Doenças Desmielinizantes do SNC (Esclerose Múltipla, Neuromielite óptica e ADEM)

Prévia do material em texto

Milena Marques 145 
 
Neuro – Doenças Desmielinizantes do SNC (Esclerose Múltipla, Neuromielite óptica e ADEM) 
Introdução: 
Nessa aula vamos citar três condições patológicas de 
doenças desmielinizantes do sistema nervoso central: 
• Esclerose Múltipla 
• Neuromielite óptica 
• ADEM (Encéfalo mielite disseminada aguda) 
Caso clínico: Mulher de 21 anos se apresenta para 
avaliação 5 dias após a perda de visão do olho direito. 
Ela descreve um início gradual e progressão dos 
sintomas, associada com dor periocular que piora com 
os movimentos dos olhos. Sem antecedentes 
patológicos ou neurológicos. O exame neurológico 
revelava um Defeito pupilar aferente relativo, e uma 
acuidade de 20/70 no olho direito. O restante do 
exame oftalmológico era normal. A ressonância revelou 
realce ao contraste no nervo ótico a direita e 4 lesões 
ovoides hiperdensas em T2, uma dessas lesões era justa 
cortical, enquanto as outras eram subcorticais ou na 
substância branca profunda. A ressonância da cervical e 
torácica mostrou pequenas lesões em T2 a nível de C6 
localizadas posteriormente. O liquor mostrou 9 bandas 
oligoclonais e pleocitose de 11 células com predomínio 
linfocítica. 
Esclerose Múltipla: 
• Condição desmielinizante e inflamatória do 
sistema nervoso central 
• Apresenta etiologia autoimune 
• Afeta mais de 2 milhões de pessoas no mundo 
• Afeta predominantemente população jovem 
(maior prevalência em mulheres do que homens) 
Os sintomas que o paciente vai apresentar vão 
depender da área afetada, uma placa desmielinizante 
ao nível do nervo ótico vai gerar uma baixa de acuidade 
visual, se for a nível do cerebelo uma ataxia. 
• Processo multifocal em várias topografias do SNC 
• A disfunção neurológica do paciente tem como 
característica durar mais de 24h. → para considerar 
um ataque imune da doença duração maior de 24h 
• Caráter reversibilidade (surto-remissão) 
• O paciente intercala períodos de surto com 
períodos de remissão da doença 
• Disseminação no tempo e no espaço → acontece 
em tempos diferentes e em topografias diferentes 
→ placa desmielinizantes na medula e outra no 
córtex (tem espaços diferentes) e que tem um surto 
em 2017 e outro em 2021 (disseminou no tempo) 
 
A esclerose múltipla é uma doença multifatorial = 
fatores ambientais + fatores genéticos. 
1. Fatores genéticos 
• A EM não apresenta herança mendeliana 
• Taxa de concordância de gêmeos monozigóticos em 
25% 
• Genes candidatos – HLA (cromossomo 6) → A 
presença desse gene implica em um risco maior de 
desenvolver esclerose múltipla (mas não quer dizer 
que vá, é apenas um risco, por isso não é dosado) 
o Cromossomo 6 → genes relacionados a 
tolerância imunológica, alterações nesses genes 
podem levar a doenças autoimunes. 
• HLA DRB1 15:01 – 3x mais risco de EM; 
 
Milena Marques 145 
 
2. Fatores ambientais → fatores de risco para 
desenvolvimento da EM → interferem no 
mecanismo de tolerância imunológica. 
• Vírus do Epstein Barr 
• Obesidade na adolescência 
• Tabagismo 
• Deficiência de vitamina D 
• Baixa exposição solar 
 
Epidemiologia → “cinturão da EM” → Maior 
prevalência em áreas temperadas (baixa exposição 
solar) 
 
Tipos de Apresentação da EM: 
 
1. RIS (Síndrome radiologicamente isolada) 
• Paciente tem lesões características de EM na RNM, 
mas não tem clínica 
• Fez a RNM por outros motivos. 
• Nessa situação específica não se trata. → vigilância 
e repetição da RNM; 
2. CIS (Síndrome clinicamente isolada) 
• Paciente que chega no primeiro surto, mas ainda 
não preencheu os critérios para EM porque ainda 
não tinha tido o segundo surto. 
• Atualmente com um surto: CIS + RNM + LCR pode 
ser dado o diagnóstico de EM. → tratamento. 
3. EMSR (Esclerose múltipla Surto-Remissão) 
• Maioria dos casos (85%) 
• Doença se apresenta em surtos e o processo de 
resolve e o paciente entra em remissão. 
• À medida que vai passando o tempo (observe o 
gráfico) a barrinha de incapacidade vai aumentando 
com o tempo 
• É importante tratar o paciente o mais precoce 
possível para aproveitar a “janela de oportunidade” 
→ quanto mais cedo tratar menor a chance de 
progredir para forma secundariamente progressiva. 
• Apresenta lesões que realçam ao gadolínio – na 
ressonância magnética (lesões inflamatórias ativas) 
4. EMSP (Esclerose Múltipla Secundariamente 
Progressiva) 
• Não é mais caracterizado por surtos, mas a 
incapacidade aumenta de forma considerável. 
• Apresenta baixo realce ao Gadolíneo – com poucas 
lesões inflamatórias ativas 
• Os medicamentos nessa fase não são tão efetivos. 
5. EMPP (Esclerose Múltipla Primariamente 
progressiva) 
• Uma minoria dos pacientes pode entrar 
diretamente nessa fase progressiva (10-15%) 
• Passa rapidamente para a forma progressiva (Ainda 
não se sabe muito bem o por que) 
• Apenas um medicamento atua nessa fase: 
Ocralizumabe (anticorpo monoclonal anti CD20) 
Fisiopatologia da EM: 
Modelo Extrínseco = ocorre uma disseminação/ 
desregulação das células autoimunes fora do Sistema 
Nervoso central (não reconhecendo o próprio) e 
migram para o SNC 
Modelo intrínseco = ocorre uma disseminação/ 
desregulação das células autoimunes dentro do sistema 
nervoso central (não reconhecendo o próprio) e migram 
para o restante do corpo. 
• Células T autorreativas 
• Células B autorreativas 
• Células regulatórias defectivas. 
Figura 1 - Lesões tipicas de EM - dedos de Dawson. 
Milena Marques 145 
 
Células T: 
Células T consegue se diferenciar em duas 
subpopulações: Th1 (T helper) e a Th17; → lembrando 
que as células Th1 e Th17 são tipos de células CD4; 
 
Todas essas células (Th1, Th17 e CD8) aumentam a 
produção de citocinas e potencializam a função das 
APCs (células apresentadoras de antígeno) e maior 
produção de ROS (Espécies reativas de oxigênio) que 
liberam mais radicais livres e dano axonal. → celulas 
mais reativas. 
Além desse processo as células inibitórias como NK, 
CD8 regulatório estão defeituosas. 
Células B: 
 
A célula B é também uma célula apresentadora de 
antígeno para a célula T. A célula B apresenta a proteína 
básica da mielina para a célula T desencadeando o 
processo acima, além disso ela produz anticorpos que 
são captados no liquor (bandas oligoclonais); 
Paciente com Sintomatologia de EM + banda oligoclonal 
= sugestivo de EM. 
 
 
A célula B produz Centros Ectópicos germinativos – são 
centros meníngeos terciários (células para ataque) → 
agregado linfoide. → isso porque no SNC não existe um 
local para acúmulo de célula de defesa como o 
linfonodo. 
 
Revendo o modelo extrínseco = células autorreativas no 
timo perdem a capacidade dos mecanismos de 
tolerância, a célula dendrítica (APC) apresenta a um 
antígeno que é a proteína básica da mielina para células 
autorreativas T CD4, essas diferenciam em Th1 e Th17 e 
ganham a circulação para atacar o SNC. 
 
Medicações atuam nesse mecanismo: 
• Acetato de glatirame – inibição competitiva da 
proteína básica da mielina e desvia a resposta Th1 
para Th2 (imunidade humoral) → isso proporciona 
como efeito colateral sintomas gripais (da resposta 
Th2) 
• Natalizumabe – atua bloqueando a alfa 4 beta 1 
integrina que é a “senha” para os linfócitos 
autorreativos adentrarem no sistema nervoso 
central, bloqueando essa estrutura ela não 
consegue entrar no SNC 
Milena Marques 145 
 
• Fingolimode - bloqueiam a saída de células 
autorreativas no timo (efeito colateral – maior 
predisposição a infecções) 
Para aprofundar: 
De uma forma geral, a hipótese do modelo extrínseco é 
mais popular por sua maior reprodutibilidade clínica e 
experimental. Linfócitos T autorreativos são 
estimulados na periferia e se enquadram em um perfil 
eminentemente inflamatório. Tais células invadem o 
sistema nervoso central por quebra da barreira 
hematoencefálica epropiciam início do dano. Destas 
células T autoreativas, encontram-se células T CD4+ 
com predomínio dos subtipos Th1 e Th17 
precocemente no curso da doença. Células Th1 
promovem produção de interferon-gama e fator de 
necrose tumoral alfa (TNF-alfa), já células Th17 
produzem as interleucinas 17, 21 e 22 bem como 
interferon-gama. Consequentemente ocorre ativação 
astrocitária e de macrófagos a nível 21 de SNC 
acarretando aumento da secreção de citocinas, 
potencialização da função das células apresentadoras 
de antígeno (APC) e produção de ROS promovendo 
estresse oxidativo importante. Estabelecer, 
farmacologicamente diferenciação para uma maior 
resposta Th2, desviando das respostas Th1 e Th17, é 
um dos mecanismos de ação de terapias 
modificadoras da doença de primeira linha como 
Interferon-beta (KOZOVSKA et al., 1999) e acetato de 
glatiramer (MILLER et al., 1998) 
Os efeitos animadores da terapia anti-CD20 
(ocrelizumab) em pacientes com esclerose múltipla 
destacam a importância das células B na patogênese da 
doença, apesar de esclerose múltipla ser considerada 
um patologia de células T (GREENFIELD; HAUSER, 2017). 
Tais células podem ser encontradas no líquido 
cefalorraquidiano (LCR), meninges e córtex cerebral. 
Principalmente nas formas secundarias, podem formar 
agregados meníngeos linfoides junto com células T, 
plasmócitos e células dendríticas de forma análoga a 
doenças infecciosas ou condições inflamatórias 
crônicas. 
 
 
 
Voltando... 
 
 
Quadro clínico e diagnóstico: 
Passos para o diagnóstico: 
1) Identificação de uma síndrome típica: 
• É uma síndrome que vai afetar topografias 
sugestivas de que o paciente tenha EM 
• Topografias mais prováveis (locais de muito 
neurônio mielinizado) 
o Nervo óptico – neurite unilateral, dor no olho ao 
movimento, borramento da visão central ou 
parcial com disco optico normal, diminuição da 
acuidade visual, discromatopsia (perda das cores 
principalmente para o vermelho) 
o Tronco cerebral e Cerebelo – ataxia, nistagmo, 
paralisia do sexto nervo, dormência facial, 
bilateral internuclear oftalmoplegia 
o Medula – mielopatia, dormência, incontinência 
urinária, incontinência sexual, dormência com 
dermátomo. 
o Hemisfério cerebral – hemiparesia 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Milena Marques 145 
 
 
2) Evidência objetiva de envolvimento do SNC 
• Não precisa ser necessariamente por exame 
complementar, pode ser por exame físico. (ao 
detectar um defeito pupilar aferente) 
• DPA (defeito pupilar aferente) 
 
Ao colocar um foco de luz no olho do paciente o nervo 
oculomotor vai gerar o estímulo de miose (contração do 
musculo), em paciente com neurite óptica (aqui 
representado a 
esquerda do paciente) 
ele ao invés de 
apresentar uma miose 
vai fazer midríase. 
Mas por quê? O defeito 
está no nervo óptico 
que impede que a 
informação passe para 
ser processada. 
 
• Oftalmoplegia internuclear 
• Nível hemisensitivo. 
 
• Evidências paraclínicas 
• RNM 
3) Disseminação no tempo e no espaço: 
• RM de encéfalo e medula 
1. Disseminação no espaço → topografias 
diferentes. 
 Lesões do corpo caloso → dedos de Dawson (lesões 
típicas de EM) → imagem do meio e lesão de tronco 
→ disseminou no espaço 
• Presença de, pelo menos 1 lesão em duas regiões 
anatômicas no SNC: (regiões mais frequentes) 
o Periventricular 
o Justacortical/cortical 
o Infratentorial 
o Medula 
 
2. Disseminação no tempo: 
• Lesões que realçam ao contraste e lesões que não 
realçam ao contraste → sempre pedir RM com 
contraste!!!! 
• Processos inflamatórios em tempos diferentes 
 
Milena Marques 145 
 
• O LCR com a produção de badas oligoclonais indica 
disseminação no tempo. → mesmo sem RM 
característica e apenas um Surto. 
4) Exclusão de outras causas que mimetizam a 
EM: 
• A RM tem papel na exclusão de condições que 
mimetizam a EM 
o Sarcoidose 
o Deficiência de B12 
o Doença de Behcet 
o Lúpus, SAF 
o HIV, Sífilis 
Critérios de McDonalds 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tratamento: Depende da forma da EM (formas mais 
leves a formas mais graves 
• Ele comentou de outras medicações e seus 
mecanismos de ação mais a cima. 
• Ocralizumabe – antiCD20 que bloqueia a célula B 
não apresentando o antígeno para a célula T 
diminuindo o processo inflamatório. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Milena Marques 145 
 
Neuromielite Optica 
• Faz diagnóstico diferencial com EM 
• É uma doença inflamatória e desmielinizante do 
SNC 
• Neurite optica → geralmente bilateral e mais 
grave 20:100 e visão conta dedos (diferente da EM 
que costuma ser unilateral) 
• Mielite → transversa (alteração medular) → grave 
que acomete mais de 3 cm medulares. 
• Marcador específico: Antiaquaporina 4 IgG + (o 
nervo optico possui muitos canais de aquaporina 
4, por isso é o mais atacado) 
• Área postrema (centro do vomito no bulbo) → 
possui receptores para aquaporina 4 → paciente 
apresenta síndrome de vômitos incoercíveis. 
 
 
• Doença do espectro NMO → Tem toda a 
sintomatologia da Neuromielite optica, mas tem o 
anticorpo negativo (cerca de 20% dos casos) 
 
 
 
 
 
 
ADEM 
• Encefalomielite disseminada aguda 
• Mais frequente em crianças 
• Pródromos virais e vacinação (gatilhos principais) 
• Lesões desmielinizantes em todo o SNC (que pode 
pegar cérebro e medula) 
• As lesões são muito semelhantes e em tempos 
iguais (diferenciar da EM) 
• Tratamento: metilpredinisolona. 
 
 
Take home messages: