BETA-LACTÂMICOS E PRINCÍPIOS DA ANTIBIOTICOTERAPIA

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ESTRUTURA DAS BACTÉRIAS 
A maioria das bactérias pode ser 
classificada como Gram-positivas ou 
Gram-negativas, dependendo de 
mudarem ou não de coloração 
quando sujeitas à técnica de Gram. 
Essa coloração reflete as diferenças 
fundamentais na estrutura da parede 
celular das bactérias e tem 
implicações importantes para a ação 
dos antibióticos. A parede celular dos 
organismos Gram-positivos é uma 
estrutura relativamente simples 
Essa camada fortemente polarizada 
influencia a penetração de moléculas 
ionizadas e favorece a penetração, na 
célula, de compostos com carga 
positiva, como a estreptomicina. 
Parede celular de organismos Gram-
negativos é muito mais complexa e 
consiste no seguinte (a partir da 
membrana plasmática): 
I: Um espaço periplásmico que 
contém enzimas e outros compostos. 
II: Uma camada de peptidoglicano que, 
com frequência, está ligada por 
lipoproteínas à camada externa. 
III: Uma membrana externa constituída 
por uma camada dupla lipídica, em 
alguns aspectos semelhante à 
membrana plasmática 
 
 
IV: Outras proteínas formam canais 
aquosos transmembranares, 
denominados porinas, através dos 
quais os antibióticos hidrofílicos podem 
movimentar-se livremente. 
V: Polissacarídeos complexos que 
formam compostos importantes da 
membrana externa. 
Diferem entre espécies de bactérias e 
são os principais determinantes de 
seu potencial antigênico. Também são 
fonte de endotoxinas, que, quando 
aplicadas in vivo, incitam vários 
aspectos da resposta inflamatória ao 
ativar o complemento e as citocinas, 
causando febre, entre outros 
sintomas. 
A dificuldade em penetrar essa 
membrana exterior complexa explica 
o porquê de alguns antibióticos serem 
menos ativos contra bactérias Gram-
negativas do que em bactérias Gram-
positivas. É também uma razão para a 
extraordinária resistência aos 
antibióticos, demonstrada pela 
Pseudomonas aeruginosa, exemplo de 
bactéria gram-negativa 
 
BETA LACTÂMICOS E PRINCÍPIOS DA ANTIBIOTICOTERAPIA 
CARACTERÍSTICAS GERAIS E 
ALVOS DOS ANTIBIÓTICOS 
Os antibióticos, a fim de interferirem 
menos nas células próprias do 
organismo humano, precisa ter uma 
seletividade alta à estrutura bacteriana. 
Assim, eles possuem os seguintes 
possíveis alvos: 
PAREDE CELULAR BACTERIANA 
A parede celular bacteriana é uma 
malha permeável que impede a 
entrada excessiva de água na célula, 
seguida de seu inchaço e lise. Assim, 
fármacos que atuam nesta são 
considerados bactericidas e tendem a 
ser altamente seletivos 
PRODUÇÃO PROTEÍCA 
BACTERIANA 
Alguns antibióticos são capazes de 
interromper a produção de proteínas, 
e outros de causarem à formação de 
proteínas anômalas, a partir da troca 
de aminoácidos, quando atuam nos 
ribossomos. Aqueles são considerados 
bacteriostáticos e, estes, bactericidas, 
já que levam à formação de 
emaranhados que matam, 
verdadeiramente, a célula 
DNA E RNA POLIMERASE 
BACTERIANA 
Antibióticos que interferem na DNA 
polimerase bacteriana são 
considerados bacteriostáticos, uma 
vez que apenas impedem a 
duplicação do DNA, mas não matam 
efetivamente a bactéria; 
Semelhantemente, aqueles que 
interferem na RNA polimerase, são 
considerados, também, 
bacteriostáticos, já que apenas 
impedem a produção de proteína 
ERGOSTEROL 
Existem antibióticos, a exemplo da 
clorexidina, que atuam sob o 
ergosterol, substância produzida pelas 
bactérias na membrana. Na maioria 
das vezes, estes perfuram a parede 
das bactérias, já que se ligam 
fortemente ao ergosterol e formam 
um poro, por onde extravasa íons. 
Isto leva, após, à lise bacteriana 
PRODUÇÃO DE ÁCIDO FÓLICO 
As sulfonamidas podem interferir na 
reação bacteriana de síntese de ácido 
fólico, essencial à vida deste ser, 
bloqueando-a. Assim, ao fazé-lo, levam 
à lise bacteriana. Isso não tem efeito 
nas células humanas, pois não 
possuímos esse mecanismo 
ANTIBIÓTICOS BETA-
LACTÂMICOS 
São antibióticos que inibem a 
produção de enzimas relacionadas à 
parede celular bacteriana 
As penicilinas são os exemplos mais 
importantes aqui ressaltados 
 
PENICILINAS 
As penicilinas, frequentemente 
combinadas com outros antibióticos, 
mantêm importância crucial na 
quimioterapia antibacteriana, mas 
podem ser destruídas por enzimas 
amidases e β-lactamases. Isso 
representa a base de um dos 
principais tipos de resistência aos 
antibióticos. 
MECANISMO DE AÇÃO 
Todos os antibióticos beta-lactâmicos 
interferem na síntese do 
peptidoglicano. Depois de se fixarem 
às proteínas de ligação à penicilina 
nas bactérias, inibem as 
transpeptidases que cruzam as 
cadeias peptídicas ligadas à estrutura 
do peptidoglicano. Isto impede a 
incorporação de novos monômeros 
na parede, de forma que, quando esta 
é fragilizada à suposta replicação da 
bactéria, não há estruturação 
adequada desta 
A ação bactericida final é a inativação 
de um inibidor de enzimas autolíticas 
na parede celular, provocando a lise 
da bactéria. Alguns organismos, 
referenciados como “tolerantes”, 
possuem enzimas autolíticas 
deficientes, razão pela qual não 
ocorre a lise em resposta ao fármaco 
 
TIPOS DE PENICILINA E ATIVIDADE 
ANTIMICROBIANA 
Grupo 1: Penicilinas sensíveis à 
Penicilinases 
São eficazes contra cocos gram 
positivos e não possuem boa ação às 
negativas, já que os medicamentos 
são polares e que estas possuem 
uma membrana externa à parede 
bacteriana 
EX: Benzilpenicilina ou Penicilina G 
(benzatina, que não pode ser 
administrada IV, somente IM; e 
Procaína, que, por ser cristalina, é IV) 
EX: Fenoximetilpenicilina ou Penicilina 
V 
Grupo 2: Penicilinas que resistem à 
Penicilinases 
São eficazes contra cocos gram 
positivos e resistem a Penicilinases 
(substâncias produzidas pelas bactérias 
capazes de quebrar e inativar a 
Penicilina), também chamadas de beta-
lactamases, sobretudo à produzida 
pelo Staphylococcus aureus 
Elas devem ser usadas de forma 
restrita para o tratamento de 
infecções que sejam provavelmente 
ou comprovadamente causadas por 
estafilococos que elaboram a enzima 
OBS: O grupo MRSA, que são 
resistentes a esse grupo, e a chegada 
de Cefalosporinas, que possuem boas 
propriedades bacterianas, explicam a 
diminuição do uso desse grupo 
 
EX: Meticilina, Oxacilina e Cloxacilina 
I: Meticilina 
 
II: Oxacilina 
 
III: Nafcilina 
 
Grupo 3: Aminopenicilinas 
São capazes de atravessarem as 
porinas, e conseguem, portanto, 
entrar na membrana externa das 
bactérias gram negativas, sendo 
eficazes contra elas, especialmente 
Haemophilus influenzae e Escherichia 
 
EX: Amoxicilina (mais popular, que 
compreende a maior parte das gram 
negativas e que possui a maior 
repercussão para TGI por isto) e 
Ampicilina 
OBS: Pode-se associar a bloqueadores 
de beta-lactamase (penicilinases), para 
impedir a resistência bacteriana 
através da inativação da penicilina 
OBS: Elas possuem lipossolubilidade 
ruim e meia vida baixa 
OBS: Tratamento para a meningite é, 
basicamente, as cefalosporinas, pois 
estas possuem alta capacidade de 
adentrar o tecido cerebral 
Grupo 4: Penicilinas de Espectro 
Ampliado 
São de alto espectro, mas são usados 
apenas para o grupo de 
Pseudomonas 
 
 
EX: Ticarcilina; Azlocilina e 
Carbenicilina 
OBS: Elas não são excretadas para 
fora da bactéria; e possuem o uso 
restrito pelo seu alto preço, assim, 
são muito combinadas com 
substâncias que aumentam o tempo 
de meia vida do atb 
OBS: Pseudomonas causam infecções 
oportunistas muito graves, e há 
correlação com produção de enzimas 
necrosantes 
 
Logo 
As diferenças na sensibilidade das 
bactérias Gram-positivas e negativas 
às várias penicilinas depende, 
portanto, de diferenças estruturais 
como: quantidade de peptoglicano, 
presença de receptores, poros e 
lipídeos, atividade das enzimas 
autolíticas, etc 
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS 
A absorção oral das penicilinas varia, 
dependendo de sua estabilidade emmeio ácido e de sua adsorção às 
partículas alimentares no intestino. A 
penicilina G é muito pouco absorvida 
por essa via, porém todas as outras 
podem ser administradas por meio de 
tal As penicilinas também podem ser 
administradas através de injeção 
intravenosa. Também existem 
compostos para injeções 
intramusculares, incluindo compostos 
de ação prolongada como a 
benzilpenicilina benzatínica, que se 
revela útil no tratamento de sífilis 
As penicilinas são amplamente 
distribuídas pelo corpo, penetrando 
nas articulações; nas cavidades pleural 
e pericárdica; na bílis, saliva e leite; e 
através da placenta. 
A eliminação da maior parte das 
penicilinas ocorre rápida e 
majoritariamente nos rins, sendo 90% 
através de secreção tubular. É 
também excretada no catarro e no 
leite, atingindo níveis de 3-15% em 
relação aos do soro. 
A meia-vida plasmática relativamente 
curta (30-60min) é um problema no 
uso clínico da benzilpenicilina, mas, 
como a penicilina funciona ao impedir 
a síntese da parede celular em 
organismos, a exposição intermitente 
e não contínua pode ser uma 
vantagem 
OBS: Não há metabolismo hepático 
importante às penicilinas; uma vez 
que possuem características polares, 
são facilmente excretadas pelo rim 
OBS: O uso de probenicida pode ser 
realizado a fim de se aumentar o 
tempo de meia vida das penicilinas, já 
que esta interfere nas bombas de 
exclusão do tubo proximal, 
bloqueando-as 
EFEITOS ADVERSOS 
As penicilinas estão relativamente 
isentas de efeitos tóxicos diretos 
(exceto as convulsões quando 
administradas por via intratecal). Os 
efeitos adversos principais são 
hipersensibilidade causada pelos 
compostos degradáveis da penicilina, 
que se combinam com as proteínas 
do hospedeiro e se tornam 
antigênicos. Erupções cutâneas e 
febre são comuns; um tipo tardio de 
doença do soro ocorre raramente. 
Muito mais grave é o choque 
anafilático agudo, que pode, embora 
raro, ser fatal. Quando as penicilinas 
são administradas oralmente, em 
especial as de amplo espectro, 
alteram a flora bacteriana do intestino. 
Isso pode estar associado a distúrbios 
gastrointestinais e, em alguns casos, a 
suprainfecções através de outros 
microrganismos resistentes à 
penicilina, provocando problemas 
como a colite pseudomembranosa 
ÁCIDO CLAVULÂNICO 
Inibe as exoenzimas mediadas por 
plasmídios de estafilococos e 
betalactamases de várias bactérias 
gram-negativas. O Sulbactam e o 
tazobactam também são inibidores da 
beta-lactamase. 
Ele não é administrado junto ao 
Grupo 2 das Penicilinas, visto que este 
já é resistente à degradação pelas 
penicilinases 
As associações mais empregadas são: 
Amoxicilina e Clavulanato; Ampicilina e 
Sulbactam; Piperacilina e Tazobactam 
OBS: A Piperacilina é utilizada contra 
Pseudomonas 
CARBAPENENS E 
MONOBACTÂMICOS 
Semi-sintéticos, originados inicialmente 
da substancia chamada tienamicina, 
produzida pelo fungo Streptomyces 
cattleya 
O imipenem é o representante mais 
comum da classe do carbapenens. 
Apresenta espectro de ação amplo, 
atingindo Gram positivos e negativos, 
anaeróbicos e aeróbicos. É resistente 
a maioria das beta-lactamases. O 
imipenem é degradado por enzimas 
renais. Pode se usar cilastatina (inibidor 
da dehidropeptidase) para aumentar 
sua meia-vida. 
Meropenem é similar ao imipenem, 
porém não é degradado no rim. 
Eles são muito utilizados em infecções 
por 2 agentes simultâneos e por 
infecções cujo agente não foi 
identificado 
Os Monobactâmicos (aztreonan) é 
resistente a maioria das beta-
lactamases e mostra-se ativo apenas 
contra bastonetes aeróbicos Gram-
negativos, incluindo as pseudomonas. 
Normalmente não apresentam 
reações alérgicas semelhantes às 
penicilinas. 
RESISTÊNCIA AOS 
ANTIBIÓTICOS 
A resistência de um microorganismo 
a um antimicrobiano pode ser natural 
(maioria das gram negativas à 
Penicilina G) ou adquirida (desenvolvida 
a partir de mecanismos de seleção, a 
exemplo do Staphyloccocus perante à 
Penicilina) 
 
DETERMINANTES 
CROMOSSÔMICOS 
MUTAÇÕES 
Podem ser benéficas à bactéria, de 
forma a torná-la resistente ao 
antibiótico por vários meios: produção 
de penicilinases, que inativam o 
antibiótico; formação de bomba de 
extrusão, comum às gram negativas, 
que jogam o antibiótico para fora e 
inviabilizam a ação deste; bloqueio de 
transportadores, de forma a inviabilizar 
a entrada do antibiótico; e mutação 
de enzimas alvos dos antibióticos 
Assim, há seleção das espécies 
resistentes. Com o maior e mais 
frequente uso de antibiótico, maiores 
as chances de resistência bacteriana 
Ainda, as mutações podem ser 
transferidas para outras bactérias, 
sejam estas da mesma espécie ou de 
espécies diferentes, e incorporadas ao 
genoma de tais, por meio de 3 
mecanismos possíveis: 
Conjugação 
É a principal maneira de transferência 
mutacional, por meio da qual ocorre o 
compartilhamento do material 
genético entre a mesma espécie ou 
entre espécies distintas, a partir do 
plasmídio (secção circular de DNA 
bacteriano, cujo conteúdo são os 
genes desta) 
Isto pode ser realizado a partir da 
transferência de plasmídio à outra 
bactéria por meio de um pile sexual 
 
 
 
Transformação 
Ocorre a incorporação de material 
genético externo à célula para dentro 
da bactéria 
Isso ocorre, normalmente, durante o 
processo de duplicação da bactéria 
 
Transdução 
O material genético viral é 
incorporado dentro do DNA 
bacteriano, para que este produza 
proteínas e RNAm virais na bactéria. 
Após as “replicações” do vírus 
eclodirem, elas saem e entram em 
outras bactérias 
É um mecanismo bacteriófago, já que 
não há morte da bactéria 
 
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA 
ÀS PENICILINAS 
I: Produção de beta-lactamases 
Estafilicocos e Gram negativas como 
S. aureus, H. influenzae , M. catarrhalis, 
Klebsiella spp 
II: Redução da permeabilidade na 
parede celular ou, em gram negativos, 
na membrana celular externa 
III: Alteração das proteínas de ligação 
a penicilinas