Sindrome dos ovarios policisticos

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Síndrome dos ovários policísticos
Lavínia Vasconcellos Patrus Pena 2022
2022
Condição extremamente comum em mulheres na idade reprodutiva (6-10%) -> infertilidade em 20-30% dos casos 
Stein e Leventhal (em 1930): amenorreia + hirsutismo + ovário policístico bilateralmente -> ressecção em cunha dos ovários como tratamento -> regularização do ciclo menstrual e correção da infertilidade
Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) = síndrome complexa, multifatorial, de espectro clínico amplo, com causas genéticas e ambientais, que, geralmente, culmina em um ambiente hiperandrogênico no interior do ovário -> folículo não ovula e, consequentemente, não ocorre menstruação
· SOP consiste em uma causa de amenorreia decorrente de um quadro de anovulação crônica
Etiologia
Etiologia ainda não bem conhecida
Desordem poligênica (que não está em apenas um cromossomo, envolvendo pelo menos 7 ou 8) envolvendo a interação com numerosas variantes genômicas e influenciada por fatores ambientais
Adaptação epigenética ao meio ambiente -> possível alterar a produção hormonal da paciente com base no peso ponderal, no tipo de alimentação e com outros fatores
Fisiopatologia
SOP não é uma alteração específica, mas sim um processo de anovulação crônica com uma perda da ciclicidade funcional ovariana, por retroalimentação inadequada = hiperandrogenismo + anovulação crônica + inadequação endometrial 
Folículo antral
· Células do cumulus oophorus sustentam o óvulo que está ali para ser ovulado
· Células da teca (do estroma, envolvem o folículo) e células da granulosa no seu interior -> esteroidogênese ovariana (produção de hormônios esteroides do ovário)
· Vasos sanguíneos ao redor do folículo terciário levam o colesterol até as células da teca, onde ele é convertido em androgênio 
Teoria das duas células e duas gonadotrofinas
· Colesterol chega aos vasos sanguíneos -> passa para as células da teca -> quebrado em androgênios -> passam por difusão para as células da granulosa, e por estímulo da aromatase, converte os androgênios em estrogênio por meio do FSH
Para ter menstruação e ovulação e para ciclo ser regular: necessário que tudo esteja bem sincronizado
Na paciente com SOP: 
· Aumento dos pulsos de GnRH no hipotálamo -> alteração na secreção hipofisária de FSH e LH
· Aumento dos pulsos de LH (amplitude e frequência) e redução dos pulsos de FSH
· Se o ciclo é + amplo, tem predominância da liberação de LH -> estimula a produção de + androgênios -> hiperandrogenismo 
· Obesidade e hiperinsulinemia (50-75%)
Aumento do LH por descontrole na pulsatividade do GnRH -> aumento da produção de androgênio, que passa para as células da granulosa -> bloqueio da aromatase -> estrogênio não consegue atingir um nível adequado para que ocorra o pico de LH no meio do ciclo para a ovulação
Apesar do FSH estar diminuído ou normal nessas pacientes (secreção do LH proporcionalmente maior), recrutamento do folículo não acontece -> como folículo dominante não se desenvolve, ocorre aumento dos folículos terciários na periferia do ovário
Hipotálamo estimula hipófise, que estimula ovário = GnRH alterado -> predomina secreção do LH sobre FSH -> aumenta a produção de androgênio e não aumenta estrogênio e progesterona
· Androgênios convertidos em estrona no tecido periférico
· Estrona na mulher com SOP: maior que nas demais mulheres -> estrogênio menos potente que o estradiol
· Com o aumento da estrona, alteram-se os pulsos de GnRH, mantendo esse processo
· Elevação de androgênios, no fígado, reduz a produção de SHBG (proteína ligadora dos hormônios sexuais) -> maior [] dos hormônios livres na corrente sanguínea -> alteração da pulsatividade do hipotálamo, mantendo o ciclo alterado
Quanto + androgênio, maior sua conversão para testosterona final (di-hidrotestosterona) -> atua no ovário e gera um microambiente androgênico = impede desenvolvimento folicular adequado
Insulina aumentada atua tanto no ovário quanto no fígado, intensificando esse processo (reduz SHBG e aumenta androgênio livre)
Obesidade e SOP
50% das pacientes com SOP são obesas
Obesidade: responsável pela conversão do tecido periférico em estrona
Pacientes com obesidade central possuem alteração do receptor de insulina das células da teca, que leva à insulinemia no ovário -> aumenta a produção de androgênios e no fígado diminui a proteína carreadora de androgênios no ovário -> aumenta a fração livre dos andrógenos
Hiperinsulinemia diretamente associada ao hiperandrogenismo
Perfil hormonal
Ciclo menstrual normal: ocorre um aumento do estradiol e, quando esse hormônio alcança uma quantidade adequada pelo folículo pré-ovulatório (dominante), ocorre a deflagração do pico de LH, levando a ovulação e produção de progesterona pelo ovário
Na fisiologia normal: ocorre uma alteração cíclica de todos esses hormônios 
Na paciente com SOP, não ocorre essa ciclicidade
· Como não tem um nível adequado de progesterona, pela anovulação, ocorre um aumento do LH pela falta de feedback negativo na hipófise (progesterona que inibe a hipófise na produção de LH)
· Nível de LH alto -> estimulação da produção androgênica
· Estrogênio permanece constante, não sendo possível atingir um nível + alto para a deflagração do pico de LH e não sendo possível fazer a inibição do FSH (fica normal ou baixo)
	GnRH
	LH
	FSH
	Progesterona
	SHBG
	Alto
	Alto
	Normal ou baixo
	Ausente
	Baixo
	Estrogênio
	Seria inibido pela progesterona
	Inibido pelo estrogênio -> folículos não se desenvolvem adequadamente
	Níveis baixos de FSH e estrógeno -> sem estímulo para aumento dos receptores de LH nas células foliculares e aumento da sua atividade -> sem conversão das células da granulosa e tecais em células produtoras de progesterona
	Insulina
	Alto (sem pico)
	Testosterona
	
	
	Alta
	
	Alto
	
	
	
Alterações metabólicas
Aumento de PCR e homocisteína
Redução da fibrinólise e na capacidade antioxidativa
Alteração do perfil lipídico: redução do HDL e aumento do LDL e dos triglicérides
Doença metabólica complexa: Dislipidemia, HAS, DM2 (aumento do risco em 5-10x), Doença vascular e trombose (aumento do risco em 2-3x), complicações obstétricas (DMG, abortamento e pré-eclâmpsia)
Sintomas
Amenorreia ou irregularidade menstrual
· Sangramento uterino disfuncional -> ocorre pela falta de progesterona para estimular descamação mensal do endométrio -> endométrio vai proliferando e, em certo momento, a paciente apresenta um quadro de hemorragia 
· Hiperplasia e câncer de endométrio, como não tem a ação da progesterona
Pacientes com SOP, pelo hiperandrogenismo, desenvolvem muitos sintomas que alteram a autoestima, como hirsutismo, acne e obesidade, podendo repercutir em quadros depressivos importantes
Infertilidade anovulatória 
Ovários policísticos -> não patognomônico, mas 65-70% das mulheres com SOP
· Ovário extremamente aumentado de volume e com múltiplos cistos na cápsula do ovário (folículos antraz que não chega a virar folículo ovulatório)
Diagnóstico
Critérios diagnósticos: disfunção menstrual + hiperandrogenismo + ovários policístico ao US (PCOM-US) = pelo menos 2 critérios
Irregularidade menstrual (anamnese)
Hiperandrogenismo clínico (exame físico) ou laboratorial
 
· Resistência insulínica (acantose nigricans) e obesidade central 
· Exames laboratoriais: prolactina (avaliar hiperprolactinemia), TSH (hipotireoidismo), 17-alfa-hidroxiprogesterona (hiperplasia adrenal congênita -> alteração hormonal produtora de hormônio masculino) 
· Índice de Ferriman e Gallwey: avaliação subjetiva do hiperandrogenismo, da distribuição de pelos na paciente (hirsurtismo) -> score > 8 = hiperandrogenismo
Ovários policísticos ao US
· Manifestação morfológica da anovulação crônica qualquer que seja sua etiologia
· Volume ovarino > 10cm3
· > 12 microcistos de 2-9mm diâmetro médio -> excluir folículo dominante e corpo lúteo (> 9 mm)
· 8-25% das mulheres que apresentam ovários micropolicísticos ao US não apresentam SOP -> não se deve levar em conta a presença de cistos nos ovários, mas sim os outros aspectos
· Qualquer processo que leve a uma anovulação crônicaleva a um aspecto policístico dos ovários no US, como o uso de pílula anticoncepcional (14% das mulheres em uso de contraceptivo hormonal apresentam ovários policísticos) e um quadro de hiperprolactinemia
· Mecanismo de ação da pílula envolve um processo de anovulação -> se a paciente usa pílula, não se pode considerar esse critério para o diagnóstico da SOP
· Paciente deve ficar 3 meses sem a pílula para que o ovário dela volte ao estado habitual e, só assim, reavaliar o ovário ao ultrassom
Exclusão de outras causas
Diagnóstico dificultado nos extremos de vida reprodutiva
· Nos 3 primeiros anos após a menarca: eixo hipotálamo-hipófise-ovariano não funciona de maneira adequada, com irregularidade menstrual -> diagnóstico diferencial entre uma irregularidade menstrual normal por imaturidade do eixo e um quadro de SOP fica dificultado nesse caso
· Mesma coisa acontece com mulheres próximo da menopausa
Dosagem sérica de androgênios geralmente não necessária -> em muitos casos o diagnóstico é clínico
· Feita em casos de hirsutismo acentuado, recente ou progressivo:
· Testosterona total
· DHEA-S
· Testosterona livre: corresponde de 1-4% da dosagem total, então qualquer aumento faz uma diferença muito grande na pele -> vai estar na aparência da paciente, não tendo necessidade de solicitar o exame
· Mas se tem suspeita de tumor, solicitar
Propedêutica complementar
Diagnóstico diferencial
	Hiperprolactinemia 
	Dosagem de prolactina, se elevada repetir em nova amostra 
	Disfunção tireoidiana
	TSH, se alterado repetir + T4 
	Tumor ovariano produtor de androgênio 
	Testosterona total ou livre
	Tumor adrenal 
	DHEA-S
	Hiperplasia adrenal congênita 
	17OHP, dosado na fase folicular. Em casos suspeitos confirma-se através do teste da cortrosina
Diagnóstico de resistência insulínica:
· Bem controverso
· Padrão ouro = clamp euglicêmico -> paciente fica internada por 24h, feita dosagem de glicemia e insulina a cada 2h -> resultados aplicados em um software, que gera um gráfico que mostra a relação da produção de insulina em relação a glicemia
· HOMA IR: uma das formas + utilizadas atualmente -> em muitos casos de SOP, HOMA IR se encontra normal
Diagnóstico de síndrome metabólica: teste oral de tolerância à glicose
Diagnósticos diferenciais de amenorreia: dosagem de prolactina, FSH, TSH e TC da sela túrcica
· Menopausa: valores de FSH > 40 UI/L sugerem a vigência de menopausa
· Diagnóstico confirmatório: paciente sem menstruar durante os últimos 12 meses
· Menopausa considerada precoce em idade < 40 anos
· Consequência natural: perda de massa óssea em decorrência da deficiência de estrógeno
· Hiperprolactinemia -> consequência do excesso de prolactina: elevação nos níveis de dopamina -> age a nível hipotalâmico reduzindo secreção de GnRH e, consequentemente, de FSH e LH
· Hipotireoidismo primário: aumento na secreção do hormônio liberador da tireotrofina (TRH) -> liberação da prolactina -> atua reduzindo a secreção de GnRH e de FSH e LH
· Síndrome da Sela Vazia: achado de sela túrcica preenchida por líquido cefalorraquidiano, devido à herniação da aracnoide para dentro da sela, levando à compressão do tecido hipofisário normal contra o assoalho selar, dando a aparência radiológica de uma sela vazia
· Síndrome de Asherman: obstrução da cavidade uterina pós injuria endometrial que ocorre frequentemente após o parto
· Amenorreia decorrente de atividade física extenuante: pode ser consequente a valores muito baixos de IMC, bem como a partir da liberação de beta-endorfinas
Tratamento
Tratamento das manifestações clínicas e da resistência insulina + mudanças nos hábitos de vida
Irregularidade menstrual (problema a longo prazo -> poder levar a hiperplasia ou câncer de endométrio)
· Progestagênios: 10-14 dias/mês (como se fizesse uma ovulação na paciente) 
· COC: utilizar progestágeno com maior ação antiandrogênica 
· Conduta que depende de diferentes fatores: desejo da paciente em engravidar, presença ou não de hirsutismo e/ou existência de contraindicação à medicação 
	Esquema cíclico (10-14 dias/mês)
	Esquema contínuo 
	Acetato de medroxiprogesterona 5-10mg/dia 
	Desogestrel 75mcg/dia
	Diidrogesterona 10mg/dia
	SIU-LNG (Mirena: progesterona tem ação androgênica = não uma boa opção para paciente com hiperandrogenismo)
	Progesterona micronizada 100-200mg/dia
	
Hirsutismo e/ou acne
· COC (ciproterona e drospirenona)
· Espironolactona (100-200mg/dia) e finasterida (2,5-5mg/dia): ação excelente no bloqueio do receptor androgênico -> em associação com COC (pelo risco de feminilização do feto masculino, podendo causar genitália ambígua)
· Flutamida -> hepatotoxicidade
· Depilação a laser
Tratamento da infertilidade: se desejo de gravidez -> indução da ovulação
· Citrato de clomifeno: 50-200mg/dia, entre 2º-5º dia do ciclo menstrual = 1ª escolha 
· Ação estrogênica na hipófise, bloqueando o receptor da hipófise -> aumento do FSH
· Barato e fácil de utilizar e exige pouca monitorização 
· Menor risco de gravidez múltipla e hiperestímulo ovariano
· Letrozol: 2,5-5mg
· Se paciente fez uso de citrato de clomifeno por + de 6 meses e não conseguiu engravidar
· Inibidor da aromatase: bloqueia conversão de androgênios em estrogênios no tecido periférico
· Reduz estrogênio -> aumento das gonadotrofinas no início da fase folicular 
· Aumenta a sensibilidade folicular ao FSH
· Muito caro (607,00 R$ caixa com 28cp)
· Gonadotrofinas: FSH e LH (Drogas de 2ª linha, injetáveis)
· Promovem estimulação ovariana
· Precisa de um controle rigoroso e tem alto custo
· Tem risco de gravidez múltipla e risco de hiperestimulação ovariana (relacionado a complicações como derrame pericárdico ou pleural, ascite, alteração do sistema renina-angiotensina-aldosterona)
· Técnicas de reprodução assistida: inseminação intrauterina (injeção de espermatozoides dentro da cavidade uterina), fertilização in vitro e injeção intracitoplasmática de espermatozoide – ICSI (injeção de espermatozoide dentro do óvulo)
· Drilling ovariano 
· Indicado quando não houver resposta à terapia medicamentosa
· Através de um bisturi elétrico, folículos (microcistos) dos ovários são perfurados e cauterizados -> reduz a produção de andrógenos -> reduz LH -> diminui a taxa de abortamento
· Desvantagens: Não melhora a resistência à insulina e nem o perfil lipídico, Riscos cirúrgico, anestésico e de falência ovariana prematura e Aderências pélvicas
Insulinemia
· Mudança de hábitos de vida -> redução de peso sustentada de 5-10% do peso inicial -> reduz IGF1 e aumenta a proteína carreadora do IGF 
· Melhora da hiperinsulinemia e do hiperandrogenismo
· Retorno da função ovulatória 
· Atividade física regular melhora a sensibilidade à insulina da paciente
· Redução do IMC -> resultado do tratamento da paciente é melhorado
· Acompanhamento nutricional com especialista
· Se mudança de hábitos de vida não melhorarem a resistência insulínica:
	Metformina: 500 a 2.800mg/dia VO (+ tem estudos na SOP)
	Mioinositol: 4 a 8g/dia VO
	Pioglitazona: 15 a 45mg/dia VO
	Liraglutida: 0,6 a 3mg/dia SC
· Cirurgia bariátrica em último caso
· Diminuição da ação da insulina nos ovários e no fígado, reduzindo hiperandrogenismo e aumentando níveis de SHBG -> ciclo hipotálamo-hipófise-ovariano volta a ter uma melhor sincronia 
Tratamento das condições associadas: HAS, DM, dislipidemia, obesidade, estado pró-coagulante e pró-inflamatório -> atendimento multiprofissional
Metas para o tratamento da SM
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lAVÍNIA VASCONCELLOS PATRUS pena