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IMPORTANTE SABER PARA OPTATIVA E MATERIA DE P2 PROMOÇÃO DA IMUNIDADE Imunização Ativa - Mediada por linfócitos T. O corpo cria anticorpos em contato com determinado agente infeccioso (contágio). Proteção demorada. É uma imunidade duradoura. FORMA CÉLS DE MEMÓRIA. Imunidade natural: individuo contrai a doença Imunidade artificial: através da vacinação, recebendo o antígeno Imunização passiva - Mediada por anticorpos. Anticorpos recebidos prontos. Proteção imediata. É uma imunidade temporária. NÃO FORMA CÉLS DE MEMÓRIA. Imunidade artificial: plasma com anticorpo produzido em outro indivíduo (soroterapia) Imunidade natural: provenientes da placenta, do leite materno. Vacina com Organismos Vivos Atenuados Vantagens - Gera uma resposta forte - Geralmente não precisa de reforço Desvantagens - Requer estoque refrigerado - Reversão para uma forma virulenta Vacina com Organismos Inativados ou Mortos (inativação por calor ou tratamento químico) Vantagens - Estável, portanto mais segura - Não é necessário refrigeração Desvantagens - Resposta imune mais fraca do que as vivas - Necessita estímulos Vacinas atenuadas x Vacinas inativadas A resposta da vacina atenuada é maior pois possui a propriedade de se manter replicando no indivíduo que a recebeu por mais tempo, mantendo a estimulação de resposta pelo organismo de formação de clones de alta afinidade (céls B e T), que serão selecionados nos centros germinativos e vão manter a resposta imune. Vacina ideal deve: - Gerar uma resposta forte e duradoura - Ser protetora tanto para a mãe quanto para o feto - Ser livre de reação adversa - Estável - Ter baixo custo - Aceitável para vacinação em massa HIPERSENSIBILIDADE Componentes de cada Hipersensibilidade Tipo I – IgE ligado a mastócito . Tipo II - IgM , IgG e proteínas do sistema complemento (não precisa ser todos ao mesmo tempo ) Tipo III – imunocomplexos que não são removidos e se depositam em grande quantidade nos tecidos, causando intensa resposta inflamatória. Tipo IV – Th1 , Th17 e linfócito TCD8 leva a uma lesão tecidual granulosa Fase de sensibilização – Não a sinais de resposta imune, o organismo entra em contato com o alergeno e se prepara para iniciar uma resposta. Antigeno entra no corpo, Celulas APC apresenta antígeno para linfócito T ( que se diferencia em linfócito Th2) que produz IL-4 e vai agir nos linfócitos fazendo com que os linfócitos se diferencie em células produtoras de IgE e se liga a mastócitos . Fase Efetora – Há sinais da resposta imune. O organismo inicia o combate aos antígenos através das células efetoras correspondentes a cada tipo de hipersensibilidade. É quando ocorre a 2° exposição ao antígeno, o antígeno entrando em contato no organismo novamente , já se tem anticorpos ligados a mastócitos prontos que vai degranular que provocam diversos efeitos . TOLERÂNCIA E AUTO IMUNIDADE Mecanismos de tolerância centrais: presentes nos órgão linfóides primários (timo e medula óssea). Monitoram e impedem que linfócitos que surgem no timo ou na medula contra antígenos próprios saem desses órgãos e migrem para os órgãos linfóides secundários. Na medula óssea existe um prepursor linfóide, que no caso do linfócito B permanece na medula, e no caso do linfócito T saí da medula e vai pro timo, e vão aprender a serem linfócitos, ou sejam, vão ser maturados em linfócitos. Dentros dos órgãos linfóides primários eles começam a rearranjar os genes que vão dar origem aos seus receptores, as proteínas que vão reconhecer antígenos. Esse rearranjo gênico é aleatório. Durante a formação de linfócitos imaturos na medula e no timo, surgem muitos linfócitos contra antígenos próprios, que não saem desses órgãos e migram para a periferia, pois dentro da medula e do timo, esses linfócitos são mortos por apopitose ou fagocitose. Aqueles linfócitos que não reagem contra antígenos próprios continuam no processo de maturação nos órgão linfóides primários e formam clones que não são específicos para antígenos próprios e migram para a periferia. Mecanismos de tolerância periféricos: presentes na periferia, nos órgãos linfóides secundários, em alguns sítios espécíficos. Se o linfócito chega na periferia, encontra o antígeno próprio e se liga, significa que ele passou pelos mecanismos de tolerância centrais, isso acontece por nem todos os nossos antígenos são expressos na medula e no timo, alguns são muito específicos para determinados órgão. As células do estroma tímico e do estroma medular expressam antígenos próprios (da retina, do ovário, do pâncreas, do fígado ...) e os linfócitos que estão sendo formados começam a agir com os antígenos próprios, aquele que reage fortemente irá receber o sinal de morte, aquele que reage fracamente segue o processo de maturação. Mas, como nem todos são expressos nos órgãos primários, pode sair algum clone auto reativo da periferia. Na periferia também existem os mecanismos de tolerância, que irão impedir que os linfócitos auto reativos que tenham escapado da tolerância central sejam ativados na periferia. Nos órgão linfóides secundários e periféricos o linfócito que reage fortemente contra antígenos próprios seguem dois caminhos principais: - apoptose: morte celular. - linfócito se liga ao antígeno, mas não consegue ser ativado de forma eficiente, pois falta algum sinal para que ele seja ativado. "Linfócito T por exemplo, precisa de 3 sinais para ser ativado, MHC-PCR (reage com MHC e está apresentando o antígeno), B7 reagindo com CD28 (co-estímulo) e produção de citocinas (diferenciação), em contato com um linfócitos auto reativo o segundo sinal, que é o co-estímulo, não vai ser ativado e entra no sinal de anergia, parando de responder". Aqueles que não respondem a antígenos próprios : vão para os órgãos periféricos e sofrem outro tipo de seleção ( continuam na resposta imune) Os que respondem a antígenos próprios vão ser deletados por apopitose ou supressão por Treg Principal diferença entre Linfocito B e T LB – Tem a capacidade de se reeditar - Quando a célula B tem uma segunda chance, caso encontre com um antígeno próprio e se ligue a ele com alta afinidade. Ela pode rearranjar o gene mais uma vez e formar um outro receptor, pois ela ainda é uma célula B imatura. Nesse estágio ela expressa pré receptores, que não são receptores finais, por isso ela consegue fazer esse processo de rearranjo gênico. Esse Reeditoramento acontece nas cadeiras leves do receptor. LT – Regulatória - Atua através da secreção de citocinas anti-inflamatórias (inibitórias) que são IL10 e TGF beta, que inibem a ativação de linfócitos TCD4 efetoras. As respostas autoimunes podem ser controladas em várias etapas por células T reguladoras. A tolerância mediada por células T reguladoras pode inibir múltiplas células T autorreativas que reconhecem os mesmo tecido. IMUNIDADE NAS DIFERENTES FAIXAS ETARIAS . Senescência O que acontece em um organismo quando ele começa a envelhecer? O timo esta involuido (redução da região cortical) e à aumento do tecido adiposo . O Timo é muito importante para resposta celular ( que envolve linfócito T), um individuo idoso responde menos a vacina , porque tem menos células T. Linfócito TCD8 – é muito importante no combate de células infectadas por vírus , mas também é muito importante para combater células tumorais. - Se tem uma diminuição desse tipo de linfócito visto que ele é gerado no timo, se tem indivíduos com maior incidência de neoplasia , por isso idosos tem mais neoplasia . Esses indivíduos estão mais sucetiveis a infecção . Conseqüências da Imunossenescência: • Aumento da incidência e severidade de várias infecções; • Redução da eficácia da vacinação; • Aumento da incidência de neoplasias; • Aumento do aparecimento de auto-anticorpos. PRENHEZ A fêmea gera no interior do seu útero um ser, que é geneticamente diferente dela. O que causaria uma resposta imune contra a gestação. Porém nessa fase, o animal encontra-se em estado imunossupressivo, permitindo que o alo enxerto fetal se implante e cresça. Porém não é uma imunossupressão geral, mas na resposta imune celular da imunidade adaptativa (que está suprimida - relacionada a rejeição de transplantes e enxertos). Por outro lado, a imunidade inata é reforçada e a resposta imune humoral não é comprometida. Ou seja, a supressão é direcionada para não prejudicar a saúde da mãe. Diferentes tipos de animais tem diferentes tipos de placenta . Ruminantes suínos e equinos eles possuem um tipo de plascenta que impossibilita a troca de anticorpos do feto com a mãe , logo que o neonato nasce a imunidade dele é dependente da 1 ° mamada do colostro. TESTES PRATICOS Imunofluorescência Direta - Detecção direta de microrganismos em secreções, na urina, nas fezes, em cortes de tecidos etc. Também é utilizada na fenotipagem de células tumorais. VANTAGENS • Alta especificidade e sensibilidade • Possibilidade de detecção de proteínas intracelulares e de sua localização. DESVANTAGENS • Alto custo do microscópio de fluorescência • Necessidade de um conjugado para cada antígeno que se deseja identificar ou localizar • Subjetividade da leitura Imunofluorescência Indireta VANTAGENS • Sensibilidade • Especificidade • Reprodutibilidade • De simples padronização e execução • O mesmo conjugado pode ser usado em sistemas diferentes • Para determinar as classes e subclasses de anticorpos são utilizados conjugados específicos DESVANTAGENS • Necessidade de microscópio de fluorescência • Subjetividade na leitura • Não-automação Teste ELISA E Western Blot (imunoblot) são ensaios imunoenzimáticos que diferem entre si quanto a sua especifidade. No ELISA os antígenos estão misturados em um poço na placa . No imunoblot , os Ags são preparados pelo peso molecular em uma fita , e os Ags reconhecerão , especificamente , cada um deles. 1 – A imunodeficiência combinada severa (SCID) é uma imunodeficiência importante que promove a redução acentuada dos LT e LB circulantes no primeiro ano de vida . 50% das SCID exibem uma herança do tipo autossômica recessiva e os outros 50% é devido a deficiência da enzima Adenosina Desaminase (ADA). Explique o papel da ADA na SCID. ADA atua na via de degradação das purinas e sua deficiência induz o acúmulo de desoxiadenosina e de seus precursores, os quais são tóxico. A deficiência da ADA na maturação dos linfócitos gera redução dos números de LT e LB. 2 – Explique os princípios da terapia de dessensibilização aplicadas nos casos de Hiperssensibilidade tipo I. Doses progressivas do alergeno aquoso levam ao aumento de células Th1 e reduzem as células de Th2 as quais produzem IL-4 , que estimula o LB a se diferenciar em células produtoras de IgE . As Th1 produzem IFN-y que direciona o LB a produzir IgG, que não promove alergia . A dessensibilização também estimula os LTreg a produzir IL-10 inibindo a produção de IgE, ativando mastócitos e liberando histamina e leucotrienos. 3 – A Miastenia grave é uma doença autoimune que acomete humanos e animais domésticos. Explique a patologia desta doença. Auto-Acs se ligam a receptores de acetilcolina na placa motora final dos músculos, bloqueando a ligação normal da acetilcolina , induzindo a lise das células através da atuação do sistema complemento o musculo deixa de contrair satisfatoriamente, levando a fraqueza muscular. 4 – Baseado em ensaios enzimáticos , hoje sabemos como as moléculas de anticorpo são formadas. a) Descreva como é a estrutura das moléculas de imunoglobulinas As imunoglobulinas são formadas por 2 cadeias leves de ~25kDa e duas cadeias pesadas de ~50 kDa. Cada cadeia leve tem uma região variável e uma região constante e cada cadeia pesada tem uma região variável e de 3-4 regiões constantes. A partir dos ensaios enzimáticos revelou-se que a molécula de Ig é formada por 2 fragmentos Fab, responsável por se ligar ao antígeno e um fragmento cristalizável que possui outras funções efetoras dentro da resposta imune. b) Como os Isotipos de imunoglobulinas são classificados? Escolha dois deles e descreva suas características. Os isotipos de imunoglobulinas são classificados de acordo com a região constante da sua cadeia pesada em IgM, IgE, IgD, IgG e IgA . A IgM está presente no plasma está relacionada a resposta primária , a IgG é a Ig marjoritária , passa através da placenta e esta presente no plasma e liquido extravasculares. A IgE tem papel importante na resposta a parasitas e alérgicas, a IgA está presente nas secreções e a IgD está presente na superfície Los B maduros. 9 – Três tipos de sinais ( ativação , sobrevivência e diferenciação) estão envolvidas na ativação de células T virgens pelas células apresentadoras de antígenos) . Descreva-os. 1° sinal ( Ativação ) – ligação de reconhecimento pareado do TCR e CD4/S (LT) com peptídeos e moléculas do MHC de classe II/T (APC), respectivamente. 2° sinal ( Sobrevivência ) – reconhecimento por ligantes presentes nos LT de moléculas coestimulatórias (APC),por exemplo, CD28-B7, isso fará que ocorra auto-ativação e a célula T prolifera. 3 sinal ( Diferenciação ) – A citocinas produzidas pelo APC ira dirigir a diferenciação de célula T efetora. 10 – Explique a interferência negativa da imunidade passiva natural do processo de vacinação de animais recém nascidos. Os anticorpos maternos passados passivamente , quando em concentração elevada impedem que o filhote produza os seus próprios Acs e assim a vacina não ira promover imunidade. 11- Discuta a importância do timo na imunossenescência. O timo é o OLP responsável pela maturação do LT e com a velhice ele reduz de tamanho e seu tecido funcional é substituído por tecido adiposo. Assim, poucas células T virgens são produzidas e a resposta a novos antígenos fica comprometida. 12 – Um cão da raça Dálmata chegou a clinica veterinária apresentando um quadro de dermatite alérgica a antígenos inalantes, quadro típico de hipersensibilidade do tipo 1. Descreva as fases de sensibilização e efetora da hipersensibilidade. Fase de sensibilização : O alergeno é reconhecido pelo LB que processa o antígeno e a apresenta ao LTh2.Que por sua vez secreta IL-4 . Essa citocina estimula a diferenciação de células plasmáticas produtoras de IgE. A IgE circula e vai aos tecidos e se ligam a receptores específicos a membrana de mastócitos tornando-os “armados”. Fase Efetora: O alergeno se liga a IgE ligado ao mastócito , induzindo a degranulação dessa célula. A liberação de aminas vasoativas , citocinas inflamatórias e quimiocinas promovem inflamação local. 13 – Ao nascer, um potro ( grupo sanguíneo Aa+ ) foi imediatamente para mamar em sua mãe (grupo Aa- ) . Após algumas horas o potro apresentou sintomas de fraqueza e depressão . Determine a hipersensibilidade envolvida e explique sua patogênese. Hipersensibilidade do tipo II ou citotóxica. A égua possui anticorpos contra o grupo Aa- , esses anticorpos são ingeridos pelo potro na amamentação , entram na corrente sanguínea do potro e causam destruição dos eritrócitos. 14 – A sentença abaixo é verdadeira ou falsa? Justifique. “ A células dentriticas são as principais células apresentadoras de antígenos na ativação de linfócitos T virgens” Verdadeira. As células dentriticas expressão suas moléculas co-estimulatorias e moléculas de classe II do MHC de forma constitutiva . Nos macrófagos, essas moléculas tem que ser induzidas através da sua ativação. Nos LB , apesar de já expressa na membrana as moléculas de classe II do MHC aumentam em quantidade e passam a expressar B7 apenas quando ativadas. 15 – Durante o reconhecimento do Antigeno, as células TCD4 virgens se diferenciam em varias classes funcionais de células efetoras especializadas . Cite quais são elas e em que estão envolvidas. Th1 – envolvida na ativação da resposta imune celular e mudança de classe de imunoglobulinas. Th2 – envolvida na ativação de resposta imune humoral. Th17 – envolvida na resposta inflamatória através da quimiotaxia Treg – envolvida na regulação da resposta imune adaptiva. 16 – Numa Infecção viral , a célula infectada apresenta antígeno viral para um tipo de célula da resposta imune adaptiva. Esta por sua vez, destrói a célula infectada. Pergunta-se : a) Que célula da imunidade adaptativa ira promover a destruição da célula infectada? LT endotóxico.