SP2 - Eu, fazer exames

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SP2 - E�, f�er �ame�? Ne� pensar!
1- Identificar os fatores de risco e a epidemiologia do câncer
de próstata.
EPIDEMIOLOGIA:
➔ Incidência global estimada em mais de 1 milhão e 500
mil casos e mortalidade de 366 mil pacientes por ano
no mundo
➔ No Brasil, é o segundo câncer mais comum em homens
(atrás apenas de tumores de pele não melanoma),
sendo a incidência em torno de 70 mil casos novos com
pouco menos de 15 mil mortes anualmente
➔ É um câncer típico da terceira idade, sendo
comumente diagnosticado após os 65 anos. Nos
últimos anos, tem se notado um aumento na incidência,
provavelmente justificado pelo uso do antígeno
prostático específico (PSA) como triagem e pela
melhoria na qualidade de exames de imagem e,
consequentemente, aumento nas detecções de
tumores em estágios mais precoces
➔ Quase 80% dos homens atualmente diagnosticados
com câncer de próstata foram submetidos à uma
biópsia devido à uma dosagem suspeita de PSA
➔ O exame de toque retal mantém um importante papel
para a detecção precoce. 20% dos casos têm um
nódulo de próstata que indica biópsia
➔ O subtipo histológico mais comum é o adenocarcinoma,
encontrado em mais de 95% dos casos
➔ Há subtipos raros, como linfoma neuroendócrino (bem
diferenciado ou pequenas células) ou urotelial
➔ O espectro da doença pode ir desde neoplasias bem
diferenciadas e de crescimento indolente até
neoplasias indiferenciadas agressivas
O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima que
para cada ano do biênio 2018/2019, sejam diagnosticados
68.220 novos casos de câncer de próstata no Brasil. O câncer de
próstata pode ser uma doença grave, mas a maioria dos homens
diagnosticados com a doença, não morrem por causa dela. É
correto afirmar sobre o câncer de próstata: * (A) Nos países
ocidentais desenvolvidos é a neoplasia visceral de maior
frequência em homens.
No Brasil, estimam-se 65.840 casos novos de câncer
de próstata para cada ano do triênio 2020-2022. Esse valor
corresponde a um risco estimado de 62,95 casos novos a cada
100 mil homens.
Um em cada 9 homens será diagnosticado com câncer
de próstata durante sua vida. O câncer de próstata ocorre
principalmente em homens mais velhos. Seis em cada 10 casos
são diagnosticados em homens com mais de 65 anos, sendo raro
antes dos 40 anos. A média de idade no momento do diagnóstico
é de 66 anos.
No Brasil, o câncer de próstata é o segundo mais
comum entre os homens (atrás apenas do câncer de pele
não-melanoma). Em valores absolutos e considerando ambos os
sexos, é o segundo tipo mais comum. A taxa de incidência é
maior nos países desenvolvidos em comparação aos países em
desenvolvimento.
Sem considerar os tumores de pele não melanoma, o câncer de
próstata ocupa a primeira posição no país em todas as
Regiões brasileiras, com um risco estimado de 72,35/100 mil na
Região Nordeste; de 65,29/100 mil na Região Centro-Oeste; de
63,94/100 mil na Região Sudeste; de 62,00/100 mil na Região
Sul; e de 29,39/100 mil na Região Norte.
A estimativa mundial apontou o câncer de próstata
como o segundo câncer mais frequente em homens no mundo.
Foram estimados 1.280 mil casos novos, o equivalente a 7,1% de
todos os valores de cânceres considerados. As maiores taxas de
incidência de câncer de próstata encontram-se na Austrália e
Nova Zelândia e nos países europeus.
FATORES DE RISCO
São fatores de risco para o Câncer de próstata:
Obesidade, negros, história familiar de câncer de próstata.
Sobre o câncer de próstata: Os “castratis” não desenvolvem
câncer de próstata se o procedimento foi realizado antes da
puberdade. Indivíduos da raça negra têm pico mais elevado de
testosterona na puberdade como gatilho para a doença, em
comparação a outras raças
★ A idade - tanto a incidência quanto a mortalidade
aumentam significativamente após os 50 anos.
★ Pai ou irmão com câncer de próstata antes dos 60 anos,
podendo refletir tanto fatores genéticos (hereditários)
quanto hábitos alimentares ou estilo de vida de risco de
algumas famílias.
★ Excesso de gordura corporal aumenta o risco de câncer
de próstata avançado.
★ Exposições a aminas aromáticas (comuns nas indústrias
química, mecânica e de transformação de alumínio)
arsênio (usado como conservante de madeira e como
agrotóxico), produtos de petróleo, motor de escape de
veículo, hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (HPA),
fuligem e dioxinas estão associadas ao câncer de
próstata.
INFLUÊNCIAS GENÉTICAS FAMILIARES E DE CÉLULAS
GERMINATIVAS
O câncer de próstata tem um forte componente familiar,
demonstrado por estudos epidemiológicos e análise genética de
células germinativas.
O risco de desenvolver câncer de próstata é maior
naqueles com um parente de 1º grau afetado. O risco relativo
(RR) aumenta em função do número de membros da família
afetados, seus graus de parentesco e a idade em que eles são
afetados. Estima-se que cerca de 15% de todos os casos de
câncer de próstata sejam causados por mutações que ocorrem
em células germinativas.
INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO
As infecções causam cerca de 16% de todos os cânceres
mundialmente. As inflamações crônicas que provocam
hiperproliferação celular para a substituição do tecido lesado
contribuem para o desenvolvimento de cânceres associados à
infecção de cólon, esôfago, estômago, bexiga e fígado.
Evidências sugerem que um processo semelhante ocorra no
desenvolvimento do câncer de próstata, embora nenhum agente
infeccioso em si tenha sido identificado. Ainda assim,
inflamações causadas por infecções, dieta alimentar e outras
causas contribuem para o desenvolvimento e progressão da
doença em estágio inicial.
Nas amostras clínicas da próstata, é frequente
encontrar infiltrados inflamatórios e lesões chamadas de atrofia
inflamatória proliferativa (AIP). Essa AIP é um espectro
caracterizado por: atrofia epitelial, baixo índice apoptótico e
índice elevado de proliferação, geralmente associadas aos
infiltrados inflamatórios. A AIP parece ser uma lesão
regenerativa, que aparece em consequência de infecção ou
traumatismo celular resultante de dano oxidativo, hipóxia,
infecção ou autoimunidade, e seu estado hiperproliferativo pode
levar ao desenvolvimento de câncer. A AIP costuma ser
encontrada junto de um câncer em estágio inicial de
desenvolvimento, e há uma via genética identificável entre AIP,
NIPAG e câncer.
Alterações genéticas em genes que regulam a resposta
inflamatória e o processo de reparo de DNA → defesas celulares
incapazes de neutralizar oxidantes inflamatórios → início ou
perpetuação da carcinogênese prostática.
★ Estresse oxidativo → espécies reativas ao oxigênio e
nitrogênio se ligam ao DNA → causam mutações.
★ Estresse oxidativo de fonte exógena ou endógena →
acúmulo de lesões no DNA que ocorre com o
envelhecimento → transformações malignas.
Os maiores causadores de inflamação parecem ser agentes
cancerígenos na alimentação, como:
- Carnes cozidas
- Estrógenos
- infecciosos.
Esses agentes causam lesões epiteliais que geram
respostas inflamatórias agudas, crônicas ou recidivantes, que por
sua vez causam hiperproliferação das células epiteliais, danos no
DNA, acúmulo de defeitos genéticos e lesões pré-cancerosas
como a AIP e a neoplasia intraepitelial prostática (PIN).
Existem alguns biomarcadores que parecem ter relação
com a incidência e mortalidade do CA de próstata. Eles
capturam aspectos da dieta, exposições ambientais e hormonais
e outros fatores para os quais as concentrações são
parcialmente determinadas pela genética.
Andrógenos
➔ influenciam desenvolvimento, maturação e manutenção da
próstata, e afetam a proliferação e a diferenciação do
epitélio luminal. Eles são importantes na manutenção dos
cânceres estabelecidos. Estudos mostraram que inibir a
conversão da testosterona (T) para a
di-hidrotestosterona (DHT) reduz a incidência do
câncer. Concentrações séricas elevadas de andrógenos
são consideradas fatores de risco.
Estrógenos
➔ têm efeitos diretos e indiretos sobre o crescimentoe
desenvolvimento prostático, e atuam no surgimento e
progressão do CA de Próstata. Tradicionalmente, são
considerados protetores contra esse câncer, e utilizados
como tratamento da doença em estágio avançado. O
efeito desse tratamento ocorre por meio de feedback
negativo no eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, e por meio
de um efeito inibidor direto dos estrógenos sobre o
crescimento de células epiteliais da próstata. No
entanto, alguns estudos mostram que ele pode ser
pró-cancerígeno.
Eixo do Fator de Crescimento Semelhante à Insulina (IGFs)
➔ são hormônio que tem atuação essencial
no crescimento e metabolismo corporal, exercendo influência
em processos celulares, como proliferação, migração e
diferenciação. Os IGF’s promovem a proliferação e inibem a
apoptose em células prostáticas normais e cancerosas. As
IGFBPs podem influenciar o crescimento da próstata,
independente de IGF.
● IGFBP-2: estimula a proliferação
● IGFBP-3: promove apoptose.
○ Pode ser clivada pelo PSA, reduzindo sua
atividade pró-apoptótica. Ambos podem mediar a
inibição de crescimento por meio da
1,25-dihidroxivitamina D.
Leptina
➔ é um hormônio produzido por adipócitos. Contribui para
o controle do peso corporal por supressão de apetite e
modulando a utilização de energia. Homens obesos
tornam-se resistentes à leptina e exibem concentrações
plasmáticas elevadas desse hormônio.
➔ Há evidências de que a leptina tem atuação no
desenvolvimento da doença avançada, induzindo a
expressão dos fatores de crescimento endotelial e de
fator de crescimento fibroblástico básico e estimulando
a migração celular. Um alelo variante no gene receptor de
leptina pode ser o mais forte preditor de CA de próstata
fatal.
Vitamina D, Receptor de Vitamina D e Cálcio
➔ a vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D3) é um hormônio
esteróide.
◆ Homens que vivem com menos exposição aos raios
ultravioletas derivados da luz solar tem maior taxa de
mortalidade por CA de próstata
◆ O CA de próstata ocorre mais frequentemente em homens
mais velhos, nos quas a deficiência de vitamina D é mais
comum.
◆ Os afro-americanos, cuja vitamina bloqueia a ativação da
vitamina D, têm maiores taxas de incidência e mortalidade.
◆ A ingestão diária de produtos lácteos que diminuem as
concentrações de Vitamina D, está associada ao maior
risco de câncer de próstata.
◆ Japoneses têm baixa incidência de Ca de
próstata devido à dieta rica em Vitamina D
de peixes.
As células desse câncer tem receptor de
Vitamina D, e esse hormônio tem efeitos na
parada do ciclo celular e inibição da invasão,
migração celular, metástase e angiogênese.
Atividade Sexual/Infecções Sexualmente
Transmissíveis
➔ a atividade sexual expõe a próstata a
agentes infecciosos que podem aumentar
o risco de câncer por infecção direta com
um organismo carcinogênico (semelhante
ao HPV no câncer cervical), ou por causa
do início de uma resposta inflamatória.
Estudos sugerem uma associação protetora
entre o câncer de próstata e a frequência de
ejaculação. Há um estudo que mostra efeito protetivo em
homens que ejaculam mais de 5 vezes por semana aos 20
anos, e mais de 21 ejaculações por mês entre 20 e 40 anos.
Tabagismo
➔ a fumaça é uma fonte de exposição ao cádmio, o que
aumenta a concentração de
andrógenos circulantes e causa estresse oxidativo celular
significativo.
Dieta
➔ pode ter atuação na progressão tumoral. Isso
possibilita que os cânceres clinicamente latentes se
tornem clinicamente evidentes.
O colesterol intracelular pode ser cancerígeno por ser um
precursor esteroidal de T e DHT. As concentrações séricas
menores de colesterol e utilização de agentes que diminuem a
concentração de colesterol (estatinas), reduzem o risco de
doença em fase avançada. A perda de homeostase do colesterol
pode contribuir para o risco e progressão do CA de próstata.
Obesidade
➔ a gordura branca serve como reservatório de energia e
como órgão endócrino com secreção de citocinas e
agentes com atividades semelhantes a citocinas.
tratamento da obesidade por meio da redução da
ingestão de gorduras e do aumento da frequência de
exercícios físicos reduz o estresse oxidativo. Isso
sugere que as modificações no estilo de vida podem ser
importantes na redução do risco de câncer de próstata.
Valores altos de IMC parecem estar associados a baixas
concentrações séricas de PSA e a próstatas maiores. Isso, em
homens obesos, poderia levar à realização de menos biópsias da
próstata e maiores erros de amostragem.
Consumo de Álcool
➔ Um estudo de caso-controle contemporâneo encontrou
concentrações menores de PSA e maior risco de doença
de alto grau histológico no momento do diagnóstico em
bebedores pesados.
2- Reconhecer a herança genética envolvida neste tipo de
tumor.
Há evidências de que esse câncer surge e avança por causa de
alterações genéticas fundamentais que:
➔ Ativam oncogenes e
➔ Inativam genes supressores tumorais.
Essas alterações são resultantes de alterações
genômicas epigenéticas e estruturais, como amplificação,
deleção, alterações somáticas no número de cópias e
rearranjos cromossômicos que resultam em fusões gênicas com
novas propriedades biológicas.
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A hereditariedade é um dos principais fatores de risco
do CaP, que se caracteriza pela herança de mutações em genes de
susceptibilidade de alta penetrância que quando transmitidos aos
descendentes aumentam o risco de desenvolvimento de tumores.
Estudos de segregação, estudos com gêmeos e estudos
caso-controle e coorte, forneceram fortes evidências
relacionadas à predisposição genética e o CaP, com risco
crescente de 2 a 3 vezes para os homens com história familiar da
doença em um parente de primeiro grau. O Risco Relativo (RR) é
ainda maior (3 a 5 vezes mais elevado), se o parente for
diagnosticado antes dos 65 anos de idade ou se houver 2 ou mais
familiares com CaP. A história familiar é uma das indicações para
o início do exame de PSA na fase mais jovem para a detecção
precoce do CaP.
Atualmente a definição de formas hereditárias do CaP é
baseada na distribuição e idade de início da doença numa dada
família. Familiar e hereditário são termos que se referem ao
aumento do risco de câncer dentro das famílias, mas não são
sinônimos. Para fins de investigação, o CaP pode ser dividido em
três formas epidemiológicas: (1) esporádica – que ocorre
aleatoriamente na população em indivíduos que não possuem
história familiar; (2) familiar – caracterizado por agrupamento
simples de doença nas famílias, por exemplo, quando dois irmãos
têm CaP e (3) hereditário – caracterizado por um padrão de
distribuição de CaP consistente com a herança mendeliana de um
gene de susceptibilidade e início precoce da neoplasia. A forma
familiar do CaP corresponde a aproximadamente 20% dos casos e
é definida pelo acometimento de pelo menos dois parentes de
primeiro grau. A etiologia do CaP familiar pode envolver uma
variedade de mecanismos, como a exposição familiar a fatores de
risco ambientais ou alimentares, vários genes trabalhando juntos
para contribuir com a herança poligênica, ou a transmissão de um
único gene de baixa penetrância.
A etiologia do CaP hereditário, por outro lado, é
caracterizada pela transmissão hereditária compatível com
herança mendeliana. Esse tipo de CaP acontece em 5% dos casos,
e o reconhecimento dessa hereditariedade necessita de critérios
mais estritos, por exemplo, de três parentes de primeiro ou
segundo grau acometidos ou dois parentes afetados antes dos 55
anos de idade. Até o momento, apenas alguns genes de risco
foram identificados, embora cerca de 40 loci tenham sido
associados à susceptibilidade genética. O primeiro gene foi
identificado em 1966 e está localizado no cromossomo 1q24-25,
denominado HPC1. O gene relacionado a esse lócus foi
posteriormente clonado e corresponde ao RNASEL, um gene
supressor que atua sobre a proliferação celular e apoptose
induzida por interferon, importantena degradação de células
infectadas por vírus. Duas mutações foram descritas neste gene,
uma localizada no códon de iniciação e outra que resulta em uma
proteína truncada em duas famílias com herança HPC1, porém são
raras e seu papel no desenvolvimento do CaP parece ser pequeno.
Outros dois loci importantes foram identificados nesse
cromossomo, o 1q42.2- 43, denominado PCAP e o 1p36 CAPB.
Outras análises de ligação identificaram algumas alterações nos
loci 16q23.2, 17p (HPC2), 20q13 (HPC20), 8p22 (MSR1) e Xq27-28
(HPCX).
Os genes BRCA1 e BRCA2 também já foram descritos
como genes de suscetibilidade. O RR de CaP aumenta em homens
que carregam a mutação nesses genes de predisposição ao câncer
de mama. Além deles, no gene NSB1 foram encontradas mutações
em linhagens germinativas em uma frequência maior nos casos de
CaP que nos controles. Essas evidências suportam a possibilidade
de que a predisposição ao CaP em alguns casos, pode ser
decorrente de mutações que ocorrem em genes associados ao
reparo do DNA. O gene HOXB13 pertence a um grupo de genes
homeobox altamente conservados que são essenciais para a
embriogênese de vertebrados. Nos seres humanos, existem
quatro conjuntos de genes HOX (A, B, C e D) em cromossomos
separados e o aglomerado HOXB está localizado na região
17q21-22. HOXB13 é altamente expresso tanto em próstata
normal quanto no CaP. A proteína HOXB13 é um fator de
transcrição específico que possui 284 aminoácidos e que interage
com o receptor de andrógeno e tem um papel importante no
desenvolvimento da próstata. Foi demonstrado também que essas
proteínas regulam as respostas celulares a andrógenos, tais como
a promoção do crescimento independente de andrógenos, em
linhagens celulares de CaP.
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O câncer causado por genes hereditários é
denominado câncer hereditário. Vários genes mutados
hereditários foram associados ao câncer de próstata
hereditário, incluindo:
➔ BRCA1 e BRCA2: Esses genes supressores de tumores
normalmente reparam erros no DNA da célula. As
mutações hereditárias nesses genes causam comumente
câncer de mama e câncer de ovário em mulheres. Mas as
alterações nesses genes (principalmente no BRCA2)
representam uma pequena porcentagem dos cânceres de
próstata.
➔ CHEK2, ATM, PALB2 e RAD51D: Mutações nesses
genes podem ser responsáveis por alguns tipos de câncer
de próstata hereditários.
➔ Genes de reparação de incompatibilidade do DNA
(MSH2, MSH6, MLH1 e PMS2): Esses genes
geralmente corrigem erros no DNA que são feitos
quando uma célula está se preparando para se dividir em
2 novas células. Homens com mutações hereditárias
nesses genes têm uma condição conhecida como síndrome
de Lynch, também conhecida como câncer colorretal
hereditário não poliposo e têm um risco aumentado para
câncer colorretal, câncer de próstata e outros tipos de
câncer.
➔ RNASEL (antigo HPC1): A função normal deste gene
supressor do tumor é ajudar às células a morrer quando
ocorrer algo errado dentro delas. As mutações
hereditárias nesse gene permitem que células anormais
vivam mais do que deveriam, o que pode levar a um risco
aumentado de câncer de próstata.
➔ HOXB13: Esse gene é importante no desenvolvimento da
próstata. As mutações nesse gene têm sido associadas ao
câncer de próstata em estágio inicial
★ hereditário
★ familiar (vários casos, porém sem questão genética)
★ esporádico
Alterações Epigenéticas:
Os eventos epigenéticos afetam a expressão do gene
sem alterar a sequência real do DNA. Os mecanismos envolvem
hipo e hipermetilação do DNA, remodelação da cromatina e
regulação por miRNA e IncRNA.
❖ Hipermetilação do DNA:
Provoca silenciamento da expressão gênica e é
alteração epigenética mais bem caracterizada do câncer de
próstata. Afeta de mais 50 genes, por meio de processos
celulares como:
➔ Resposta Hormonal
➔ Transdução de Sinal
➔ Controle do Ciclo Celular
➔ Reparo de DNA
➔ Genes de Resposta Inflamatória
➔ Genes supressores de tumor
➔ Invasão Tumoral
➔ Apoptose
A hipermetilação do DNA provoca a ativação de
oncogenes e a instabilidade genética. Parece afetar também
genes associados à progressão do câncer.
A metilação de regiões promotoras de alguns genes é
influenciada pela dieta e pela idade e costuma ser observada em
PIN (neoplasia intraepitelial prostática) de alto grau e em
tecido prostático morfologicamente normal. Isso sugere que
esses eventos podem ser deflagradores iniciais do
desenvolvimento do câncer de próstata.
➔ Remodelação da cromatina e modificações
pós-traducionais das histonas:
Mecanismos epigenéticos de desregulação da expressão
gênica no câncer de próstata.
★ Enzimas modificadoras de histonas parecem estar
alteradas no câncer de próstata. A melhor
caracterizada é a metiltransferase EZH2.
★ Superexpressão da EZH2 está relacionada com a
hipermetilação de promotores que provocam o
silenciamento da expressão gênica e está associada a
maiores taxas de proliferação e recorrência da doença.
★ Outros modificadores de histonas, como enzimas que
removem grupos acetil das histonas, são
superexpressos em câncer de próstata e alvos tanto
para prevenção quanto terapia, utilizando agentes que
podem inibir ou reverter seus efeitos. A acetilação de
histonas também parece ser importante na regulação da
função do AR.
★ O gene PCA3 é um lncRNA (regulam a expressão gênica
por meio de vários mecanismos) que pode ser detectado
na urina depois de um exame de toque retal (ETR) e
tem utilidade clínica tanto na detecção de câncer
quanto na tomada de decisão sobre a necessidade de
biópsia posterior após uma biópsia inicial negativa.
★ Os níveis de expressão do lncRNA SCHLAP1 parecem
estar associados à metástase e à mortalidade
específica por câncer de próstata após a
prostatectomia radical
★ O PRNCR1 é um IncRNA que mostrou suscetibilidade ao
câncer de próstata de células germinativas que é o mais
repetidamente identificado em GWAS, superexpresso
em PIN e em câncer, além de provocar a ativação do AR
independentemente de ligante.
Alterações de Andrógenos
As células germinativas do gene que codifica o AR
sofrem polimorfismos, o que está ligado ao risco de câncer de
próstata. A via de sinalização do PI3K/Akt tem interação
recíproca com a via de sinalização do AR, de tal modo que a
inibição de uma ativa a outra para manter a viabilidade de tumor.
Isso sugere que o bloqueio simultâneo de ambas as vias pode ser
necessário para a eficácia terapêutica.
A atividade de transcrição mediada pelo AR atua como
um deflagrador inicial de rearranjos genômicos no câncer de
próstata e reforça o papel da transcrição mediada por AR como
via de sinalização crítica nas doenças primária e avançada.
Fusões Gênicas:
As fusões gênicas são resultantes de translocação
cromossômica, sendo esse o tipo mais comum de alteração nos
cânceres humanos. Essas fusões ocorrem por um processo
chamado de cromoplexia, na qual translocações e deleções
surgem de forma interdependente e corrompem de forma
coordenada vários genes envolvidos com o câncer.
➔ Fusões Gênicas da Família ETS:
É a fusão mais comum, que ocorre na região promotora do
gene TMPRSS2 ou de outros genes fundidos ao gene ERG
(relacionado com o ETS). Os genes TMPRSS2 e SLC45A3 são
responsivos a andrógenos de tal forma que a fusão de qualquer um
desses genes a um gene promotor de crescimento normalmente
indiferente a andrógenos, como os genes codificadores de
proteínas da família ETS, traz consigo um sinal poderoso para o
crescimento celular sob o controle de andrógenos.
Essas fusões não são vistas na HPB ou AIP, mas estão
presentes em células tronco prostáticas, PN de alto grau e
câncer de próstata em estágio inicial. Isso sugere que é um
evento precoce e importante na tumorigênese prostática, o que
pode impulsionar a transição de PIN para câncer.
A alta especificidade da fusão TMPRSS2:ERG (família
de oncogenes) para o câncer a torna um alvo atraente para uso
clínico. Transcriçõesdessa fusão podem ser detectadas na
urina, e evidências clínicas sugerem que a combinação dos
exames de detecção urinária de TMPRSS2:ERG e PCA3
melhora a utilidade da detecção de PSA sérico no diagnóstico
de câncer de próstata. Alguns dados sugerem que a
quantificação da fusão TMPRSS2:ERG na urina pode predizer
tanto o volume do tumor quanto a agressividade tumoral.
➔ Outras Fusões Gênicas:
Os cânceres de próstata podem apresentar fusões
envolvendo os genes SPINK1 e genes codificadores de proteínas
RAF quinase. Ambos os exemplos provavelmente representam
vias de crescimento alternativos para os tumores que não
exibem fusões com genes da família ETS e podem ser fenótipos
distintos
NKX3-1:
É um gene expresso na próstata, regulado por
andrógenos. Ele pertence à família de genes homeobox que
protegem o DNA contra danos e promovem seu reparo. A
diminuição na expressão desse gene por mutação, metilação do
seu promotor ou por eventos pós-transcricionais promove a
ocorrência de danos no DNA das células epiteliais e o aumento
das taxas de proliferação. A perda da função desse gene é
observada na AIP, PIN e na maioria dos cânceres de próstata. É
provável que seja um evento precoce na tumorigênese da
próstata.
Via da Fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K):
É uma das vias de sinalização mais frequentemente
desreguladas no câncer, e em atuação importante no câncer de
próstata em estágios iniciais e finais. A via pode ser ativada por
vários mecanismos e resulta em alterações na proliferação, na
sobrevivência celular e na invasão. As mutações de perda de
função em PTEN e PHLPP1 e as amplificações e mutações de
ganho de função no PIK3CA são os mecanismos mais comuns de
ativação da via da PI3K em câncer de próstata. As deleções do
PTEN ocorrem em cerca de 40% dos tumores primários, são um
mecanismo central da progressão tumoral e estão associadas ao
risco de doença avançada e de mau prognóstico
Mutações no SPOP:
São as mutações pontuais mais comum o câncer de
próstata primário. Esse tipo tem características moleculares
únicas, que não ocorrem em cânceres com fusões contendo genes
da família ETS ou naqules com anormalidades no p53.
TP53:
O gene supressor tumoral (ps53) ativa a transcrição de
genes envolvidos na parada do ciclo celular, no reparo de DNA e
na apoptose, e sua desregulação resulta no aumento da
capacidade de sobrevivência das células, instabilidade genômica
e proliferação. A análise completa do genoma sugere que, em
alguns casos, perturbações do TP53 ocorrem no início da
tumorigênese, seguidas do surgimento de anormalidades nos
genes NKX3-1 ou FOXP1 e fusão entre os genes TMPRSS2 e
ERG.
Modelo integrado da Tumorigênese do Câncer de Próstata:
Os eventos iniciais em homens geneticamente
suscetíveis envolvem agressões ambientais, como dieta e
infecção, que resultam em respostas inflamatórias danosas para
a integridade do DNA no epitélio prostático. Os eventos
genéticos iniciais que fazem que as lesões precursoras
progridam para o início dos cânceres são deleção do NKX3-1 e
fusões com genes da família ETS ou, alternativamente, mutações
nos genes SPOP e FOXA1 em cânceres sem fusões gênicas. Em
seguida, surgem mutações em genes supressores tumorais
clássicos, como o TP53, fazendo que a via PI3K/PTEN/Akt seja
inativada com consequente progressão da doença e culminando
na desregulação multifacetada da função e da sinalização do AR,
as quais levam à doença letal.
3- Relacionar a Fisiopatologia do câncer de próstata com as
manifestações clínicas.
A próstata pode ser dividida em algumas regiões
biologicamente distintas, e as mais importantes delas são as
zonas periférica e de transição. Os tipos de lesões
proliferativas são diferentes em cada região. Por exemplo, a
maioria das lesões hiperplásicas surge na região mais interna da
zona de transição, ao passo que a maioria dos carcinomas (entre
70%-80%) apresenta-se nas zonas periféricas. Como resultado,
os carcinomas são frequentemente detectados por exame retal,
enquanto as hiperplasias são mais propensas a causar obstrução
urinária. A próstata normal contém glândulas com duas camadas
de células: uma camada de célula basal plana e uma camada
sobrejacente composta por células secretoras colunares. O
estroma que envolve a próstata contém uma mistura de músculo
liso e tecido fibroso. A próstata é acometida por distúrbios
infecciosos, inflamatórios, hiperplásicos e neoplásicos, dos quais
o câncer de próstata é, de longe, o mais importante
clinicamente.
Resumo - Hiperplasia prostática benigna
● A HPB é caracterizada pela proliferação de elementos
estromais e glandulares benignos. A DHT, um androgênio
derivado da testosterona, é o estimulador hormonal mais
importante da proliferação.
● A HPB origina-se na zona de transição periuretral. Os
nódulos hiperplásicos exibem proporções variáveis de
glândulas e de estroma. As glândulas hiperplásicas são
revestidas por duas camadas de células: uma camada
colunar interna e uma camada externa de células basais
planas.
● Os achados clínicos resultam da obstrução do trato
urinário e incluem hesitação, urgência, noctúria e fluxo
urinário deficiente. A obstrução crônica predispõe a
infecções recorrentes do trato urinário.
CARCINOMA DA PRÓSTATA
FISIOPATOLOGIA:
O adenocarcinoma da próstata é a forma mais comum de
câncer. Os andrógenos desempenham um papel importante no
câncer de próstata. O crescimento e a sobrevida das células do
câncer de próstata dependem de andrógenos, que se ligam ao
receptor androgênico (RA) e induzem a expressão de genes
pró-crescimento e pró-sobrevida. RAs com extensões mais
curtas de poliglutamina apresentam maior sensibilidade aos
andrógenos. As repetições mais curtas de poliglutamina são
encontradas em geral em afro-americanos, enquanto caucasianos
possuem uma extensão intermediária e os asiáticos possuem a
mais longa, o que corresponde à incidência e à mortalidade por
câncer de próstata nesses grupos. Mais diretamente, a
extensão das repetições está inversamente relacionada à
frequência na qual o câncer de próstata se desenvolve em
modelos murinos.
A importância dos andrógenos na manutenção do
crescimento e sobrevida das células do câncer de próstata pode
ser observada no efeito terapêutico da castração ou do
tratamento com antiandrogênicos, que geralmente induzem
regressão da doença. Infelizmente, a maioria dos tumores
eventualmente se torna resistente ao bloqueio androgênico. Os
tumores escapam por uma variedade de mecanismos, incluindo
uma hipersensibilidade em níveis baixos de andrógeno (p. ex.,
amplificação do gene de RA), ativações de RA independente de
ligante (p. ex., via ligações variantes que bloqueiam o domínio de
ligação do ligante), mutações em RA que permitem sua ativação
por ligantes não androgênicos, e outras mutações ou alterações
epigenéticas que ativam as vias de sinalização alternativas, que
podem evitar completamente a necessidade de RA. Entre essas
últimas estão as alterações que levam a um aumento da ativação
da via de sinalização PI3K/AKT (tal como a perda do gene
supressor de tumor PTEN), que é observada mais
frequentemente em tumores que se tornaram resistentes à
terapia antiandrogênica.
Uma mudança genética estrutural muito comum no câncer
de próstata são os rearranjos cromossômicos que justapõem a
sequência de codificação do gene de um fator de transcrição da
família ETS (mais comumente ERG ou ETV1) próximo ao promotor
TMPRSS2 regulado por androgênio. Esses rearranjos, que
ocorrem em aproximadamente metade dos casos de câncer de
próstata em coortes caucasianas, colocam o gene ETS envolvido
sob o controle do promotor TMPRSS2 e levam à sua
superexpressão de modo dependente de andrógenos. A
superexpressão dos fatores de transcrição ETS não transforma
diretamente as células epiteliais da próstata, mas torna as células
epiteliais prostáticas normais mais invasivas, possivelmente pela
supra regulação de metaloproteases da matriz.
Alteraçõesgenéticas mais comuns no câncer da próstata
incluem amplificação do locus 8q24 contendo o oncogene MYC e
deleções envolvendo o supressor tumoral PTEN. Nos estágios
avançados da doença são comuns tanto a perda de TP53 (por
deleção ou mutação) como deleções envolvendo RB, dado que são
ampliações do locus do gene do receptor de androgênio.
A alteração epigenética mais comum no câncer de
próstata é a hipermetilação no gene da glutationa S-transferase
(GSTP1) que infra regula a expressão de GSTP1. O gene GSTP1
está localizado no cromossomo 11q13 e é uma parte importante da
via que previne a lesão decorrente de uma grande variedade de
carcinógenos. Outros genes silenciados por modificações
epigenéticas em um subgrupo de cânceres de próstata incluem
vários genes supressores de tumor, incluindo genes envolvidos na
regulação do ciclo celular (RB, CDKN2A), na manutenção da
estabilidade genômica (MLH1, MSH2) e na supressão da via de
sinalização Wnt (APC).
Uma suposta lesão precursora, a neoplasia intraepitelial
prostática (PIN), foi descrita. Existem várias evidências que
relacionam PIN ao câncer invasivo. Em primeiro lugar, tanto a PIN
quanto o câncer tipicamente predominam na zona periférica e são
relativamente raros em outras regiões. As próstatas contendo
câncer possuem maior frequência e maior extensão de PIN, que
frequentemente também é observada próxima ao câncer. Estudos
revelaram que muitas das alterações moleculares observadas nos
cânceres invasivos estão presentes em PIN (p. ex.,
reorganizações envolvendo os genes ETS são encontradas em um
subgrupo), sugerindo fortemente o argumento de que PIN é
precursora do câncer invasivo.
Papel da testosterona
A testosterona é necessária para a manutenção de um
epitélio prostático normal, sadio, mas é também um pré-requisito
para o desenvolvimento de câncer de próstata. Os cânceres de
próstata expressam níveis robustos de receptores androgênicos
(RA), e a sinalização através do receptor androgênico resulta em
crescimento, progressão e invasão pelo câncer de próstata.
A inibição da sinalização, tipicamente pela redução
cirúrgica ou farmacológica das concentrações de testosterona,
resulta em apoptose e involução do câncer de próstata. Em última
análise, no entanto, a terapia de privação de androgênio (TPA)
perde a eficácia clínica. Os eventos biológicos que cercam o
desenvolvimento clínico “do câncer de próstata
androgênio-resistente”, também chamado de câncer da próstata
resistente à castração (CRPC), não são bem delineados, mas a
amplificação do RA, que é um evento comum nesses pacientes,
presumivelmente leva a que o câncer seja sensível a pequeníssimos
níveis de androgênio ou de outros ligantes do RA.
Androgênios produzidos por vias acessórias pela glândula
suprarrenal e a sobrerregulação dos reguladores enzimáticos de
vias de síntese de androgênios dentro das células CRPC fornecem
fontes adicionais de ligante. A identificação de variantes de
splicing do RA, que são constitutivamente ativos e
ligante-independentes, faz deste um mecanismo potencial pelo
qual a verdadeira resistência ao hormônio se desenvolve. O
desenvolvimento de resistência à potente inibição da sinalização
de androgênio pode ser associado ao aparecimento de CRPC letal
agressivo, com diferenciação neuroendócrina. Não se sabe se isso
reflete um processo de seleção clonal ou de transdiferenciação.
Há suspeita clínica de tumor quando se encontra um
nódulo endurecido ao toque retal ou quando há sintomas urinários,
sobretudo dificuldade para iniciar ou terminar o jato urinário,
disúria, aumento da frequência para urinar e hematúria. Quando
há metástases ósseas, os pacientes queixam-se de dor. Aliás,
lesões osteoblásticas nos ossos da bacia ou de vértebras
lombares em indivíduos idosos são muito sugestivas de
metástases de adenocarcinoma prostático. O diagnóstico de
adenocarcinoma deve sempre ser confirmado por biópsia.
Patogenia
Observações clínicas e experimentais sugerem que os
androgênios, a hereditariedade, os fatores ambientais e as
mutações somáticas adquiridas desempenham papéis na
patogenia do câncer de próstata.
● Os androgênios são de central importância. O câncer da
próstata não se desenvolve em homens castrados antes da
puberdade, o que indica que os androgênios de alguma forma
proporcionam o “solo”, o contexto celular, no qual o câncer de
próstata se desenvolve. Essa dependência dos androgênios
se estende aos cânceres estabelecidos, que regridem
durante um tempo em resposta à castração química ou
cirúrgica. Notavelmente, os tumores resistentes à terapia
antiandrogênica frequentemente adquirem amplificações de
genes de receptores de androgênios ou mutações que
permitem que os receptores de androgênio ativem a
expressão dos seus genes-alvo, apesar da terapia. Assim, os
tumores que recorrem em face das terapias
antiandrogênicas ainda dependem dos produtos gênicos
regulados pelos receptores de androgênio para seu
crescimento e sobrevivência. No entanto, embora o câncer
da próstata, como a próstata normal, dependa dos
androgênios para sua sobrevivência, não há evidências de que
os androgênios iniciem a carcinogênese, nem que os níveis de
androgênio estejam associados ao risco de câncer de
próstata.
● A hereditariedade também contribui, existe um aumento do
risco entre os parentes de primeiro grau dos pacientes com
câncer de próstata. A incidência do câncer prostático é
incomum entre asiáticos, sendo a mais elevada entre os
afro-americanos e os escandinavos. Agressiva, a doença
clinicamente significativa é mais comum em afro-americanos
do que em caucasianos. Estudos de associação genômica
ampla identificaram inúmeras variações genéticas associadas
ao aumento do risco de desenvolvimento do câncer de
próstata. Embora cada variante contenha apenas um pequeno
acréscimo de risco, o efeito é multiplicativo, de modo que os
homens com alelos de risco múltiplo podem apresentar até 5
vezes mais risco em comparação com a população em geral.
● O ambiente externo também desempenha seu papel, como
evidenciado pelo fato de que, em imigrantes japoneses nos
Estados Unidos, a incidência da doença aumenta (embora não
no nível observado entre os nativos dos Estados Unidos).
Além disso, à medida que a dieta asiática se torna mais
ocidentalizada, a incidência do câncer de próstata clínico
nessa região do mundo está aumentando. Contudo, a relação
entre componentes alimentares específicos e o risco de
câncer da próstata é obscura.
● As aberrações genéticas adquiridas, assim como em outros
cânceres, são os verdadeiros condutores da transformação
celular. As variações no número de cópias em regiões
cromossômicas específicas e rearranjos de genes estão
frequentemente presentes nos tumores primários. Os
rearranjos gênicos mais comuns no câncer de próstata criam
genes de fusão que consistem no promotor regulado por
androgênio do gene TMPRSS2 e na sequência codificadora
dos fatores de transcrição da família ETS. Os genes de
fusão TMPRSS2-ETS estão presentes em aproximadamente
40% a 60% dos cânceres da próstata nas populações
caucasianas, e ocorrem relativamente cedo na tumorigênese.
Surpreendentemente, a prevalência desses rearranjos é
menor entre os afro-americanos e outros grupos étnicos.
Outras mutações comumente levam à ativação da via
sinalizadora do oncogene PI3K/AKT (Cap. 6), entre as quais
as mais comuns são as mutações que inativam o gene
supressor de tumor PTEN, que atua como um freio à
atividade de PI3K.
Morfologia
A maior parte dos carcinomas detectados clinicamente
não é macroscopicamente visível. As lesões mais avançadas se
apresentam como lesões firmes, de coloração
branco-acinzentadas, com margens mal definidas que se infiltram
na glândula adjacente
A maioria dos cânceres de próstata é composta por
adenocarcinomas moderadamente diferenciados que produzem
glândulas bem definidas. As glândulas são geralmente menores
que as benignas e são revestidas por uma única camadauniforme
de epitélio cúbico ou colunar baixo, perdendo a camada de células
basais observadas nas glândulas benignas. Um contraste adicional
em relação às glândulas benignas é que as malignas estão mais
aglomeradas e caracteristicamente não apresentam ramificação e
projeção papilar. O citoplasma das células tumorais varia de uma
aparência pálida-clara (como nas glândulas benignas) à anfofílica
distinta (roxo-escuro).
Os núcleos apresentam aumento de tamanho e
frequentemente contêm um ou mais nucléolos proeminentes (Fig.
18.14). Alguma variação no tamanho e na forma nuclear é comum,
mas, em geral, o pleomorfismo não é acentuado. Figuras de
mitose são incomuns. Em graus crescentes, estruturas
glandulares irregulares, glândulas cribriformes e lâminas de
células ou células infiltrantes individuais estão presentes. Em
aproximadamente 80% dos casos, o tecido prostático removido
devido ao carcinoma também abriga presumíveis lesões
precursoras, denominadas neoplasia intraepitelial prostática de
alto grau (NIPAG). Muitas das alterações moleculares
observadas nos cânceres invasivos também são observadas na
NIPAG.
Características Clínicas
Nos Estados Unidos, a maioria dos cânceres de próstata
consiste em lesões assintomáticas, pequenas, não palpáveis,
descobertas na realização de uma biópsia por agulha fina para
investigar o nível sérico elevado do antígeno prostático
específico (PSA) (discutido posteriormente). Cerca de 70% a
80% dos cânceres da próstata originam-se nas glândulas
externas (periféricas) e, por isso, podem ser reconhecidos como
nódulos irregulares e duros no exame de toque retal. A minoria
dos carcinomas é descoberta inesperadamente durante um
exame histopatológico do tecido removido de uma HPB, por meio
de ressecção transuretral. Por causa da localização periférica, é
menos provável que o câncer de próstata cause obstrução
uretral, do que a HPB, nos estágios iniciais.
Os cânceres avançados localmente se infiltram na
vesícula seminal e nas zonas periuretrais da próstata e podem
invadir os tecidos moles adjacentes, a parede da bexiga urinária
ou (menos comumente) o reto. Metástases ósseas,
particularmente no esqueleto axial, são frequentes nos estágios
avançados da doença e tipicamente causam lesões
osteoblásticas (produtoras de ossos) que podem ser detectadas
em uma cintilografia óssea.
A análise do PSA é o exame mais usado no diagnóstico e
no controle do câncer da próstata, mas, conforme será
discutido, apresenta várias limitações. O PSA é um produto do
epitélio prostático normalmente secretado no sêmen. Embora a
triagem por PSA possa detectar os cânceres da próstata em seu
estágio inicial, estudos sobre o histórico natural da doença (os
chamados “estudos observe e espere”) confirmaram que muitos
cânceres de próstata são clinicamente insignificantes, o que faz
com que dispensem tratamento às vezes por décadas. O
sobretratamento desses cânceres pode levar a complicações
significativas, como morbidade e, particularmente, disfunção
erétil e incontinência. Uma segunda limitação do PSA como
biomarcador é que ele não é específico para câncer.
A HPB, a prostatite, os infartos prostáticos, a
instrumentação da próstata e a ejaculação também aumentam os
níveis séricos do PSA. Inversamente, 20% a 40% dos pacientes
com câncer da próstata, confinado ao órgão, apresentam nível
de PSA abaixo dos níveis utilizados, como ponto de corte, para
identificar pacientes com propensão ao câncer de próstata.
Por causa desses problemas, os valores do PSA estão sendo
reavaliados como teste de triagem. Por outro lado, uma vez
diagnosticado o câncer, as medições seriadas do PSA são muito
valiosas para o acompanhamento da resposta ao tratamento. Por
exemplo, um nível crescente de PSA após uma prostatectomia
radical ou radioterapia para a doença localizada é indício de
doença disseminada ou recorrente.
Os tratamentos mais comuns para o câncer de próstata
clinicamente localizado são a prostatectomia radical e a
radioterapia. O prognóstico após uma prostatectomia radical
baseia-se no estadiamento patológico, se as margens ressecadas
estão livres do tumor e na gradação de Gleason. A gradação de
Gleason, o estágio clínico e os valores séricos do PSA são
importantes preditores do resultado pós-radioterapia. Já que
muitos cânceres da próstata se comportam de forma indolente,
a vigilância ativa (“espera vigilante”) é uma abordagem
apropriada no caso de homens mais velhos, pacientes com
significativa comorbidade ou mesmo pacientes mais jovens com
valores séricos de PSA baixos e cânceres pequenos de baixo
grau.
O carcinoma metastático avançado é tratado com
privação de androgênio, conseguida pela orquiectomia ou pela
administração de agonistas sintéticos do hormônio liberador do
hormônio luteinizante (HLRL). Além disso, existem muitas
terapias que reduzem a síntese de androgênios ou sinalizam o
câncer de próstata metastático. Embora a terapia
antiandrogênica induza remissões, clones independentes do
estímulo androgênico surgem posteriormente e levam a uma
progressão rápida da doença e ao óbito. Como já mencionado,
esses clones mutantes continuam a expressar muitos genes que
são dependentes de androgênio na próstata normal, o que
sugere que mecanismos que reativam a sinalização androgênica
se originam mesmo no quadro de terapia de privação do
androgênio.
CURSO CLÍNICO
Em geral é aceito que a maioria dos cânceres focais
descobertos incidentalmente, encontrados na RTUP (estádio
T1a), não progride quando acompanhada por 10 anos ou mais.
Pacientes mais velhos com doença em estádio T1a são
tipicamente acompanhados, porém, homens mais jovens, com
uma expectativa de vida mais longa, podem ser submetidos à
biópsia de agulha para procurar câncer adicional na zona
periférica da próstata. Lesões em estádio T1b são mais
ameaçadoras e são tratadas do mesmo modo que os tumores
encontrados na biópsia de agulha, uma vez que possuem uma
mortalidade de 20% se deixadas sem tratamento.
O câncer prostático localizado é assintomático, e
geralmente é descoberto pela detecção de um nódulo suspeito
ao exame retal ou pela elevação do nível sérico de PSA. A
maioria dos cânceres prostáticos surge perifericamente e longe
da uretra, e portanto sintomas urinários ocorrem tardiamente.
Pacientes com câncer de próstata clinicamente avançado podem
apresentar sintomas urinários, como dificuldade em iniciar ou
interromper a micção, disúria, frequência ou hematúria.
Atualmente é raro que os pacientes procurem cuidados médicos
devido à dor nas costas causada por metástases vertebrais.
Como mencionado, o achado de metástases osteoblásticas em
exames do esqueleto ou pelo método da cintilografia óssea por
radionuclídeo, muito mais sensível, é virtualmente diagnóstico
desse tipo de câncer em homens. Esses cânceres seguem um
curso universalmente fatal.
Manifestações clínicas
➢ O estágio inicial é assintomático;
➢ Oligúria (deficiência de eliminação urinária)
➢ Polaciúria (eliminação frequente da urina)
➢ Disúria (dor ou dificuldade de urinar)
➢ Hematúria (presença de sangue na urina)
➢ Impotência sexual
➢ Frequência urinária
➢ Urgência Urinária
➢ Noctúria
➢ Hesitação
➢ Hematúria e Hematospermia
➢ Dor óssea e Hipercalcemia
➢ Síndrome Consumptiva, urêmica (pós-renal), compressão
medular (denotam doença avançada)
➢ a presença de sintomas sugere doença localmente
avançada ou metastásica. Queixa miccional obstrutiva ou
irritativa pode ser causada pelo crescimento local do
tumor na uretra ou no colo vesical, ou de sua extensão
direta até o trígono da bexiga.
➢ É possível que metástases para os ossos causem dores
ósseas.
➢ Doença localmente avançada com linfadenopatia regional
volumosa pode levar a linfedema das extremidades
inferiores.
➢ linfonodos supraclaviculares esquerdos
(“linfonodos-sentinela”) aumentados de volume e de
consistência endurecida, fraturas patológicas,
hepatomegalia nodular ou paraplegia abrupta em
consequênciade colapso de um corpo vertebral.
Complicações clínicas Câncer de Próstata
➢ Perda de peso e perda de apetite
➢ Anemia
➢ Dor óssea, com ou sem fratura patológica
➢ Déficits neurológicos de compressão da medula espinhal
➢ Dor e edema nas extremidades inferiores devido à
obstrução das tributárias venosas e linfáticas por
metástase nodal
➢ infecção generalizada
➢ insuficiência renal.
As características citológicas de CaP são:
➔ núcleos hipercromáticos, aumentados de tamanho e com
nucléolos evidentes.
➔ Freqüentemente o citoplasma é abundante; assim, nem
sempre as relações núcleo/citoplasma ajudam no
estabelecimento de um diagnóstico de CaP, o que contrasta
com sua utilidade no diagnóstico de muitas outras
neoplasias.
➔ Muitas vezes, o citoplasma fica com tonalidade
ligeiramente azulada ou basofílica, o que pode ajudar no
diagnóstico. O diagnóstico de CaP se baseia efetivamente
na arquitetura citológica.
➔ A camada das células basais está ausente em casos de CaP,
embora esteja presente em glândulas normais, glândulas
com HPB e nas lesões precursoras de CaP.
➔ OBS: Se houver alguma dúvida no diagnóstico de CaP, será
válido obter uma coloração imunoistoquímica de ceratina
de alto peso molecular, pois ocorre coloração preferencial
das células basais. Assim, a ausência de coloração é
consistente com CaP.
4- Caracterizar os diagnósticos diferenciais do câncer de
próstata (prostatite, hiperplasia benigna de próstata)
identificando os achados clínicos e laboratoriais que
subsidiem a identificação.
Prostatite
A prostatite é dividida em três categorias: (1) prostatite
bacteriana aguda (2%-5% dos casos), causada pelos mesmos
organismos associados às infecções agudas do trato
urinário; (2) prostatite bacteriana crônica (2%-5% dos
casos), também causada por uropatógenos comuns; e (3)
síndrome da dor pélvica crônica (90%-95% dos casos). Esta
última pode ser subdividida em casos inflamatórios, que
estão associados a leucócitos em secreções prostáticas, e
casos não inflamatórios, nos quais os leucócitos estão
ausentes.
O diagnóstico de prostatite não é comumente baseado na
biópsia, pois os achados histológicos são inespecíficos e a
biópsia de uma prostatite infectada pode resultar em
sepse* A exceção é a prostatite granulomatosa, que pode
produzir endurecimento da próstata, levando à biópsia para
descartar um câncer de próstata.
➔ Prostatite bacteriana aguda:
É considerada um subtipo de infecção urinária. A
causa mais provável é uma infecção uretral
ascendente, ou refluxo de urina infectada (E. coli)
para os ductos prostáticos. Bactérias gram-negativas
(espécies de Proteus, Klebsiella, Pseudomonas e
Serratia) e enterococos são patógenos menos comuns.
Bactérias anaeróbias e gram-positivas raramente
causam prostatite aguda. As manifestações clínicas
incluem febre e calafrios, mal-estar, desejo
frequente e urgente de urinar e disúria. Em muitos
casos, os pacientes referem dor perineal difusa e
persistente. Pode ser complicada pela sepse.
A urina pode estar turva e com odor fétido em razão
da infecção urinária. O toque retal detecta próstata
edemaciada, dolorosa e quente com áreas macias
dispersas. A massagem da próstata elimina secreção
espessa com leucócitos e, quando semeada em cultura,
revela grandes quantidades de patógenos. (Se houver
suspeita de prostatite aguda, exame retal digital é
contraindicado, pois a pressão sobre o tecido
esponjoso e sensível da próstata pode causar
bacteremia). Febre persistente indica a necessidade
de exames complementares para determinar outros
focos de infecção. TC e ultrassonografia transretal
da próstata ajudam a firmar o diagnóstico de
abscessos prostáticos.
Prostatite bacteriana crônica - A prostatite
bacteriana crônica é uma doença sutil e difícil de
tratar. Nos casos típicos, os homens têm infecções
urinárias repetidas com persistência da mesma cepa
de bactéria patogênica no líquido prostático e na
urina; e geralmente está associada a períodos
assintomáticos. Os microrganismos causadores
geralmente são enterobactérias gram-negativas.
Cálculos prostáticos infectados também se formam e
contribuem para a infecção crônica.
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151895/epub/OEBPS/Text/B9788535288353000185.xhtml?favre=brett#fn0010
Os sintomas da prostatite crônica são variáveis e incluem
micções urgentes e frequentes, disúria, desconforto perineal e
dor lombar baixa. Em alguns casos, mialgia e artralgia
acompanham os outros sintomas. Por vezes, a epididimite
secundária está associada à prostatite. Alguns pacientes têm
infecções repetidas das vias urinárias superiores ou inferiores,
em razão da invasão recidivante da bexiga pelas bactérias da
próstata, as quais podem permanecer mesmo quando o líquido
prostático é estéril.
O método mais preciso para estabelecer o diagnóstico
são culturas localizadoras. Essa técnica baseia-se em coletas
sequenciais da primeira parte do jato urinário (espécime uretral),
do meio do jato (espécime da bexiga), da secreção prostática
espremida (obtida por massagem da próstata) e da urina emitida
depois da massagem prostática (pressiona-se a próstata causando
saída de secreção prostática pela uretra peniana, que será
coletada). Essas duas últimas amostras são consideradas
representativas da urina prostática. Uma amostra positiva da
secreção prostática espremida confirma o diagnóstico de
prostatite bacteriana e exclui a possibilidade de prostatite não
bacteriana. Na prostatite bacteriana crônica, o paciente pode
ser assintomático, com próstata de tamanho normal e indolor ao
toque retal.
Síndrome da dor pélvica crônica:
➔ Prostatite infecciosa:
Não tem bactérias no sistema urinário, mas ainda assim
refere dor ao longo do pênis, nos testículos e no escroto;
ejaculações dolorosas; dor lombar baixa; dor retal na extensão
das superfícies internas das coxas; queixas urinárias; perda de
libido; e impotência. Os homens com prostatite não bacteriana
geralmente têm inflamação da próstata com contagens altas de
leucócitos e células inflamatórias anormais nas secreções
prostáticas. A causa da doença é desconhecida. Aparentemente, a
prostatite não bacteriana pode ser uma doença autoimune.
Prostatite não infecciosa - Os homens acometidos por
essa doença referem sintomas semelhantes aos da prostatite não
bacteriana, mas têm uroculturas negativas e não apresentam
indícios de inflamação da próstata (i. e., contagem de leucócitos
normal). Em alguns casos, há uma obstrução funcional aparente no
colo vesical perto do esfíncter uretral externo. Durante a micção,
essa obstrução gera pressões maiores que as normais na uretra
prostática que acarretam refluxo intra prostático da urina e
irritação química da próstata pela urina. Em outros casos, há
mialgia aparente (i. e., dor muscular) associada à tensão
prolongada dos músculos do assoalho pélvico.
● Anamnese, exame físico (incluindo toque retal), EQU
(exame qualitativo de urina) e urocultura são
obrigatórios e frequentemente suficientes para avaliar a
Prostatite.
Resumo…
Bacteriana Aguda:
➔ Bactérias semelhantes àquelas que causam as
infecções do trato urinário
➔ Cepas de E. coli, outros bastonetes
Gram-negativos, enterococos e estafilococos.
➔ Organismos implantados na próstata por refluxo
intra prostático de urina da uretra posterior ou
da bexiga urinária, mas podem se introduzir na
próstata por vias linfo-hematogênicas, a partir
de focos de infecção distantes.
➔ Algumas vezes se segue a manipulações
cirúrgicas da uretra ou da própria glândulas
prostática, como cateterização, cistoscopia,
dilatação uretral ou procedimentos de ressecção
na próstata.
➔ Pode aparecer como pequenos abscessos
disseminados, como grandes áreas de necrose
focal coalescentes, ou como edema difuso,
congestão e ecimento supurativo de toda a
glândula.
Clínica:
★ Febre
★ Calafrios
★ Disúria
★ Exame Retal: sensível e mole
★ Diagnóstico: cultura de urina e característicasclínicas
Bacteriana Crônica:
➔ Difícil de diagnosticar e tratar
➔ Geralmente os pacientes tem história de
infecções recorrentes do trato urinário causados
pelo mesmo organismo.
➔ Uma vez que a maioria dos antibióticos penetra
pouco na próstata, as bactérias encontram um
porto seguro no parênquima e constantemente
semeiam o trato urinário
➔ Na maioria dos casos, não há um ataque agudo
antecedente e a doença aparece de modo
insidioso e sem causa desencadeante óbvia.
➔ Os organismos implicados são os mesmos citados
como causa de prostatite aguda.
Clínica:
★ Dor lombar
★ Disúria
★ Desconforto perineal e suprapúbico.
★ Pode ser também assintomática.
Diagnóstico:
★ Demonstração de leucocitose em secreções
prostática obtidas por expressão, junto de
culturas bacterianas positivas.
Não Bacteriana Crônica:
➔ Forma mais comum
Clínica:
★ Indistinguível da prostatite crônica bacteriana
em termos de sinais e sintomas, mas não há
história de infecção recorrente do trato
urinário.
Diagnóstico:
★ As secreções prostáticas obtidas por expressão
da glândula contêm mais de 10 leucócitos por
campo de grande aumento, porém as culturas
bacterianas são uniformemente negativas.
Prostatite Granulomatosa:
➔ Específica, quando um agente infeccioso
etiológico pode ser identificado, ou inespecífica.
➔ A prostatite granulomatosa fúngica é
tipicamente observada apenas em hospedeiros
imunocomprometidos.
➔ A prostatite granulomatosa inespecífica é
relativamente comum e representa uma reação a
secreções de ductos e ácinos prostáticos
rompidos.
➔ Embora alguns desses homens apresentem uma
história recente de infecção do trato urinário,
não são observadas bactérias no tecido na
prostatite granulomatosa inespecífica.
Hiperplasia Prostática Benigna
Aumento da próstata resultante da proliferação benigna
de elementos estromais e glandulares associada ao
envelhecimento, que é uma importante causa de obstrução
urinária. Embora a causa da HPB ainda não seja plenamente
compreendida, está claro que o crescimento excessivo
(dependente do androgênio) dos elementos glandular e estromal
apresenta um papel essencial. A HPB não acomete homens
castrados antes do estabelecimento da puberdade ou homens com
doenças genéticas que bloqueiam a atividade do androgênio.
Os androgênios (testosterona e di-hidrotestosterona) e
os estrogênios parecem contribuir para o desenvolvimento de
HPB. A próstata é formada por uma rede de elementos
glandulares embebidos em musculatura lisa e tecidos de
sustentação, e a testosterona é o fator mais importante para a
proliferação da próstata. A di-hidrotestosterona (DHT) –
metabólito biologicamente ativo da testosterona – parece ser o
mediador final da hiperplasia prostática, enquanto o estrogênio
atua como sensibilizador dos tecidos prostáticos aos efeitos
proliferativos da DHT. A di-hidrotestosterona (DHT), o mediador
do crescimento prostático, é sintetizada na próstata a partir da
testosterona circulante pela ação da enzima 5α-redutase, tipo 2.
A DHT se liga aos receptores nucleares do androgênio, que
regulam a expressão de genes que sustentam o crescimento e a
sobrevivência do epitélio prostático e das células estromais.
Embora a testosterona também possa ligar-se aos receptores de
androgênio e estimular o crescimento, a DHT é 10 vezes mais
potente.
A HPB virtualmente ocorre sempre na zona transicional
interna da próstata (região de transição). A próstata afetada
torna-se aumentada, pesando entre 60 g e 100 g e contém muitos
nódulos bem circunscritos que causam protrusão na superfície de
corte. Os nódulos podem conter espaços císticos, que
correspondem aos elementos glandulares dilatados, ou ser sólidos.
A uretra geralmente está comprimida pelos nódulos hiperplásicos,
que deixam apenas uma estreita fenda de passagem. Em alguns
casos, os elementos glandulares e estromais hiperplásicos,
situados abaixo do epitélio da uretra intraprostática proximal, se
projetam no lúmen da bexiga como massa pedunculada e produzem
obstrução uretral do tipo válvula de bola (Ball-valve).
As manifestações mais comuns estão relacionadas com a
obstrução do trato urinário inferior, frequentemente na forma de
dificuldade de iniciar o fluxo de urina (hesitação) e interrupção
intermitente do fluxo urinário durante a micção. Esses sintomas
são frequentemente acompanhados por urgência e frequência
urinárias, e noctúria, indicadores de irritação da bexiga urinária.
A presença de urina residual na bexiga urinária causada por
obstrução crônica aumenta o risco de infecções do trato urinário.
Em alguns homens acometidos, a HPB causa completa obstrução
urinária, com resultante distensão dolorosa da bexiga e, na falta
do tratamento apropriado, hidronefrose (urina acumulada na
bexiga). Havendo dilatação acentuada do órgão, o paciente pode
ter incontinência de transbordamento quando ocorre aumento
discreto da pressão intra-abdominal. A pressão retrógrada dos
ureteres e do sistema coletor dos rins causa hidroureter,
hidronefrose e risco de insuficiência renal terminal. À medida que
ocorrem estreitamento e alongamento do lúmen da uretra
prostática, o fluxo de urina é progressivamente obstruído.
Aumento da pressão associado à micção e distensão vesical pode
causar hipertrofia do detrusor, trabeculação, formação de
células e divertículos vesicais.
O tratamento inicial é farmacológico, com o uso de
agentes terapêuticos direcionados para a inibição da formação de
DHT (como inibidores da 5α redutase) ou que relaxam o músculo
liso prostático, bloqueando os receptores α-1 adrenérgicos.
Diagnóstico
Toque retal realizado para examinar a superfície externa
da próstata. Em geral, o crescimento prostático atribuído à HPB
torna a glândula aumentada e palpável com superfície lisa em
consistência de borracha. Áreas endurecidas sugerem câncer e
devem ser examinadas por biópsia. Uma próstata aumentada ao
toque retal nem sempre se correlaciona com o grau de obstrução
urinária. Alguns homens podem ter próstatas acentuadamente
aumentadas sem obstrução, enquanto outros podem referir
sintomas graves sem crescimento palpável.
➔ PSA – antígeno prostático específico:
É uma glicoproteína produzida principalmente na
próstata. A função fisiológica do PSA relaciona-se à liquefação do
coágulo seminal, formado após a ejaculação, atuando sobre um
substrato protéico produzido pelas vesículas seminais. Na
hiperplasia prostática benigna poderá justificar elevações séricas
consideráveis do PSA, com dúvidas diagnósticas muitas das vezes
relevantes na faixa situada entre 2,5 e 10 ng/ml. Estima-se,
entretanto, que cada grama de tecido hiperplásico benigno
aumente em 0,3 ng/ml o PSA. Por outro lado, o aumento
relacionado com o câncer é da ordem de 3 ng/ml de PSA por
grama de tumor. O valor máximo compatível com crescimento
benigno equivale ao peso (ou volume) da próstata dividido por 10.
Assim, um paciente com PSA sérico de 6 ng/ml provavelmente não
terá câncer se sua próstata apresentar, por exemplo, 70 g.
Níveis de PSA acima de 10 ng/ml indicam alta
probabilidade de câncer prostático. O extravasamento tumoral
para fora da cápsula (estágio T3 ) e a doença metastática em osso
(estágio M+) se acompanham de níveis séricos de PSA que
ultrapassam, respectivamente, 20 e 100 ng/mL
Ultrassonografia ou cateterização pós-miccional para
determinação da urina residual. Pode ser realizada para examinar
os rins, os ureteres e a bexiga.
Ultrassonografia transretal para identificar o tamanho
da glândula.
Urofluxometria fornece uma medida objetiva da taxa e
velocidade de fluxo urinário. O paciente é solicitado a urinar com
a bexiga relativamente cheia (no mínimo 150 mℓ) em um
dispositivo que mede eletronicamente a força do jato e a taxa de
fluxo urinário. Um fluxo < 15 mL/segundo sugere obstrução e um
volume residual pós-miccional > 100 mL sugere retenção.
Uretrocistoscopia está indicada aos homens com história
de hematúria, doença estenótica, traumatismo uretralou história
de cirurgia das vias urinárias inferiores. Sua função é determinar
o comprimento e o diâmetro da uretra, o tamanho e a
configuração da próstata e a capacidade da bexiga.
TC, RM e cintigrafia radionuclídica são reservadas para
os casos graves em que são detectados tumores.
Os resultados diagnósticos da HPB podem ser:
★ Exame de urina - piúria, alterações do pH em
consequência da urina residual;
★ Cultura de urina - positiva nos casos de infecção urinária
facilitada pela urina residual;
★ Creatinina - elevação do nível sérico (uropatia
obstrutiva);
★ PSA - moderadamente elevado em 30 a 50% dos
pacientes;
★ Aumento do volume urinário residual pós-micção (> 100
mℓ);
★ Urografia excretora: aumento da urina residual
pós-miccional, grande impressão prostática na bexiga,
bexiga trabeculada, divertículos vesicais, dilatação das
vias urinárias superiores, cálculos vesicais;
★ Fluxo urinário: diminuição do volume de urina eliminado
por unidade de tempo;
★ Curva de pressão–fluxo: diminuição do fluxo urinário e
aumento da pressão indicam quadro obstrutivo
infravesical.
Toque retal:
➔ Câncer de próstata – tamanho aumentado e contornos
irregulares, a consistência da glândula se encontra
endurecida, sem dor ao toque, com mobilidade reduzida
ou até ausente, e nódulos podem estar presentes.
Consistência pétrea.
➔ HBP – volume aumentado, mas sua consistência
permanece normal (fibroelástica). Palpação não é
dolorosa e, em vários casos, o sulco mediano está ausente
(apagado).
➔ Prostatite – área pode estar ou não edemaciada e
dolorosa.
Marcio, 55 anos, previamente hígido, começou a notar que
precisava fazer força para urinar, e que, por vezes, ficava com
algumas gotas de urina gotejando após terminar de urinar.
Procurou então o médico da família, que após a anamnese
detalhada percebeu que estes sintomas começaram há mais de um
ano e que tiveram uma piora progressiva. Realizou então o exame
físico onde notou um aumento do volume da próstata. Com base
nessa história responda:
Quais são os possíveis diagnósticos do Marcio? * Hiperplasia
Prostática Benigna
Quais exames complementares você solicitaria para
investigação? * Além do toque retal já feito, dosagem de PSA.
Avaliar também função renal, qualitativo de urina e ecografia das
vias urinárias.
5- Explicar o significado clínico da escala de Gleason na
avaliação do tumor de próstata.
O escore de Gleason tem como objetivo informar sobre a
provável taxa de crescimento do tumor bem como sua
probabilidade de disseminação, ajudando também na
determinação do tratamento mais eficaz para o paciente. As
células alteradas são comparadas às células prostáticas normais
e quanto maiores forem as diferenças entre elas, deduz-se que
o tumor será mais agressivo e mais rápido em disseminação
O câncer da próstata é classificado (graduado) pelo
sistema de Gleason, criado em 1967 e atualizado em 2014. De
acordo com esse sistema, os cânceres da próstata são
estratificados em cinco graus com base nos padrões glandulares
de diferenciação. O grau 1 representa os tumores mais bem
diferenciados, ao passo que os tumores grau 5 não exibem
qualquer diferenciação glandular. A maioria dos tumores
pertence aos padrões 3, 4 e 5. Uma vez que a maioria dos
tumores apresenta mais do que um padrão, um grau primário é
atribuído ao padrão dominante, e um grau secundário ao segundo
padrão mais frequente.
Os dois graus numéricos são então somados, a fim de se
obter uma pontuação combinada do sistema Gleason. Os tumores
que exibem apenas um padrão são tratados como se seus
padrões primário e secundário fossem os mesmos e, assim, o
número é dobrado. Portanto, os tumores mais diferenciados
obtêm pontuação de 2 (1 + 1) e os menos diferenciados de 10 (5
+ 5). Um novo sistema de estadiamento também baseado no
padrão glandular foi recentemente aceito pela Organização
Mundial de Saúde (OMS) para ser usado inicialmente em
conjunto com o sistema de Gleason; ele varia de 1 (prognóstico
excelente) a 5 (prognóstico sombrio).
- É uma escala que estratifica o câncer de próstata em
cinco graus com base nos padrões glandulares de
diferenciação
➔ Grau 1→ Bem diferenciado, com massa única de glândulas
de formato uniforme, compactas e espaçadas
uniformemente, sem evidência de infiltração no estroma;
➔ Grau 2→ Bem diferenciado, com pouca infiltração no
estroma circundante, espaçamento entre as glândulas e
tamanho das glândulas com pequena variação;
➔ Grau 3 → Moderadamente diferenciado, com mais variação
no espaçamento, tamanho e forma das glândulas, com menos
definição entre os limites da massa e menos estroma
circundante;
➔ Grau 4 → Pouco diferenciado, com fusão de glândulas,
formando uma rede anastomótica sólida, com margens
invasivas;
➔ Grau 5→ Indiferenciado, com completa ausência de
glândulas, com células aglomeradas ou em camadas.
Escore de Gleason
Um grau primário é atribuído
ao padrão dominante e um grau
secundário ao segundo padrão mais
frequente;
➔ Os dois graus numéricos são
somados para obtenção de um
grau ou pontuação de Gleason
combinado;
Ex.:Tumor com grau dominante 4 e
um secundário 3 4+3= 7
Há ainda o Score Gleason
modificado, que substitui o grau
secundário por um grau "terciário",
que é o mais alto observado na
biópsia. Assim, soma-se o grau mais
prevalente com o grau mais alto
observado. Isso tem valor
prognóstico principalmente quando o
Gleason normal situa-se entre 5 e 6,
mas não quando for maior que isso.
- Gleason ≤6 é indicativo de uma
doença indolente, com melhor prognóstico, enquanto um
Gleason ≥8 se associa a uma doença mais agressiva.
6- Caracterizar o estadiamento do CA próstata.
O sistema de estadiamento utilizado para o câncer de
próstata é o sistema TNM da American Joint Committee on
Cancer e a União Internacional de Controle do Câncer (UICC)
que foi atualizado em 2018.
● O sistema de estadiamento TNM para o câncer de
próstata está baseado em 5 critérios:
● Extensão do tumor primário (T).
● Se o tumor se disseminou para os linfonodos próximos
(N).
● Se o tumor se disseminou para outras partes do corpo
(M).
● Nível do PSA no momento do diagnóstico.
● Grau do grupo (baseado na pontuação de Gleason), com
base nos resultados da biópsia ou cirurgia da próstata.
●
Existem 2 tipos de categoria T para o câncer de próstata:
➔ Categoria T clínica (cT): É a melhor estimativa da
extensão da doença, com base nos resultados do exame
físico (incluindo toque retal), biópsia da próstata e
quaisquer exames de imagem realizados.
➔ Categoria T patológica (pT): Se a cirurgia foi realizada,
o médico também pode determinar o estágio patológico,
que é baseado na cirurgia e análise do tecido retirado. O
estadiamento patológico é provavelmente mais preciso do
que o estadiamento clínico, pois permite que o médico
tenha realmente a ideia da extensão da doença.
Além das graduações numéricas, as categorias T e N
podem ser subclassificadas em graduações alfabéticas (a, b, c).
Tanto as graduações numéricas como as alfabéticas expressam o
nível de evolução do tumor e dos linfonodos comprometidos. O
símbolo "X" é utilizado quando uma categoria não pode ser
devidamente avaliada.
Quando as categorias T, N e M são agrupadas em
combinações pré-estabelecidas, ficam distribuídas em estádios
que, geralmente, variam de I a IV. Estes estádios podem ser
subclassificados em A e B, para expressar o nível de evolução da
doença.
A análise prognóstica existente é a avaliação de risco D’Amico,
utilizada em pacientes com câncer de próstata localizado e
obtida a partir da análise de três variantes: o estadiamento, os
níveis do antígeno prostático específico (PSA) e o Escore de
Gleason.
• Baixo risco: Estadiamento T1 (doença clinicamente e
radiologicamente não visível) ou T2a (tumor envolvendo até
metade de um dos lobos da próstata); PSA
< 10 ng/ml; Escore de Gleason menor ou
igual a 6. Neste grupo de pacientes, os
estudos clínicos mostram que 83% estarão
livres da doença em 10 anos.•Risco intermediário: Estadiamento T2b
(tumor envolvendo mais da metade de um
dos lobos da próstata); PSA entre 10 – 20
ng/ml; Escore de Gleason de 7. Neste grupo
de pacientes, 46% estarão livres da doença
em 10 anos.
•Alto risco: Estadiamento T2c (tumor
envolvendo os dois lobos da próstata) ou T3
(tumor se estende além da cápsula
prostática) ou T4 (tumor se estende para
outras estruturas como bexiga, esfíncter
externo, reto, músculos elevadores e
parede pélvica); e/ou PSA > 20 ng/ml; e/ou
Escore de Gleason maior ou igual a 8. Neste
grupos apenas 29% dos pacientes estarão livres da
doença em 10 anos.
O sistema de classificação TNM é uma ferramenta padronizada
e utilizada para o estadiamento de vários tipos de tumores. O
que significa e caracteriza o (T; N; M). Qual sua importância na
prática médica? *
T - Localização do Tumor; N - Infiltração dos linfonodos; M -
Metástase a distância.
Estadiar um caso de câncer significa avaliar seu grau de
disseminação. Irá refletir não apenas a taxa de crescimento e a
extensão da doença, mas também o tipo de tumor e sua relação
com o hospedeiro. Conhecer o estágio do tumor ajuda na
definição do tipo de tratamento e a prever o prognóstico da
paciente.
ESTADIAMENTO:
➔ Exames Laboratoriais:
◆ Hemograma;
◆ Função renal
◆ Eletrólitos (incluindo cálcio )
◆ Função hepática
◆ Transaminases
◆ FAL
◆ PSA
➔ Exames adicionais conforme o risco:
◆ Risco muito baixo/baixo: Ressonância de
próstata; demais exames apenas se sintomas;
◆ Risco intermediário: Ressonância de próstata,
cintilografia óssea, tomografia de abdome;
◆ Risco alto/muito alto: Ressonância de próstata,
cintilografia óssea, tomografia de tórax e
abdome.
CLASSIFICAÇÃO:
Estratificação de Risco: leva em consideração o tamanho do
tumor, escore Gleason e nível de PSA:
➢ Risco muito baixo: T1c, Gleason ≤ 6, PSA < 10 ng/mL,
menos de três fragmentos de biópsia positivos com
➢ ≤ 50% de comprometimento em cada fragmento e
densidade do PSA < 0,15 nanogramas/mL/g;
➢ Risco baixo: ≤ T2a, Gleason ≤ 6, PSA < 10 nanograma/mL;
➢ Risco intermediário: T2b ou T2c ou Gleason 7 ou PSA
10-20 nanogramas/mL;
➢ Risco alto: ≥ T3a ou Gleason 8-10 ou PSA > 20
nanograma/mL; Risco muito alto: T3b ou T4 ou Gleason
primário 5 ou > 4 fragmentos com Gleason 8-10.
Estadiamento UICC/AJCC 8th: aplicável apenas para
adenocarcinomas
➔ T (Tumor):
➢ Tx: Tumor primário não avaliável;
➢ T0: Tumor primário não evidente;
➢ T1: Tumor clinicamente inaparente, não palpável:
➢ T1a: Tumor achado histológico incidental com ≤
5% de tecido ressecado;
➢ T1b: Tumor achado histológico incidental com >
5% de tecido ressecado;
➢ T1c: Tumor identificado por biópsia por agulha
(ex.: Por elevação de PSA).
➢ T2: Tumor palpável e confirmado na próstata:
➢ T2a: Tumor envolve metade ou menos de um
lobo;
➢ T2b: Tumor invade mais da metade de um lobo,
porém não os dois lobos;
➢ T2c: Tumor envolve ambos os lobos;
➢ Invasão do ápice prostático ou na cápsula
prostática (porém não além) também é
classificado como T2.
➢ T3: Tumor estende além da cápsula prostática:
➢ T3a: Extensão extracapsular (unilateral ou
bilateral), incluindo envolvimento microscópico
do colo vesical;
➢ T3b: Tumor invade as vesículas seminais.
➢ T4: Tumor fixo e invade estruturas adjacentes,
além de vesículas seminais: Esfíncter externo,
reto, musculatura elevadora e/ou parede pélvica.
➔ N (Linfonodos):
➢ Nx: Linfonodos regionais não avaliáveis;
➢ N0: Ausência de metástase linfonodal regional;
➢ N1: Presença de metástase linfonodal regional;
➢ pNmi: Metástase ≤ 0,2 cm.
➔ M (Metástases):
➢ M0: Ausência de metástases à distância;
➢ M1: metástases à distância:
➢ M1a: Metástase para linfonodos não regionais;
➢ M1b: Metástase óssea;
➢ M1c: Metástase para outros sítios (ou mais de
um sítio).
Estadiamento patológico (pTNM):
● Estadio I: T1, T2a, N0, M0;
● Estadio II: T2b, T2c, N0, M0;
● Estadio III: T3, T4, N0, M0;
● Estadio IV: Qualquer T N1 M0 ou qualquer T qualquer N
M1.
Grupos de Grau Histopatológico: Os adenocarcinomas são
graduados pelo escore Gleason, que leva em consideração
características morfológicas, mas possui relação com o
comportamento clínico. Tal escore vai de 1 a 5 (sendo 1 bem
diferenciado e 5 pouco diferenciado) e a soma dos dois escores
mais prevalentes (primário e secundário) leva ao resultado final
(que vai de 6 a 10).
No sistema de grupo, os tumores são separados em cinco
categorias com base nos padrões de Gleason primário e
secundário:
➔ Gx: Grau não avaliável;
➔ Grupo 1 ≤ 6 (Gleason 3 + 3);
➔ Grupo 2 = 7 (Gleason 3 + 4);
➔ Grupo 3 = 7 (Gleason 4 + 3);
➔ Grupo 4 = 8 (Gleason 4 + 4);
➔ Grupo 5 = 9-10 (Gleason 4 + 5, 5 + 4, ou 5 + 5).
Os grupos apresentam risco crescente de doença avançada e
risco cumulativo com o aumento do PSA.
7- Citar as formas atuais de prevenção e detecção precoce
(rastreamento) de câncer de próstata, relacionadas às políticas
públicas de saúde.
ABORDAGEM DIAGNÓSTICA:
➔ Toque Retal:
● O exame retal digital pode detectar alguns carcinomas
prostáticos precoces devido a sua localização posterior,
mas o exame sofre tanto de baixa sensibilidade quanto
de baixa especificidade. Da mesma forma, enquanto a
ultrassonografia transretal e outras modalidades de
imagem mostram achados característicos naqueles com
próstatas cancerosas, as baixas sensibilidade e
especificidade desses métodos também limitam a sua
utilidade diagnóstica. Tipicamente, uma biópsia por
agulha transretal é necessária para confirmar o
diagnóstico.
Homem de 54 anos, em
consulta de rotina,
apresentou, ao toque retal,
próstata de 30 g e nódulo de
consistência pétrea à direita.
PSA total = 1,30 ng/ml. A
conduta CORRETA é:
*Realizar ultrassonografia
transretal com biópsias.
● Áreas assimétricas
de endurecimento ou nódulos são sugestivos de câncer de
próstata;
● Alargamento simétrico e firmeza da próstata são mais
frequentes em hiperplasia prostática benigna (HPB).
● Todos os homens com assimetria significativa,
endurecimento ou nódulos palpáveis da próstata
requerem mais estudos diagnósticos para descartar
câncer de próstata, especialmente se têm idade maior ou
igual a 45 anos ou apresentam outros fatores de risco
para a doença.
● Uma biópsia da próstata é indicada em homens com um
exame digital suspeito de cancro, independentemente do
PSA do soro.
Os tumores não detectados pelo exame retal digital
incluem os 25-35% que ocorrem em outras partes da glândula,
pequenos, T1 e os nódulos malignos que não são palpáveis.
A medição dos níveis séricos de PSA é amplamente usada
para auxiliar no diagnóstico e tratamento do câncer de próstata.
O PSA é um produto do epitélio prostático e é secretado
normalmente no sêmen. É uma serino-protease regulada por
andrógeno cuja função é clivar e liquefazer o coágulo seminal
formado após a ejaculação. Em homens normais, apenas
quantidades mínimas de PSA circulam no soro. Níveis sanguíneos
elevados de PSA ocorrem em associação ao câncer localizado,
assim como avançado. No entanto, como rastreamento de câncer
de próstata, o uso de PSA continua a ser controverso, dado que
carece de sensibilidade e especificidade. É importante ressaltar
que o PSA é específico do órgão, mas não específico do câncer.
Embora os níveis séricos de PSA estejam elevados em menor
extensão na HPB que nos carcinomas prostáticos, existe uma
sobreposição considerável.
Outros fatores como prostatite, infarto de hiperplasias
nodulares, instrumentação da próstata e ejaculação também
aumentam os níveis séricos de PSA. Se o ponto de corte entre
os níveis normais e anormais de PSA é demasiado baixo, isto
pode indicar falsamente a necessidade de uma biópsia da
próstata em alguns homens e resultar na detecção e tratamento
potencialmente desnecessário de tumores indolores e não
fatais. Na maioria dos laboratórios, um nível sérico de 4 ng/mL
é classificado como o ponto de corte entre o normal e anormal;
no entanto, este ponto de corte pode ser muito