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Millena Fernandes l @medmillena Imunidade inata Resposta imune: reação coordenada que tem como objetivo eliminar o patógeno RESPOSTA IMUNE Imunidade inata Imediata - Inespecífica, se tratando das barreiras - Células epiteliais (justapostas); impede que o patógeno atravesse entre as células Há algumas moléculas inespecíficas - Células epiteliais conseguem secretar algumas substâncias: microbicidas, que atua no patógeno antes dele tenta infectar Se consegue impedir, há a remoção do agente infeccioso - Leva de 0 a 4 horas: não dá tempo de ativar patógenos - Sistema imune está sempre em alerta! Conseguimos evitar várias infecções Resposta imune precocemente induzida Patógeno com um pouco mais de fator de virulência Características que ele possui, que faz que ele cause alguns tipos de doenças Estratégias que conseguem utilizar para ultrapassar a primeira etapa Também é uma resposta inespecífica que participa da resposta imune inata!! Ao ter um corte, há uma quebra da continuidade e as bactérias chegam na derme. Todas as barreiras foram ultrapassadas, pois houve inoculação do patógeno dentro do corpo - Quando está no tecido conjuntivo, começa a recrutar algumas células que estão ali, para acabar com o patógeno (neutrófilo – chega primeiro -, macrófago – já está presente no tecido, assim como o mastócito.) - Fazem parte da imunidade inata e reconhecem que há um patógeno. Logo, começam a criar uma resposta principalmente inflamatória - Bactéria, microscópica, começa a ser fagocitada – principal forma de tentar acabar com a infecção extracelular (neutrófilos e macrófagos) Histamina nas reações alérgicas e estimula resposta inflamatória Mastócitos que estimulam a resposta inflamatória, já que o basófilo está em pequena quantidade Recrutam macrófagos, neutrófilos, mastócitos para acabar com os microrganismos/patógenos Mastócitos já estão no tecido, liberam histamina BACTÉRIAS EXTRACELULARES= fagocitose Se consegue infectar todas e remover, o processo acaba - Resposta de 96h, até uns 4 dias - Nesse caso há sinais e sintomas relacionados à imunidade inata= febre, rubor, hiperemia (INFLAMAÇÃO), região edemaciada, quente, dor Se consegue remover tudo isso só utilizando a imunidade inata, não haverá memória imunológica pois não foi preciso ativar a resposta imune especializada OBS: os basófilos estão em pequenas quantidades, então na maioria das vezes ele é ignorado; possui conteúdo semelhante ao dos mastócitos (histamina) Às vezes, não conseguimos remover todos os agentes infecciosos, sendo necessário o estímulo da resposta imune adaptativa Resposta imune adaptativa - Células dendríticas também reconhecem o patógeno, e vão para os órgão linfoides secundários - Vão carregando os antígenos, e fazem a apresentação de antígeno - Quando reconhecem os antígenos que as células dendríticas apresentam, eles se especializam e se multiplicam Nesse caso é produzido memória imunológica. Logo, se entrar em contato com o mesmo patógeno, não será necessário começar do início, indo direto para a expansão clonar e diferenciação das células efetoras (no caso de reinfecção) IMUNIDADE INATA OU NATURAL Nascemos com ela Primeira linha de defesa Ao nascer, a medula óssea já possui a capacidade de produzir linfócitos Quando um bebê nasce, ele nasce apenas com células inespecíficas. Cheia de linfócitos C e T, mas que ainda não conhecem o antígeno Por isso que o timo é grande Ao longo da vida, vamos substituindo por células de memória (linfócitos). Modificamos a resposta imune ao longo da vida, pois vamos conhecendo novos antígenos Se mantém igual ao longo da vida Millena Fernandes l @medmillena Nascemos com ela e ela se mantem igual ao longo da vida, pois não se especializa As barreiras, produção de muco, batimento do cílios... reage de forma igual ao longo da vida O macrófago vai continuar macrófago para sempre, não se modifica Conferida por componentes celulares e subcelulares que o indivíduo já possui ao nascer Qualquer componente da imunidade inata vai entrar nessa característica Constituída por barreiras, células e proteínas Diferença entre o próprio e não próprio Apesar de não se modificar, a imunidade inata consegue diferenciar o próprio do não próprio Fazemos a fagocitose (macrófago e neutrófilo) dos patógenos e não das nossas células, pois o fagócito sabe que não deve fagocitar as próprias células= receptores; autorreconhecimento Essas células não passaram pelo ensinamento do timo Reconhecimento mais grosseiro. Precisa haver algo no patógeno que indique que ele é diferente Não é específica ao antígeno Não gera memória imunológica Não são reforçadas pelo contato subsequente ao mesmo patógeno Doenças autoimunes ocorrem pois os linfócitos reconhecem algo não próprio (IMUNIDADE ADAPTATIVA) OBS: ausência de timo= PESSOA BOLHA; não consegue eliminar nenhum patógeno Pessoa com AIDS há pouco linfócito TCD4. Imunossupressão CASO CLÍNICO Paciente, sexo feminino, 44 anos, submetida a histerectomia. Recebeu profilaxia antibiótica de cefoxitina 1g endovenosa até três administrações. No segundo dia do pós-operatório, por sintomatologia sugestiva e depois comprovada por exame laboratorial, diagnosticou-se cistite aguda por Escherichia coli (microrganismo da microbiota humana intestinal) foi instituída antibioticoterapia empírica com cefuroxima 500 mg, que cumpriu durante oito dias. No décimo dia de pós-operatório iniciou um quadro clínico com febre associada a mal estar geral e perda ponderal acentuada (4 kg) que culminou, ao fim de três dias, com o aparecimento de diarreia aquosa. Foram excluídas complicações cirúrgicas. Na sequência deste resultado foi realizada rectosigmoidoscopia que mostrou eritema inespecífico da mucosa retal. Perante a suspeita clínica e laboratorial de diarreia associada ao Clostridium difficile (microrganismo da microbiota humana intestinal), foi solicitada a pesquisa de toxinas nas fezes, cujo resultado viria a ser positivo para a toxina B, e foi iniciada terapêutica empírica com metronidazol que cumpriu durante 14 dias, com resolução clínica completa em quatro dias. No entanto, a paciente voltou a apresentar mais três episódios de infecção por C. difficile, comprovando a resistência microbiana ao tratamento. Foi tratado com vancomicina e transplante de microbiota fecal. Histerectomia= retirada do útero 1. O que causou a cistite da paciente? Microorganismo na bexiga, que veio do intestino E. colli faz parte da microbiota, mas migrou para a bexiga É “do bem” no intestino, não no trato urinário Desarranjo de microbiota através do antibiótico profilático 2. O que causou Algumas bactérias morreram por conta do antibiótico e outras mais resistentes conseguiram se proliferar mais? Infecção urinária é diagnosticada pelo exame de urina 1, que analisa a cor, pH, aspecto, turvo, se há ou não nitrito, quantidade de leucócitos Geralmente não há leucócito nela, mas quando há, significa que algo ocorreu no trato urinário e os leucócitos presentes no sangue migraram para o local do sangue e acabaram saindo na urina Urocultura e antibiograma, para saber qual a bactéria e para saber com qual antibiótico a bactéria é sensível Transplante de fezes (microbióta intestina) Probiótico= colocam em um comprimido Componentes da imunidade inata Febre, diarreia (ajuda a eliminar o patógeno), tosse, espirro, vômito, microbiota Eritema (sinal) CARACTERÍSTICAS Barreiras - Físicas/mecânicas - Químicas - Biológicas Millena Fernandes l @medmillena Iga: anticorpo de mucosa. Fica no lúmen e atua como forma de barreira. Apesar de fazer parte da imunidade adaptativa, entra como um tipo de barreira Exemplos de microbiota por região Pele Microbiota residente bem definida 106 bac./cm2. Presente no extrato córneo ou folículo piloso Staphylococcus (principalmente S. epidermidis), Corynebacterium,Micrococcus, Propionibacterium, Malassezia etc. Fossas nasais Staphylococcus (ex.: S. aureus), Corynebacterium etc. Faringe e traqueia Streptococcus, Neisseria, Staphylococcus, Haemophilus etc. Trato genital feminino Varia com a idade, pH, ciclo menstrual etc. A área externa da vagina pode mudar a microbiota. Pré-menarca e menopausa Staphylococcus, Corynebacterium, Escherichia coli) Primeiro seis meses de vida Lactobacillus e período fértil: Lactobacillus, Gardnerella, Candida etc. Trato genital masculino Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium, Escherichia coli, Streptococcus etc. Cavidade bucal Saliva: 108 bac./cm2. , placas dentais: 1011 bac./cm2. Staphylococcus, Streptococcus, Neisseria, Bacteroides, Actinomyces, Prevotella, Porphyromonas, Mycoplasma, Candida etc. Trato gastrointestinal rl 1011 bac./cm2. .Alberga o maior número de diversidade bacterianas (700 espécies) que colonizam o corpo humano., principalment e no cólon e ceco Estômago: Lactobacillus, Candida, Streptococcus, Helicobacter pylori / ID: Streptococcus, Lactobacillus, Haemophilus, Veillonella, Bacteroides, Corynebacterium e Actinomyces. IG: Bacteroides, Bifidobacterium, Escherichia coli , Clostridium (CASO CLÍNICO) Eubacterium, Bacillus, Peptostreptococcu s, Fusobacterium e Ruminococcus. Áreas normalmente estéreis: bronquíolos, alvéolos, bexiga, SNC, sangue, fígado, baço e rins Entra em contato com pele e mucosa (microbiota) Células Neutrófilo Basófilo Eosinófilo Monócito Millena Fernandes l @medmillena Mastócito Macrófago Células dendríticas Células NK (“natural killer”) OBS: exceto os linfócitos, todos as células fazem parte da imunidade natural Microrganismos extracelulares Fagocitose – neutrófilos e macrófagos É importante o processo Bactérias no meio extracelular, que possuem alguns fatores de virulência: fímbrias e flagelas - Fímbrias= adesão - Se dividem e multiplicam, causando a infecção urinária - Células do sistema imune inato conseguem identificar os patógenos - Bactérias: possuem parede celular de peptideoglicano NENHUMA das nossas células possui isso Reconhecimento poderia ser pelo peptideoglicano E. Colli tem menos peptideoglicano pois é gram negativa C. difficile tem mais peptideoglicano pois é gram positivo Toxina B= exotoxina secretada pelo C. Macrófago e neutrófilo pode reconhecer a toxina? Sim. Mas é mais fácil encontrar a bactéria toda ao invés da toxina (tamanho) Fagocitar uma toxina é mais difícil devido ao tamanho Presença se LPS na parede da gram negativa. É uma endotoxina que está grudada na bactéria Logo, os fagócitos podem encontrar E. colli também pelo LPS Presença de ácido tecoico na gram positiva, também pode ser encontrado pelo fagócito As células da imunidade inata podem encontrar esses patógenos devido a presença de padrões. Moléculas comuns a patógenos Ou seja, os fagócitos utilizam moléculas que são comuns a vários patógenos Fagocitose OBS: uma proteína extremamente específica vai ser reconhecida pelo Macrófago engloba o microrganismos formando o fagossomo Lisossomo, cheio de enzimas digestivas, se liga ao fagossomo 1º processo é o reconhecimento - Membrana se fecha em torno da bactéria, formando o fagossomo - Precisa digerir o patógeno fagocitado - O lisossomo se junta, formando o fago-lisossomo Há as enzimas proteolíticas para degradar, junto com o aumento das espécies reativas de oxigênio que são importantes para matar o patógeno dentro do fago lisossomo Pedaços menores podem ser utilizados pela célula e as inúteis são secretadas por exocitose O que pode desencadear a fagocitose no patógeno= PAMP Algumas moléculas geram a OPSONIZAÇÃO= marcar para fagocitar Algumas moléculas grudam no patógeno (MARCANDO-O). Os fagócitos possuem receptores para tal marcador. Logo, eles vão atrás da proteína que foi marcada no patógeno PODEM SER MARCADOS COM ANTICORPOS OU PROTEÍNAS DO SISTEMA COMPLEMENTO Receptores de C3B= componente do sistema complemento Anticorpo também funciona como anticorpo DENDRÍTICAS: reconhece o patógeno e o leva para apresentar antígenos aos linfócitos SISTEMA COMPLEMENTO: componente solúvel Forma que o sistema imune inata reconhece o patógeno Inicia a resposta imune inata Antígeno= molécula que está no patógeno e pode ser modificada - PAMP reconhecido pela imunidade inata No caso do rompimento de tecido, há lesão celular. INFLAMÇÃO NÃO INFECCIOSA. Ocorre por romper o tecido e células. Existem moléculas dentro das células (intracelular) Millena Fernandes l @medmillena Secreta componentes inflamatório, edema, extravasamento de líquido DAMPS (PADRÃO MOLECULAR ASSOCIADO AO DANO) Quando há dano/morte celular, essas moléculas são liberadas para o meio celular e são reconhecidas pelos PRR - Desencadeando uma resposta imune, principalmente inflamatória INTRACELULAR (Existem na nossa células) OS DAMPS NÃO VÃO PARA O MEIO EXTRACELULAR Processo controlado, não há extravasamento de conteúdo intracelular – apoptose – . Não gera inflamação São encontradas em caso de lesão de célula Ex: Rompimento de membrana plasmática Proteínas dentro da célula vão para o meio externo TIPO DE INFLAMAÇÃO QUE ESTIMULA A RESPOSTA CELULAR= NECROSE Pois a apoptose não induz a inflamação: não há lise de celular/de membrana PAMPS = PADRÕES MOLECULARES ASSOACIADOS AOS PATÓGENOS Ou seja, a imunidade reconhece o que é não próprio quando há uma molécula no patógeno que seja diferente do que temos. Essas moléculas não são super-específicas. São comuns a todos os patógenos. Identifica moléculas gerais!! - Moléculas gerais que os patógenos possuem - São reconhecidas pelos receptores dos componentes da imunidade inata - Receptores que reconhecem os PAMPS= PRR (Receptores de reconhecimento da padrão) PAMP está no patógeno “antígenos da imunidade inata” ANTÍGENO= ESPECÍFICO. Exclusivo de uma bactéria/vírus - PRR está no sistema imune, está em basicamente todas as células do sistema imune Exemplos de PAMPs e DAMPs PAMPs - Ácidos nucleicos: mRNA, dsRNA, cpG (vírus e bactérias) - Proteínas: pilina e flagelina (bactérias) - Lipídios da parede celular: LPS (gram +) e ácido lipoteicoico (gram -) - Carboidratos: manana (fungos e bactérias) e glucanas (fungos) DAMPs - Proteínas induzidas pelo estresse: HSPs - Cristais: urato monossódico - Matriz extracelular proteoliticamente clivada: peptídeos de proteoglicanas - Mitocôndria e componentes mitocondriais: peptídeos formilados e ATP - Proteínas nucleares: HMGB1 e histonas COMO OS FAGÓCITOS RECONHECEM OS MICRORGANISMOS O sistema imune inato reconhece as estruturas que são compartilhadas por várias classes de microrganismos e que não estão presentes nas células normais do hospedeiro. Padrões moleculares associados a patógenos (PAMP): LPS, receptores para peptidoglicano, resíduos de manose, RNA dupla fita, nucleotídeos (CpG) ricos em CG não metilados. Receptores que reconhecem essas estruturas são os receptores de reconhecimento de padrões - PRR. Também reconhece moléculas liberadas das células danificadas ou necróticas: Padrões moleculares associados a danos (DAMP) Reconhecem estruturas essenciais para a sobrevivência e capacidade de infecção dos microrganismos. Microrganismos não conseguem Millena Fernandes l @medmillena evadir imunidade inata através de mutação ou não expressão dos alvos. Receptores de reconhecimento de padrão - PRR Precisam reconhecer várias coisas Variedade de receptores faz que reconheça uma variedade de moléculas RECEPTOR DO TIPO TOL (TLR) o mais comum!! Existem nove tipos diferentes Há receptores acoplados na membra= extracelular e intracelular (no citosol) Fagócitos: neutrófilos Células sanguíneas que são recrutadas para os locais de infecção, em que reconhecem e ingeremos microrganismos para a morte intracelular. Neutrófilo só fazem fagocitose para acabar com o patógeno do que os macrófagos Grânulos citoplasmáticos dos neutrófilos realiza a exocitose das enzimas dentro do fagolisoossomo. Isso ajuda a digerir e degradar os patógenos. MAIS EFICIENTES QUE OS MACRÓFAGOS. São mais rápida e chegam mais rápido no tecido; estão em maior quantidade Os neutrófilos são o primeiro tipo de célula a responder para a maioria das infecções, particularmente infecções bacterianas e fúngicas e, portanto, são as células dominantes da inflamação aguda. Os neutrófilos expressam receptores para produtos da ativação do complemento e para anticorpos de revestimento dos microrganismos. Esses receptores amplificam a fagocitose e também fazem a transdução dos sinais de ativação que aumentam a capacidade dos neutrófilos de matar os microrganismos ingeridos. Estas células também são recrutadas para os locais de danos nos tecidos na ausência de infecção, em que iniciam a depuração dos detritos celulares. Os neutrófilos vivem por apenas algumas horas nos tecidos, por isso são os primeiros a responder, mas não fornecem defesa prolongada. Secretam citocinas na fagocitose para chamar mais moléculas Microrganismos: PAMPs Receptor tipo Toll: PRRs Porção vai sofrer uma ativação, causando uma sinalização rápida - Promove fagocitose do microorganismos - Produz espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico OBJETIVO: promover a morte do microrganismos Ativação mais lenta, ativa genes que causarão a resposta imune inflamatória= promove a inflamação pela liberação de citocinas Millena Fernandes l @medmillena Ativação também ocorre pelo reconhecimento do patógeno que sofreu opsonização (foi opsonizado) Fagócito: neutrófilo ou macrófago Sistema complemento gruda no patógeno para ser fagocitose. Há um receptor que reconhece a proteína do sistema complemento que sinaliza que há algo errado = OPSONIZAÇÃO = marcar para fagocitar Fagócitos também são ativados pelas citocinas Citocinas inflamatórias = moléculas sinalizadoras Promove a secreção da mais citocinas Macrófagos OBS: pus é resto de célula e neutrófilo morto. Quem faz isso são os macrófagos. Quem faz primeiro é o M1, abrindo espaço para o M2 realizar o reparo tecidual Células que só existem no tecido Macrófagos residentes: migraram durante o desenvolvimento embrionário Desempenham função de patrulhar e verificar qualquer tipo de invasão que chegue nesse tecido Há uma célula precursora dos macrófagos = monócitos Quando os monócitos saem da corrente sanguínea e entram no tecido, eles precisam de uma sinalização para se diferenciar Macrófago classicamente ativado M1 - Fagocitam e degradam o macrófago - São extracelulares - Liberam quimiocinas que estimulam a inflamação São importantes para o reparo tecidual (M2) EX: em IAM, os cardiomiócitos morrem por necrose, liberando DAMP, ocorrendo a liberação de células do sistema imune para fagocitarem. Fica um espaço no tecido, que será substituído por tecido conjuntivo propriamente dito (formado por fibroblasto) - Fibroblasto forma a matriz extracelular do tecido conjuntivo Precisa estimula ele para que ocorra o reparo tecidual. Quem faz isso: MACRÓFAGO M2 (alternativamente ativado) - Ativados por outras citocinas - Secreta citocinas ANTI inflamatórias= reparo de feridas e fibrose - Que inibir a inflamação CÉLULAS DENDRÍTICAS Células apresentadoras de antígenos Não é uma célula efetora, como o macrófago e o neutrófilo Possui um objetivo maior: capturas o antígeno/patógeno, pegar uma pedacinho e levar para o linfócito T Também possuem PRRs, reconhecem o PAMP, fazem a captura do patógeno, saem do tecido e migram até o linfonodo No linfonodo fazem a apresentação do antígeno Serve de ponte entre a imunidade inata e adaptativa Todo início que ela faz, é como a imunidade inata Visa ativar a resposta imune adaptativa Todas as características de reconhecimento é como a imunidade inata MASTÓCITO Células que estão no tecido Em grande quantidade na pele e em epitélio da mucosa Quando é ativado, degranula - Exocitose Millena Fernandes l @medmillena Produzem outros mediadores inflamatórios Resposta mais lenta ativa a transcrição gênica; espalha para geral PRR solúvel Ativação do mastócito pode ser pelo PAMP, por proteínas do sistema complemento e anticorpos específicos IgE - IgE= classe de anticorpo produzido na alergia São ativados na alergia; ocorrendo liberação de histamina Fornecem defesa contra os helmintos, junto com os eosinófilos S ISTEMA COMPLEMENTO Conjunto de proteínas circulantes e associadas à membrana que são importantes na defesa contra microrganismos Formado por uma série de enzimas com proteínas que possuem ação proteolítica, que geram uma cascata de sinalização - O produto da primeira reação é necessário para a próxima (reações sequenciais) Proteínas que são produzidas e vão gerando a cascata de sinalização As proteínas são produzidas no fígado - Nos hepatócitos ocorrem a produção das proteínas que fazem parte do sistema complemento Proteínas: C1, C2, C3, C4... Podem começar de três formas Mais importante: etapas em comum - Independente de como foi ativado, todas as enzimas quebra C3A e C3B C3A= se comporta como uma citocina, gerando uma resposta inflamatória C3B (opsonina)= fica depositado no patógeno. Isso pode acabar ali; funciona como opsonização Se o fagócito reconhece o C3B como patógeno, ocorre a opsonoização e fagocitose Se não ocorre, há a conversão de C5 em C5A E C5B - C5A= inflamação - C5B= fica no patógeno e dá continuidade na cascata do sistema complemento, recrutando de C5-9 formando o complexo de ataque à membrana, que leva a lise do microrganismo 1ª etapa de conversão das vias= quebra de C3 em C3A e C3B C3A é pequeno e funciona como citocina, avisando que há inflamação C3B fica acoplado ao patógeno. Se hoyver um fagócito na região, ele fagocita Se não hpuver, há continuação do sistema complemento 2ª etapa= C5 é quebrado em C5A e C5B C5A funciona como uma citocina e quimiocina C5B ativa a cascata de C6-C9, forma o MAK. Que faz um furo na membrana e mata o patógeno por lise osmótica Importante para patógenos que estão na corrente sanguínea Sinaliza patógenos que estão na corrente sanguínea e liquido intersticial; estão em movimento Se há um patógeno na corrente sanguínea, o sistema complemento é essencial para o reconhecimento É preciso parar o fagócito para que ele consiga sair do sangue para o tecido CÉLULAS NATURAL KILLER NK Quando a patógeno é intracelular é preciso outras alternativas para reconhecer ela Age contra patógenos intracelulares Reconhece que a célula está infectada e induz a apoptose dela Como ela reconhece uma célula infectada? Millena Fernandes l @medmillena Células nucleadas expressam uma molécula de membrana, chamada de MHC de classe 1 (MHC1) Quando uma célula está infectada, ela pode deixar de expressar essas proteína de superfície MHC1 AUSÊNCIA DE MHC1= reconhecida pela NK - Quando ela não está presente, significa que a célula não está bem Induz a apoptose de células que não possuem MHC1; células infectadas Como ela reconhece uma célula, não importa qual o patógeno rpesente lá dentro. O que importa é que a célula deixa de expressar o MHC1 Não é específica e nem induz a memória IFN-alfa Fagocita os restos da apoptose COMO A IMUNIDADE INATA AGE Mecanismos efetores - Porta de entrada= barreiras que impedem a entrada do patógeno - Nos tecidos= macrófagos, células dendríticas e mastócitos, liberam citocinas que iniciam o processo de inflamação e os fagócitos recrutados destroem o patógeno No meio extracelular - No sangue= precisa de proteínas plasmáticas para parar a molécula. Ativa o sistema complemento antes que o patógeno se espalhe- Intracelular= precisa produzir interferons e ativação de células NK através das moléculas
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