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• Reconhecimento da célula alvo; • Adsorção • Penetração • Descapsidação • Síntese macromolecular (replicação, transcrição, tradução) • Montagem dos vírus • Saída da célula hospedeira Os vírus dependem de uma célula hospedeira para realizar sua replicação. Cada célula infectada pode produzir cerca de 100.000 partículas virais. REPLICAÇÃO VIRAL AS ETAPAS DA REPLICAÇÃO RECONHECIMENTO E ADSORÇÃO Uma infecção viral se da pela interação entre estruturas da superfície viral com moléculas que funcionam como receptores na célula hospedeiro. A afinidade entre tal receptor celular e a partícula viral é define o tropismo tecidual, como por exemplo a adsorção do vírus HIV a superfície dos linfócitos T. Logo, a adsorção é momento em que o vírus interage com o receptor celular do hospedeiro. A ligação dos vírions a estes componentes é mediada pela Hemaglutinina. Após a adsorção, os vírions são internalizados por endocitose mediada por clatrina e se localizam em vesículas endocíticas que se dirigem para o interior do citoplasma. Durante o trânsito, as vesículas são acidificadas gradativamente pela ação de ATPases, que bombeiam prótons H+ para o seu interior. Através das aberturas mediadas pela M2 (proteína integral do envelope) os prótons H+ penetram também no interior dos vírions. PENETRAÇÃO processo de penetração na célula se dá principalmente de duas maneiras diferentes, entre os vírus envelopados e não envelopados. Naqueles não envelopados, os principais mecanismos são: • Endocitose: o vírus é englobado e internalizado pela membrana plasmática da célula hospedeira •Viropexia: processo pelo qual as estruturas hidrofóbicas do capsídeo auxiliam o vírus ou o genoma viral a deslizar pela membrana celular. Naqueles envelopados, a entrada na célula se dá por: •Fusão do envelope viral e a membrana plasmática:processo este determinado pelo pH do ambiente em que ocorrerá a fusão. •Endocitose: para que a acidificação do meio possibilite a fusão do envelope e da membrana endossomal, para posterior liberação do nucleocapsídeo no citoplasma. TIPOS DE PENETRAÇÃO Penetração por fusão na superfície celular Vírus com envelope, penetram na célula após fusão do envelope com a membrana plasmática, evento que ocorre na superfície celular. A fusão resulta em um canal entre o interior da partícula e o compartimento citoplasmático, através do qual o nucleocapsídeo penetra no citoplasma, para isso requer a ação de proteínas de fusão presentes no envelope dos vírions. REPLICAÇÃO VIRAL O genoma viral deve codificar proteínas para três tipos de funções: Alterar a estrutura e/ou função da célula infectada. Promover a replicação do genoma viral. Promover a formação de partículas virais Período de eclipse: Tempo logo após a entrada do vírus na célula, este depende da multiplicidade de infecção, cepa, tipo de célula e condições fisiológicas. Nesses vírus, o mecanismo de fusão ocorre sob pH neutro, ou seja, independe de acidificação, por isso, são denominados pH-independentes. Mecanismo é característico da penetração de vários vírus envelopados e alguns vírus sem envelope. A via endocítica parece ser o caminho mais adequado para a internalização dos vírus, devido á algumas características; BIOSSÍNTESE DESCAPSIDAÇÃO/ DESNUDAMENTO Penetração após endocitose Endocitose é um processo fi siológico comum à maioria das células, além de assegurar a internalização e o transporte dos vírions aos locais de expressão gênica e replicação. Ocorre somente em células com transporte de membrana ativo. Penetração a partir dos endossomos reduz os riscos de detecção pelo sistema imunológico, por não deixar proteína virais expostas na superfície celular. A descapsidação ou desnudamento é o processo de exposição do genoma viral, para permitir os processos de replicação, transcrição e tradução a partir do conteúdo genético viral original. A liberação do genoma pode ocorrer a nível citoplasmático ou intranuclear. Dependendo do tipo de genoma, as etapas que se seguem ao desnudamento diferem entre os vírus. SÍNTESE DE MACROMOLÉCULAS A expressão e a replicação do genoma viral dependerão do tipo de material genético que o vírus apresenta sendo os vírus RNA os mais propensos a mutações no processo. A maioria dos vírus RNA se replicam e sintetizam RNAm no citoplasma, além disso, esses vírus codificam as enzimas necessárias para sua replicação, uma vez que a célula hospedeira não possui maquinário para replicar RNA, apenas o transcreve e traduz. Fitas de RNA viral podem ser ditas positivas ou negativas quanto ao sentido de tradução.Na tradução, os vírus RNA (+) funcionam como RNAm, podendo ser diretamente traduzidos. Já os vírus RNA (-) necessitam da formação de uma fita positiva (RNAm) para a tradução das proteinas. O RNAt é utilizado para síntese de uma cópia circular de DNA complementar pela transcriptase reversa, que é sintetizado no citoplasma e migra para o núcleo. REPLICAÇÃO VIRAL Então, o DNA circular é integrado a cromatina do hospedeiro. A transcrição desse DNA complementar, agora parte do genoma da célula hospedeira, é que culmina na replicação viral. os vírus DNA não necessitam de síntese própria de enzimas de replicação ou transcrição, pois podem interagir diretamente com a maquinaria enzimática do hospedeiro, sua replicação ocorre no núcleo e a tradução no citoplasma. Poxvirus, por exemplo, é um vírus DNA que se replica no citoplasma e produz suas próprias enzimas. MONTAGE DO CAPSÍDEO A tanscrição gênica é feita na seguinte sequência: Tradução de genes precoces: são genes não estruturais, que sintetizam proteínas participantes do processo de replicação. Tradução de genes tardios: São aqueles genes quecodificam proteínas estruturais. vírus da classe II, o genoma DNA de fita simples linear (parvovírus) ou circular (circovírus) é, inicialmente, convertido em fita dupla e transcrito pela RNApolII (2). Apenas as cadeias negativas dos vírus da classe III (genoma RNA de fita dupla) são transcritas pela polimerase viral, originando os mRNA (5). O genoma dos vírus da classe IV (RNA fita simples de polaridade positiva) pode ser diretamente traduzido, em toda a sua extensão (flavivírus, picornavírus) ou parcialmente (outros) (7). Nestes, o restante dos mRNA são produzidos pela transcrição do RNA intermediário pela polimerase viral. Nos vírus da classe V, o genoma RNA de polaridade negativa é transcrito pela polimerase presente nos vírions (6). Nos hepadnavírus (classe VII), os mRNA são produzidos pela transcrição do DNA viral pela RNApolII e fatores celulares (3). Nos retrovírus (classe VI), os mRNA são produzidos pela transcrição do provírus DNA (uma cópia do RNA genômico) pela RNApolII e fatores celulares, após a integração do provírus ao genoma celular (4). Nos vírus da classe I, os promotores virais são reconhecidos por fatores celulares, e os genes são transcritos pela RNApolII celular, resultando em mRNAs traduzíveis pelos ribossomos(1). ESTRATÉGIAS DE PRODUÇÃO DE RNA MENSAGEIROS (MRNA) E EXPRESSÃO GÊNICA DAS DIFERENTES CLASSES DE VÍRUS A montagem dos capsídeosvirais se dá através da associação entre as proteínas estruturais sintetizadas em formas tridimensionais capazes de abrigar o genoma. O processo de montagem começa quando a concentração de proteinas estruturais na célula é suficiente para dirigir o processo termodinamicamente, semelhante a um processo de cristalização. REPLICAÇÃO VIRAL O processo pode ocorrer no citoplasma ou no núcleo. As estruturas podem ser montadas vazias, ou podem se agrupar em torno do genoma. Enzimas podem facilitar o processo de montagem. Nos vírus envelopados, as glicoproteínas do envelope que foram sintetizadas são encaminhadas para a membrana celular por um transporte vesicular. A aquisição do envelope ocorre com a interação do nucleocapsídeo com as proteinas matriz, na face interna da membrana. As partículas virais adquirem o envelope num processo de brotamento. O vírus deixa a célula envolto no envelope formado a partir da membrana do hospedeiro e suas próprias proteínas.No processo de montagem, nem todos os vírus se formam corretamente, muitas vezes são formadas partículas incompletas, estas não têm capacidade infecciosa e de replicação. liberação das partículas virais pode ocorrer por lise celular, exocitose ou por brotamento. Os vírus não envelopados são liberados com a lise celular. Para os vírus envelopados, o processo de brotamento é o principal mecanismo, que não necessariamente leva a morte celular. Os vírus que adquirem seu envelope diretamente da membrana plasmática deixam a célula em um processo de brotamento, aqueles que adquirem o envelope a partir da membrana de organelas citoplasmáticas são liberados por exocitose. LIBERAÇÃO DAS PARTÍCULAS VIRAIS Representação esquemática do ciclo de replicação do vírus da língua azul (BTV)/vírus da peste equina africana (AHSV). O vírus entra na célula pela ligação de VP2 a receptores de ácido siálico e endocitose mediada por clatrina ou macropinocitose. O pH ácido no endossomo causa a perda de VP2 e medeia a permeabilização da membrana de VP5, o que resulta no desnudamento do vírion e na liberação da partícula central transcricionalmente ativa no citoplasma da célula hospedeira. A transcrição e tradução de proteínas virais ocorre, utilizando a maquinaria da célula hospedeira e as VIBs atuam como locais de montagem para os virions da progênie. As partículas de núcleo montadas são então trafegadas do VIB em vesículas exocitóticas pela interação de NS3 com calpactina. As proteínas do capsídeo externo VP5 e VP2 são adquiridas durante este processo para produzir vírions maduros.
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