Antimicrobianos que interferem na síntese ou ação do folato

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Antimicrobianos que interferem na 
Síntese ou Ação do Folato (antimetabólitos)
Introdução 
→ São fármacos que atuam sobre o 
metabolismo do ácido fólico – componente 
essencial precursor para a síntese do DNA 
bacteriano 
→ Sulfonamidas foram os primeiros agentes 
antimicrobianos eficazes a serem utilizados 
por via sistêmica na prevenção e na cura de 
infecções no homem. 
→ Com o surgimento da penicilina (1941) e 
posteriormente de outros antibióticos, 
diminuiu a utilidade das sulfonamidas 
→ Atualmente ocupam um pequeno lugar 
cenário terapêutico do médico. 
→ Com a introdução da trimetoprima + 
sulfametoxazol (1970) aumentou o uso das 
sulfonamidas na profilaxia e no tratamento 
de infecções microbianas. 
→ As sulfonamidas exibem ampla faixa de 
atividade antimicrobiana contra bactérias 
gram positiva e negativa 
→ Porém as cepas resistentes tornaram-se 
comuns, de modo que a utilidade desses 
fármacos declinou. 
→ São bacteriostáticos, ou seja, mecanismo 
de defesa do hospedeiro é essencial para 
erradicar a infecção. 
 
 
→ Em 1970 veio o surgimento da trimetoprima 
para potencializar a atividade das 
sulfonamidas que estavam caindo em desuso 
em virtude da resistência – introdução do 
cotrimoxazol que é o bactrim 
 
 
 
 
 
Sulfonamidas
→ São fármacos que inibem a síntese do 
ácido fólico (precursor para a síntese do DNA 
bacteriano) 
→ São análogos estruturais do ácido para-
aminobenzoico (PABA) 
 
→ PABA: precursor na síntese de ácido fólico, 
que é essencial para a produção de DNA 
nas bactérias 
→ São inibidores competitivos da di-
hidropteroato sintase (enzima bacteriana 
responsável pela incorporação do PABA ao 
ácido di-hidropteroico, precursor de ácido 
fólico) – fármaco vai se ligar nessa enzima, e 
o PABA não se liga e não vai conseguir 
produzir ácido di-hidrofólico 
→ O efeito bacteriostático induzido pelas 
sulfas pode ser anulado competitivamente 
pelo PABA (em excesso). 
→ As bactérias sensíveis são aqueles que 
precisam sintetizar seu próprio ácido fólico 
(bactéria que depende da produção 
endógena – maioria) 
→ As bactérias capazes de utilizar o folato 
pré-formado não são afetadas (bactérias 
resistentes) 
→ A toxicidade é seletiva para bactérias 
porque as células de mamíferos necessitam 
de ácido fólico pré-formado (exógena), não 
consegue sintetiza-lo. 
 
→ PABA reconhecendo e se ligando na 
enzima di-hidropteroato sintase, para a 
formação do ácido di-hidrofólico. 
→ A partir da formação do ácido di-
hidrofólico, há a participação da di-
hidrofolato redutase para formar o ácido 
tetraidrofólico, e participação de outras 
enzimas até formar as purinas, pirimidinas, até 
a síntese do DNA bacteriano. 
→ O fármaco tem uma estrutura química 
muito semelhante ao PABA, é reconhecido 
pela enzima, se liga e impede a ligação do 
PABA, e não vamos tem a formação do 
ácido di-hidrofólico 
 
 
 
 
→ Ampla faixa de atividade contra bacteria 
gram+ e gram- (amplo espectro de ação) 
→ Efeito bacteriostático – qualquer precursor 
ou excesso de PABA que desloque o 
fármaco da enzima, ela passa a reconhecer 
o PABA da bactéria e sintetizar ácido fólico 
→ Microrganismos sensíveis: 
 
 
 
 
→ São classificadas de acordo com a 
velocidade de absorção: absorvidas e 
excretadas rapidamente, absorvidas e 
excretadas mais lentamente e as que são 
absorvidas topicamente 
1. Absorvidos e excretados rapidamente 
 Sulfisoxazol (t1/2 6h) - ação curta, alta 
solubilidade urina – cristaliza na urina 
(cristalúria) 
 Infecções respiratórias, 
otorrinolaringológicas (otite) e 
urinárias 
 
 Sulfadiazina (t1/2 10h) (Suladrin®) 
 Tratamento das infecções 
estafilocócicas, estreptocócicas 
 
 Sulfametoxazol (t1/2 12h) 
 Infecções urinárias e sistêmicas 
 
2. Pouco absorvidas pelo TGI 
 Sulfassalazina 
 Tratamento da colite ulcerativa de 
gravidade moderada 
 Terapia adjuvante na colite 
ulcerativa grave 
 Terapia adjuvante na doença de 
Crohn 
 Mecanismo não elucidado: 
propriedades anti-inflamatórias e 
imunossupressora – artrite reumatoide 
 Reações muito comuns: dor de cabeça, 
erupções na pele; náusea, vômito, 
desconforto abdominal, perda do 
apetite 
 
3. Sulfonamidas de uso tópico 
 
 
4. Sulfonamida de ação longa 
 Sulfadoxina (t1/2 de 7 dias a 10) + 
Pirimetamina (Fansidar®) 
 Tratamento da Malária 
 Prevenção em áreas endêmicas 
 Profilaxia de pneumonia por 
Pneumocystis carinii 
 Tratamento Toxoplasmose (2 
comprimidos uma vezpor semana 
durante 6 a 8 semanas.) 
 Tratamento curativo da malária com 
dose única. Adultos (> 45 kg) deverão 
tomar 3 comprimidos. 
 
 
 
→ Diminuiu número de distúrbios nos quais as 
sulfonamidas são úteis devido 
desenvolvimento de novos fármacos e ao 
aumento da resistência 
 Feridas e queimaduras infectadas: 
sulfacetamina e sulfadiazina – uso tópico 
 Infecções do trato urinário: sulfisoxazol: 
1,0g 4x/dia/5 a 10 dias ou sulfametoxazol 
1,0g, 3x/dia. 
 Malária: sulfadoxina 500mg + 25mg de 
pirimetamina 
 Toxoplasmose: sulfadiazina; 1g/4x/dia/3 
a 6 semanas (combinada com 
pirimetamina 25mg/dia) 
 
→ Náuseas, vômitos e diarreia 
→ Reações de hipersensibilidade (dermatite e 
eritema) – erupções cutâneas 
→ Cristalúria – As sulfas mais antigas são 
insolúveis e podem se precipitar formando 
cristais passíveis de causar obstrução urinária. 
 Sulfisoxazol: raramente (alta 
solubilidade) 
 Sulfametoxazol: cuidado devido a 
elevada % forma acetilada insolúvel 
do fármaco. 
 Sulfadiazina: É menos solúvel, mais 
propenso a causar. 
→ Cautela: ingestão de líquidos – no mínimo 
dois litros de água por dia para evitar o risco 
das sulfas precipitarem e formarem esses 
cristais. 
 
→ A resistência é devido alguma alteração 
enzimática da célula bacteriana: 
 Diminuição da permeabilidade 
bacteriana ou efluxo ativo do fármaco 
(bomba de efluxo) 
 Via metabólica alternativa para síntese 
de um metabólito essencial - folato pré-
formado 
 Produção aumentada de um metabólito 
essencial (PABA) – pode deslocar o 
fármaco da enzima 
 Transferência de resistência por meio de 
plasmídeo (di-hidropteroato sintase 
resistente codificada por plasmídeos) 
 Menor afinidade da enzima di-
hidropteroato sintase pelas sulfas – se a 
estrutura tiver modificada o fármaco 
não reconhece a enzima 
→ Combinação (1970) aumentou o uso das 
sulfas na profilaxia e no tratamento de 
infecções microbianas. 
→ Representou um avanço no 
desenvolvimento de agentes antimicrobianos 
clinicamente eficazes 
→ Fármacos que atuam sobre etapas 
sequenciais na reação enzimática 
obrigatória nas bactérias: 
 A combinação é conhecida como 
COTRIMOXAZOL - bactrim® 
→ A trimetoprima é um dos agentes mais 
ativos que exerce efeito sinérgico quando 
utilizado com a sulfonamida 
→ A administração simultânea de sulfa e 
trimetoprima leva a bloqueios sequenciais na 
via da síntese do ácido tetraidrofólico – 
bactericidas (associados) – se forem 
utilizados de formas isoladas são 
bacteriostáticos 
→ A Trimetoprima está disponível na forma 
isolada (100mg, 2x/dia nas infecções agudas 
do trato urinário) 
→ O espectro antibacteriano é semelhante 
ao sulfametoxazol, porém menos potente 
→ Pode observar resistência bacteriana 
quando utilizado isoladamente, por isso que 
acabam não sendo utilizados de forma 
isolada e sim na sua forma combinada. 
 
 
Mecanismo de ação 
→ A trimetoprima compete pela enzima di-
hidrofolato redutase bacteriana e impede a 
conversão do ácido di-hidrofólico em ácido 
tetraidrofólico 
→ Ação bactericida associada, 
bacteriostática somente de forma isolada 
 
Uso terapêutico 
→ Infecções urinárias não complicadas 
→ Infecções por Pneumocystis jiroveci 
(pneumonia) – principalmente em pacientes 
HIV positivo – tratamento de primeira escolha 
→ Infecções do trato respiratório superior e 
inferior (Dose: 800 mg + 160mg T, 2x/dia) 
→ Otitese sinusites 
→ Infecções do TGI: 
 Shigelose (infecção aguda do intestino 
– Shigella sp) 
 Salmoneloses (disenteria bacteriana) 
 (Dose: 800mg S + 160mg T, 2x/dia/3 
semanas) 
 
Resistência bacteriana 
→ Menor quando comparada com seu uso 
isolado 
→ Produção excessiva da di-hidrofolato 
redutase – desloca o fármaco da enzima e 
passa a converter o ácido di-hidrofólico em 
ácido tetraidrofólico 
→ Produção de uma redutase alterada com 
ligação reduzida do fármaco – fármaco não 
consegue reconhecer essa enzima alterada 
ou que foi mutada 
→ Di-hidrofolato redutase resistente 
codificadas por plasmídeos – modificada na 
sua estrutura e gera resistência 
 
Reações adversas 
→ Pouca toxicidade: 
 Reações dermatológicas (75% dos 
efeitos) 
 Náuseas e vômitos 
 Cefaléia, depressão e alucinações 
 Anemia por deficiência de ácido 
fólico