico?) que permite a trandução de sinal e reconhece padrões no citosol. Desse modo, ligada a ela existem duas outras cadeias, a Igβ e a Igα são as moléculas do MHC?, que permitirão o processo de sinalização e promoverão a transcrição de genes específicos. (aqui também acontece isso ou é algo da imunidade inata?
 
Cada clone de cél B possui uma IgM específica, ou seja, não existem dois linfócitos B com o mesmo receptor IgM. Isso acontece devido a região variável da cadeia leve e da cadeia pesada. 
O complexo do receptor da cél B é composto por uma imunoglobulina de superfície celular com uma das cadeias de ptn invariáveis alfa e beta. A imunoglobulina (já produzida pela célula B) reconhece e se liga ao Ag, mas não consegue produzir um sinal sozinha. Ela está associada com as moléculas sinalizadoras inespecíficas ao antígeno, a Igβ e a Igα. Cada uma dessas moléculas possui um único motivo de ativação com base nos imunorreceptores de tirosina (ITAM) nas suas caudas citoplasmáticas, mostrado como um segmento amarelo, que permite que ela sinalize quando o receptor da célula B se liga ao antígeno. As moléculas Igβ e Igα formam um heterodímero ligado por pontes de dissulfetoque estão associadas às cadeias pesadas. Não se conhece qual molécula se liga à cadeia pesada.
Receptor para ags do linfócito T (TCR)
Possui duas cadeias, uma alfa e outra beta. Como o mIgM, não possui cadeias citoplasmáticas por si só, então precisa de dois complexos proteico para fazer a sinalização, o CD3, e uma associação com duas cadeias zeta (embaixo do TCR, ver e amarelo). 
TCR + Ag > reconhecimento > CD3 + zeta > sinalização.
Comparação entre a estrutura do receptor para Ag de linfócitos T e a imunoglobulina
Embaixo ta o receptor de cél T e em cima a imunoglobulina (ela tem três perninhas, mas só se coloriu uma). 
Semelhanças: duas cadeias (verde e amarelo), ambas com uma região constante e outra variável, 
A imunoglobulina é um espelho do que está sendo expresso no BCR na membrana do linfócito B, antes de se tornar uma célula secretora de anticorpo. 
Na imagem uma célula T ligada a um TCR que, por sua vez, está ligada a um antígeno. APC é alguma célula apresentadora de ags, como as células dendríticas, as células B e os macrófagos por exemplo. 
O TCR é incapaz de se ligar diretamente ao patógeno, então ele precisa se ligar a um outro receptor, que nesse caso é a MHC, presente nas APCs. 
A sinalização pelo receptor para antígenos do linfócito T (TCR) transcreve fatores NFAT, NF-KB e AP-1, que são capazes de chegar ao núcleo e fazer a trancrição de genes específicos.
Existem dois tipos de linfócitos T, o CD4 e o CD8 (moléculas expressas em linfócitos T que recebera, esse nome por serem distintas uma da outra). Eles interagem com MHC por meio do TCR acoplado. As moléculas do complexo principal de histocompatibilidade – MHC – tem como função apresentar peptídeos derivados de antígenos proteicos para as células T (CD4 ou 8), tendo como consequência uma resposta imune adequada e específica. Assim que o Ag for colocado para dentro, será digerido pela célula, o que o fará ficar em vários pedaços. Nesse processo, as partes proteicas se ligam às MHC. Depois, as MHCs sobem para a superfície da APC e interagem com o receptor do linfócito T.
As MHC podem ser de dois grupos, o I e o II. O I apresenta Ags para os linfócitos T-CD8 e o II para os T-CD4. Sendo assim, é fácil entender que têm estruturas diferentes, o que fará com que o reconhecimento específico para CD4 ou CD8 aconteça.
MHC I
MHC II
Por causa disso, diz-se que há um reconhecimento do complexo MHC-peptídeo restrito pela MHC, pois é a MHC que determina que tipo de Ag será lido pelo Linfócito T. O TCR só consegue ler o Ag se a MHC em questão for a do tipo certo e estiver com um Ag específico. 
Nessa imagem por exemplo, a MHC da segunda imagem não é amarela, então mesmo tendo o mesmo ag da primeira MHC, não conseguiu ser lida pelo TCR. Na terceira repartição, embora seja o mesmo MHC amarelo, o Ag é diferente, então não foi possível ser lido pelo TCR.
As classes MHC serão distribuídas pelo corpo de acordo com o tipo de tecido, a função dele.
Legenda das três partes de foto:
Comparação do reconhecimento de antígenos pelas células B e T
· A ligação do antígeno solúvel com as cel B é possível porque é feito diretamente, enquanto que os da cel T precisam da MHC;
· Epítopos são pedaços de Ags capazes de ativar os linf. B e T.
A distribuição é clonal porque o epítopo ativa apenas um grupo epecífico de linfócitos e não todos. Analisando apenas esse epítopo, nenhum outro linfócito T é ativado, só os que possuem o mesmo TCR específico para aquele Ag. Para cada doença há, então, uma ativação diferente.
Um patógeno contém uma grande quantidade de antígenos, cheios de epítopos, ou seja, várias sequências peptídicas pequenas que serão capazes de ativar diferentes linfócitos T.
Antígenos
Moléculas ou parte de uma molécula que é especificamente reconhecida por ptns altamente especializadas dos infócitos, ou seja, que tenha a capacidade de se ligar aos BCR/imunoglobulinas e TCR (associados às MHC). Por que dos linfócitos exatamente? E as outras células? Adaptativa ok
· Imunogenicidade: capacidade de induzir uma resposta celular ou humoral, como desenvolver anticorpos;
· Antigenicidade: capacidade de se ligar nas imunoglobulinas ou TCR.
Propriedades que influenciam na imunogenicidade (capacidade de gerar resposta imune)
· Natureza estranha: o quão estranho será para o organismo. >> estranho = >> reação;
· Complexidade (ordem de imunicidade): ptn > polissacarídeos > ac. nucleicos;
· Tamanho: quanto maior a molécula, mais imunigênica;
· Capacidade de ser degradado e apresentado aos linfócitos T. A vacina é boa quando é fagocitada, processada e apresentada ao TCR pelas APCs.
Mesmo que uma macromolécula apresente propriedades que contribuam para a imunogenicidade, sua capacidade de induzir resposta imune vai depender: 
· do genótipo do animal: os TCRs, linfócitos, imunoglobulinas/BCRs e MHCs dependem da informação genética para serem produzidos. Quanto mais receptores específicos (principalmente se for para vários epítopos) for possível ser produzido, mais o organismo consegue gerar anticorpos para o antígeno em questão. Esse é o motivo de algumas pessoas serem sintomáticas/morrerem e outras serem assintomáticas. O segundo grupo contém na sua genética fatores de produção específicos para alguns antígenos que podem ser letais para outras pessoas;
· da dose: quantidade de ags no organismo. Se entra e é eliminado antes de gerar uma;
· da via de adm: dar medicação de acordo com a via de infecção.
Nem todo antígeno é um imunógeno, pois nem todos são capazes de gerar uma resp. imune. Existem três tipos de antígenos, os microbianos, os alérgenos e os próprios (como nas hemácias por exemplo, que possuem moléculas para diferentes tipos sanguíneos).
É importante lembrar que os antígenos são moléculas grandes e, por isso, pequenas regiões que são reconhecidas pelos anticorpos, os epítopos.
Um epítopo reconhecido pela cél. T é um fragmento peptídico do antígeno, que se liga ao MHC e é reconhecido pelo TCR-específico. Antes de chegar à cel T, o antígeno (ou parte dele) é processado pelas APCs (cel dendríticas por exemplo).
O epítopo pode ser linear ou descontínuo e o anticorpo reconhece especificamente cada um deles. Se o anticorpo for para epítopo linear, não reconhece o descontíuo/conformacional e vice versa. Portanto, se a proteína em questão tiver epítopo conformacional e se desnaturar, não acontece o reconhecimento por parte do linfócito, uma vez que parte do epítopo se distancia (devido à desnaturação). Epítopos lineares não são afetados pela desnaturação.
	
	Epítopo conformacional
	Epítopo linear
	Cél B
	+
	+
	Cél T
	-
	+
As células T não reconhecem o epítopo conformacional porque para que chegue até o TCR, as MHC precisam processar o Ag antes, tornando-o fragmentado, o que também fragmenta o epítopo. O que vai ser apresentado são pequenas sequências ao TCR, restando apenas os epítopos lineares.
Existem ags que não são imunogênicos. Um exemplo disso são os haptenos, moléculas pequenas incapazes de induzir uma resposta imune. Os anticorpos podem ser produzidos contra essa molécula se ela estiver covalentemente ligada à uma ptn carreadora. Um exemplo de hapteno é o medicamento penicilina, que em alguns organismos induz a uma resposta imune ao se ligar a carreadores, como as cél vermelhas e interagir com um anticorpo.
Perguntas importantes
· Por que os receptores da imunidade inata e da adaptativa são diferentes? R: Cada clone de linfócito tem um receptor específico e isso se deve ao fato de serem formados por múltiplos genes que se rearranjam de formas aleatórias, enquanto que os receptores da imunidade inata seguem o mesmo padrão, tendo sua combinação gênica sempre idêntica.
· Diferença entre reconhecimento das cél B e T: a cel B não precisa da apresentação de antígeno pelas moléculas MHC e as T precisam, a cél B reconhece epítopos lineares e conformacionais, enquanto que a T só reconhece lineares;
· O que é necessário para um Ag ser imunogênico? R: ser reconhecido pelos linfócitos e gerar resposta imune.
· A frase “Todo imunógeno é um Ag, mas nemtodo Ag é um imunógeno” é verdadeira porque ser um imunógeno é ter a capacidade de gerar uma resposta imune. Nem todo antígeno é capaz de gerar uma resp imune, mas se há geração de resposta imune, trata-se de um antígeno imunógeno. Os haptenos, por exemplo, não são capazes de desencadear resposta imune, então embora sejam Ags, não são imunógenos.
· Como tornar um Ag imunogênico? R: associando-o à uma molécula grande. Um exemplo disso é a associação do hapteno à uma ptn carreadora.
· Por que a penicilina gera resposta imune exagerada em algumas pessoas? R: porque ao associar-se com proteínas do organismo, o complexo passa a ser reconhecido pelo sistema imune, desencadeando uma resposta.