Química Farmacêutica II

Prévia do material em texto

Química Farmacêutica II
2023/01 
Introdução ao Estudo Químico Farmacêutico das Classes Farmacológicas:
(A1)
· Planejamento e desenvolvimento dos fármacos:
. Estágios:
· Identificar a doença
· Identificar o alvo da doença
· Estabelecer os ensaios
· Obter uma molécula líder
· Relação estrutura e atividade (SAR)
· Identificar o farmacóforo
· Planejamento, otimização das interações e propriedades farmacocinéticas
· Testes de toxicidade
· Desenvolvimento clínico e produção
· Patenteamento
· Ensaios Clínicos
· Classes de Medicamentos que são definidas pelo uso Terapêutico:
. Classes:
· Analgésicos 
· Antimicrobianos 
· Antivirais 
· Antidepressivos 
· Anti-inflamatórios 
· Anticoagulantes
· Estrutura Celular:
. Notas:
· A membrana celular é constituída por uma bicamada fosfolipídica
· As “caudas” hidrofóbicas interagem entre si por interações de van der Waals e estão “escondidas” do meio aquoso
· Os grupos polares (cabeça) interagem com a água nas camadas internas e externas da superfície da membrana
· A membrana celular é uma barreira hidrofóbica em volta da célula, prevenindo a passagem de água e moléculas polares
· As proteínas estão inseridas na membrana celular e são canais iônicos, receptores, enzimas e proteínas envolvidas com o transporte de moléculas
· Alvos dos Fármacos:
. Lipídeos:
· Lipídeos das membranas
. Proteínas:
· Receptores 
· Enzimas 
· Proteínas de Transporte 
· Proteínas Estruturais (Tubulina)
. Ácidos Nucleicos:
· DNA
· RNA
. Carboidratos:
· Carboidratos da superfície celular
· Antígenos e moléculas de reconhecimento 
. Alvos moleculares são moléculas grandes - macromoléculas 
. Os fármacos são geralmente muito menores que os alvos 
. Os fármacos interagem com seus alvos por ligação a sítios específicos denominados “sítios de ligação” 
. Os sítios de ligação são tipicamente “buracos” ou fendas na superfície das macromoléculas
. As ligações envolvem ligações intermoleculares típicas
. Grupos funcionais da estrutura estão envolvidos nas interações intermoleculares 
. Regiões específicas no sítio de ligação que estão envolvidas com a interação são denominadas “região de ligação” ou sítios de interação
· Inibidores Reversíveis:
. Inibidores ligam-se reversivelmente ao sítio de interação
. Os inibidores não sofrem reação 
. A inibição depende da força da interação e da concentração da molécula na biofase
. Aumento da concentração do substrato reverte a inibição
. O inibidor possui semelhança estrutural com o substrato, produto ou cofator 
. Inibidor se liga irreversivelmente com o sítio de interação 
. Ligações covalentes são formadas 
. Substrato é bloqueado do seu local de interação 
. Incremento do substrato não desloca a inibição 
. Inibidor é similar ao substrato
· Tipos de Inibição:
. Inibição Competitiva:
. Inibição Não-Competitiva:
. Inibição Incompetitiva:
· Classes de fármacos que possuem enzimas como alvos moleculares: 
. Antimicrobianos:
· Diidropteroato sintase, transpeptidase 
. Antivirais:
· HIV transcriptase reversa, HIV protease, viral DNA polimerase 
. Anti-inflamatórios:
· Ciclooxigenase
. Redução de Colesterol:
· HMG-CoA redutase 
. Antidepressivos:
· Monoamina oxidase
· Processo geral da Interação com o Receptor: 
. A interação deve ser forte o suficiente para manter o mensageiro ligado o tempo suficiente para a transdução do sinal 
. A interação deve permitir a saída do mensageiro após o evento
. Balanço fino das forças de interação 
. Mensageiros tende a se ligar e sair rapidamente
. Agonistas possuem semelhança estrutural com os bioligantes 
. Agonistas devem se ligar e sair rapidamente – o número de interações é importante
. Antagonistas são planejados para impedir a ligação do bioligante 
. Antagonistas tendem a ter ligações intermoleculares mais efetivas com o receptor (número e força)
. A ligação do antagonista não deve ativar o receptor 
· Interações Intermoleculares: 
. Ligação Iônica:
· São as mais fortes dentre as ligações intermoleculares (20-40 kJ mol-1 )
· Ocorrem entre grupos químicos de cargas opostas 
· A força da interação iônica é inversamente proporcional à distância entre dois grupos carregados 
· As interações mais fortes ocorrem num meio hidrofóbico
. Ligação de Hidrogênio:
· Varia em força 
· Mais fracas do que interações iônicas, mais fortes do que interações de van der Waals 
· Uma ligação de hidrogênio forma-se entre um hidrogênio deficiente em elétrons e um átomo (ou conjunto de átomos) com disponibilidade eletrônica (N, O, S..) 
· O hidrogênio deficiente em elétrons é chamado hidrogênio doador da ligação 
· O átomo “rico” em elétrons é chamado aceptor da ligação de hidrogênio
. Interações de Van der Waals:
· Interações fracas (2-4 kJ mol-1 )
· Dipolo-dipolo 
· Dipolo-dipolo induzido 
· Dispersões de London 
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 
Agentes Antiulcerativos – AntiHistamínicos
(A2)
· Introdução:
. Úlceras:
. Erosões localizadas nas mucosas do estômago e duodeno 
. Potencialmente fatal se não for tratada 
. Causada por estresse, infecção (H. Pylori) e alguns fármacos (NSAIDS) 
. Agravada pelo acidez do estômago (HCl) 
. Terapias:
. Redução dos níveis de ácido gástrico - Antagonistas histamínicos e inibidores da bomba de prótons 
. Agentes Antibacterianos vs. H. Pylori 
. “Remédios” Naturais
. Células Parietais e Liberação de HCl:
. A liberação de HCL é promovida pela Acetilcolina, Gastrina e Histamina
· Histamina:
. Propriedades:
. Um mensageiro químico liberado pelas células 
. Atua como um hormônio local 
· Dois possíveis tautômeros 
· pKa para o a-NH2 = 9,80. 
· % ionização no pH 7,4 = 99,6 
· pKa para o anel imidazólico = 5,74
· Anel imidazólico não está ionizado em pH sanguíneo
. Propriedades:
. Também liberada por alergênicos, asma e picadas de insetos
· Anti-Histamínicos Clássicos:
. Usados para tratar sintomas como inflamação e coceira 
. Mas não afetam a liberação de HCl 
. Lançam dúvidas sobre a presença de receptores histamínicos nas células parietais 
. Histamina pode promover liberação de ácido indiretamente 
. SK&F propõem dois tipos de receptores (H1 e H2 ) 
· H1 – responsável pela ação clássica da histamina 
· H2 – Proposto como o receptor nas células parietais 
. Afirmam que H2 não são afetados por anti-histamínicos clássicos 
. Os anti-histamínicos clássicos são específicos H1
· Histamina como Composto Líder:
. Sem conhecimento do antagonismo H2 – sem composto líder 
. SK&F decide usar histamina como composto líder 
. Objetivo é alterar um agonismo para um antagonismo 
. Comparado ao desenvolvimento do propranolol (b-bloqueador) a partir da adrenalina 
. Necessidade de conhecer o SAR para agonismo H2 
. Análogos testados pela sua habilidade de promover a liberação de HCl 
. Não prova a existência do receptor H2 receptor 
· SAR para H1 e H2 agonistas:
. Dois nitrogênios são requeridos para atividade agonista H1
. Todos os três nitrogênios são requeridos para a atividade agonista H2
· Estratégias para Converter Agonistas em Antagonistas:
. Adicionar novos grupos funcionais para obter novas interações no sítio ativo 
. Novas interações podem resultar em diferentes modos de ligação resultando em diferentes encaixes induzidos com o receptor
. Diferentes encaixes podem não ativar o receptor 
. Como resultado, a ligação de análogos podem não ativar o receptor e produzir antagonismo 
. Antagonistas geralmente ligam-se mais fortemente aos receptores que os agonistas 
Exemplo: adição de grupos hidrofóbicos
· Não foi observada atividade antagonista com esses substituintes
· Tentativa de adicionar grupamentos hidrofílicos no lugar
· O objetivo era procurar por regiões polares novas de interação 
· Na-Guanilhistamina:
. Propriedades Farmacológicas:
. Agonista parcial- promove liberação de HCl, entretanto menos potente que a histamina
. Previne a ação agonista plena da histamina na liberação de HCl 
. SK&F sugeriu que Na-guanilhistamina liga-se nos receptores H2 resultando fraca ativação 
. Enquanto presente, Na-guanilhistaminabloqueia histamina a partir da ligação 
. Estruturas e Propriedades Químicas:
. A guanidina é básica e ionizada 
. São possíveis diferentes tautômeros 
. A carga positiva pode ser deslocalizada
. A carga positiva é mais difusa e pode estar mais afastada do anel imidazólico
· Teoria da Ligação para Agonistas e Antagonistas:
. Regiões de Ligações:
. Três regiões são propostas para os receptores H2 (uma região do anel imidazólico e duas regiões polares)
. Dois modos de ligação são propostos (um para agonistas e um para antagonistas)
. Região do imidazol é comum nos dois modos
. Uma das regiões polares é acessada por agonistas e outra por antagonistas 
. A região de ligação dos antagonistas está mais distante da região do anel imidazólico
. Ligação da Histamina:
. Histamina apresenta uma cadeia curta
. Modificando o a-nitrogênio pode levar ao acesso apenas da região agonista 
. A região antagonista está fora do alcance
. Histamina liga-se apenas como agonista 
. Ligação da Na-guanilhistamina:
. Carga positiva difusa e mais distante
. Permite Na-guanilhistamina ligar-se de dois modos diferentes 
. A estrutura liga-se como um agonista e como um antagonista 
· Teoria da Ligação Quelada:
. A proposta:
(add print - pag 17)
. SK&F propôs que a guanidina interage com um íon carboxilato na região antagonista por uma ponte salina
. A evidência:
(add print - pag 17)
. Estrutura A and B são agonistas parciais, mas estrutura A tem maior propriedade antagonista 
. Modos de Ligação para Análogos:
(add print - pag 18)
. Essa teoria foi mais tarde refutada mas serviu para explicar os resultados e empurrar o projeto adiante via planejamento racional
· Estratégia de Extensão da Cadeia:
. Objetivo:
. Empurrar o grupo polar para aumentar a interação com a região antagonista
. Resultado:
(add print - pag 19)
. Atividade antagonista aumenta como o esperado 
. Isotioureia deveria apresentar uma maior atividade antagonista baseado apenas na questão da distância
. Proposta de Ligação destes Análogos:
(add print - pag 20;21)
. Evidência:
(add print - pag 22)
· Distinguindo entre as Regiões Polares de LIgação:
. Estratégia:
. Troca o grupo iônico guanidina com um neutro doador de ligação de Hidrogênio
. Racional:
. Pode permitir a distinção entre duas regiões polares de ligação. Ligação iônica é sabidamente crucial para a atividade agonista Isso poderia não ser crucial para a atividade antagonista 
. Método:
. Troca o substituinte guanidina (iônico) com a tiouréia (neutra)
(add print - pag 24)
. Comparação entre a Tiouréia e a Guanidina:
· Similaridades: Planaridade, geometria, tamanho, polaridade, Ligação de hidrogênio 
· Diferenças: Tiouréia é neutra enquanto a guanidina é básica e ionizada
(add print - pag 25)
. Pode-se concluir que:
· Agonista: a região polar envolve interações iônicas e H-Lig
· Antagonista: a região polar não necessita interações iônicas. H-Lig podem ser suficientes
· Extensão da Cadeia:
. Estratégia:
. Extensão da cadeia para 4 carbonos Empurrar a tiouréia mais distante 
. Pode aumentar a interação com a região antagonista
. Resultados:
. Descoberta da Burimamida
(add print - pag 26)
. Propriedades da Burimamida :
. 100 vezes mais ativa como antagonista comparada com a Na-guanilhistamina 
. Sem atividade antagonista nos receptores H1 
. Atividade baixa para uso oral 
. Conclusão:
. Extensão da cadeia leva para uma atividade antagonista – mais pura 
. A extensão da cadeia permite uma melhor interação da tiouréia com a região antagonista de ligação •
. Estabelece a existência dos receptores H2 
· Anel Imidazólico:
. Estruturas:
(add print - pag 28)
. Anel imidazólico pode existir em duas formas tautoméricas (I) e (II) bem como duas formas ionizadas (III)
. Basicidade:
(add print - pag 29)
. Conclusão:
. O anel imidazólico da histamina não está ionizado quando interage com o receptor 
. A forma ionizada da burimamida não se liga perfeitamente 
. Reduzir a basicidade e a ionização do anel imidazólico na burimamida – próximo da histamina – pode aumentar a interação na região do anel imidazólico 
. Variando a Basicidade:
· Estratégia: converter a cadeia lateral da burimamida em um retirador de elétrons
(add print - pag 30)
. Estudo dos Tautômeros:
· Tautômero I x Tautômero II:
. Tautômero favorecido para histamina é I
. Cadeia lateral retiradora de elétrons 
. Efeito indutivo diminui com a distância 
. Np é menos básico que Nt 
. Nt favorecido para protonação •Tautômero favorecido na tiaburimamida é o I
· Estratégia:
. Aumento da basicidade do Nt em relação ao Np para aumentar a população do tautômero I vs tautômero II 
. Adicionar grupos doadores de elétrons mais próximo ao Nt que Np
· Metiamida:
(add print - pag 30)
. Aumento de 10 vezes na atividade antagonista vs. burimamida 
. Efeito doador de elétrons é mais pronunciado no Nt 
. Aumenta a basicidade do Nt 
. Favorece o tautômero I sobre o II 
. Aumento no pKa para 6,80 
. Aumento da população do tautômero I sobrepõem o aumento das espécies ionizadas (III) 
. Efeitos colaterais elevados - Dano Renal
· Alternativas Racionais:
. O aumento da atividade para a tiaburimamida e metiamida pode ser devida a efeitos conformacionais 
. O tioéter aumenta o tamanho e a flexibilidade da cadeia lateral 
. Isso pode levar ao aumento da ligação 
. A metila pode orientar a cadeia lateral para uma conformação ativa – ou seja – a metila atua como um bloqueador conformacional 
. Oxaburimamida:
(add print - pag 34)
. Menos potente que a burimamida apesar da cadeia lateral atuar como retiradora de elétrons 
· Possíveis Explicações:
. O éter é menor e menos flexível 
. O éter pode estar envolvido em um Lig-H não oportuna 
. Pode haver uma penalidade de dessolvatação para o oxigênio
· A partir da Metiamida para a Cimetidina:
. Os efeitos colaterais da metiamida podem ser devido ao grupo tiouréia 
. A tiouréia não é um grupo funcional natural
. Trocando a tiouréia com uma função natural pode reduzir os efeitos colaterais 
(add print - pag 35)
. Conclusão:
. Primeira guanidina com atividade antagonista pura 
. A extensão da cadeia com 4C empurra a guanidina além da região agonista mas não além da região antagonista 
(add print - pag 36)
. Estratégia:
. Retém o grupo guanidina 
. Guanidina é um grupamento natural presente no aminoácido arginina 
. Aumento da atividade quando a guanidina está na forma neutra 
. A adição de grupos retiradores de elétrons reduzem a basicidade (Ex.: NO2 or CN)
(add print - pag 38)
· Cimetidina:
. Propriedades:
. Atividade comparável a metiamida 
. Menos efeitos colaterais 
. Inibe os receptores H2 e reduz os níveis de liberação de ácido gástrico 
. Comercializada em 1976 
. Mais prescrita da classe até a Ranitidina 
. Metabolicamente estável •Inibe citocromo P450 
. Interações com diazepam, lidocaína e varfarina
. A Cianoguanidina como Substituinte:
. Age como um bioisóstero para o grupo tiouréia 
. Os dois são planares e possuem geometria similar 
. Ambos os grupos são polares mas essencialmente neutros 
. Os dois grupos apresentam elevado momento de dipolo 
. Baixos coeficientes de partição 
. A cianoguanidina é fracamente ácida e fracamente básica - anfotérica 
. A cianogaunidina não é ionizada em pH 7,4 
. Os Tautômeros da Cianoguanidina:
. O tautômero favorecido é o imino
. O efeito retirador de elétrons da CN é um efeito indutivo 
. O efeito indutivo é mais sentido no nitrogênio
. O nitrogênio vizinho é propício para realizar interações por ligações de hidrogênio
(add print - pag 41)
. O modo de Ligação da Cianoguanidina:
(add print - pag 42)
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 
Agentes Antiulcerativos – Inibidores da Bomba de Prótons
(A3-A4)
· Células Parietais e Bomba de Prótons:
(add print - pag 02)
. A Bomba de Prótons:
. A bomba de prótons joga H+ para o exterior enquanto K+ entra na célula
. Ocorre com gasto energético proveniente da hidrólise de ATP para ADP, catalisado pela ATPase
. A bomba de prótons é também chamada H+/K+ -ATPase
. Os cloretos possuem um canalseparado para secreção
. Os íons K+ existem como contra-íons do cloro
. Os íons K+ deixam a célula por um canal separado
· Inibidores da Bomba de Prótons:
(add print - pag 03)
. Agem como Pró-fármacos 
. Ativada pela forte condição ácida obtida nos canalículos das células parietais 
· Mecanismo de Inibição:
(add print - pag 04)
· Planejamento do Omeprazol:
. Composto Líder:
(add print - pag 05)
. Originalmente um fármaco antiviral
. Inibe a secreção gástrica 
. Toxicidade hepática devido ao grupo Tioamida
. Modificação do Grupo Tiouréia:
(add print - pag 05)
. Inibe a secreção gástrica
. O anel piridínico e a ponte CH2S são importantes para a atividade
. Modificação no Anel Imidazólico:
(add print - pag 06)
. Aumento da atividade devido ao anel benzimidazólico
. Estudo do Metabolismo:
(add print - pag 06)
. Timoprazol formado pelo metabolismo do H12/26
. Timoprazol possui uma boa atividade
. Piridinilmetilsulfinil Benzimidazole
. Promove efeitos adversos, como a inibição da recaptação de iodo
. Adicionar Substituintes ao Anel Heterocíclico:
(add print - pag 07)
. Ação antisecretória em longos períodos
. Sem efeitos tóxicos sobre a tireóide
. Sem efeitos colaterais sérios
. Substituintes Variados no Anel Piridínico:
(add print - pag 08)
. Substituintes que aumentam a basicidade do anel piridínico são bons para a atividade
. Promove o mecanismo de ativação 
. Metila como substituinte na posição meta apresenta efeito indutivo 
. Metóxi é mais efetivo na posição para que na posição meta 
. A ressonância aumenta a densidade eletrônica sobre o nitrogênio
. H159/69 é muito potente - porém quimicamente lábil
. Substituintes sobre o Anel Benzimidazólico:
(add print - pag 09)
. Os grupos foram variados para obter um balanço melhor entre potência, estabilidade química e facilidade sintética 
. Omeprazol foi o que melhor apresentou esse balanço
. Lançado em 1988 pela Astra
. Fármaco mais vendido do mundo
· Esomeprazol:
. Omeprazol apresenta um centro assimétrico
. O enantiômero S tem a melhor potência e o melhor perfil farmacocinético
Exemplo de “chiral switching” – Uso da forma enantiomérica pura em detrimento da mistura racêmica.
(add print - pag 10)
· Síntese do Omeprazol:
(add print - pag 11)
· Características do Helicobacter Pylori:
. Espiral, curvada bactéria 
. Cresce melhor em ambientes de baixa concentração de oxigênio 
. Presente normalmente no estômago de muitas pessoas
(add print - pag 13)
. A bactéria produz urease 
. Neutraliza o meio ácido localmente 
(add print - pag 14)
. Tratamento do Helicobacter Pylori:
. Terapia tripla com um inibidor da bomba de prótons e dois antimicrobianos
. Antimicrobianos trabalham melhor em pH elevado do que no pH normal do estômago
(add print - pag 15)