Modulação da dor e Dor neuropática

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Fisiopatologia Amanda Goedert
Nocicepção:
 Nocicepção: A nocicepção é o fenômeno fisiológico pelo qual ocorre a codificação e o processamento dos estímulos ambientais físicos e químicos ou patológicos que resultam na dor
 Consiste dos processos de transdução, transmissão, percepção e modulação e de sinais neurais gerados em resposta a um estímulo nocivo.
Percepção:
 Regiões do encéfalo relacionadas com a dor: As fibras nociceptivas cruzam a linha média ao nível do corno dorsal da medula espinhal e ascendem pelos tratos espinotalâmico, espinoreticular, paleoespinotalâmico
 Algumas dessas fibras terminam no núcleo talâmico ventroposteromedial (VPM) e posteriormente ascendem para o córtex cerebral somatossensorial, córtex insular e cingular anterior.
 Outros neurônios nociceptivos projetam axônios para o hipotálamo, formação reticular, substância periaquedutal cinzenta, núcleo medial e intratalâmico e estruturas do cérebro anterior que são responsáveis pelas respostas neuroendócrinas e emocionais à dor.
Modulação:
 A modulação compreende um conjunto de mecanismos que atenuam ou amplificam os impulsos nociceptivos, mesmo antes de chegar a níveis superiores do SNC
 É o corno posterior da medula espinhal o local mais importante onde se dá esta ação.
MECANISMOS DE MDOULAÇÃO ENDÓGENA DA DOR:
 A transmissão nociceptiva é o resultado do balanço entre os sistemas excitatório e inibitório.
 Os mecanismos inibitórios melhor identificados são os encontrados no corno dorsal da medula, estando constituído por neurônios inibitórios intrínsecos da medula (espinhal/segmentar) e pelas fibras nervosas descendentes de origem supra espinhal (supraespinhal/suprasegmetar)
Teoria do Portão:
 Esta teoria baseia-se no princípio de que existe uma complexa rede de interneurônios na substância gelatinosa (lâmina II) da medula que modulam a transmissão da informação. A substância gelatinosa é constituída por interneurónios que sintetizam neurotransmissores inibitórios ou excitatórios, como o glutamato e o GABA (ácido gama- aminobuHrico), respectivamente.
 Este circuito de interneurónios controla o equilíbrio entre estímulos veiculados pelas fibras aferentes nociceptivas (Aδ e C, finas) e não nociceptivas (Aβ, grossas), determinando o estado do “portão”
 AS fibras Aβ e as fibras C modulam a atividade de interneurônios inibitórios localizados na medula espinhal.
 As fibras Aβ tem um grande diâmetro, são altamente mielinizadas, e transmitem estímulos não dolorosos (informação tátil).
 Os interneurônios inibitórios normalmente reduzem os estímulos eferentes de neurônios de projeção, os quais retransmitem informações sensoriais ao cérebro. (interneurônios inibitórios inibem fibras do tipo C)
 A ativação de fibras Aβ, normalmente, aumenta os efeitos inibitórios de interneurônios sobre os neurônios de projeção, reduzindo com isso a transmissão de estímulos dolorosos ao cérebro.
 Essa teoria explica que algumas condições de dor podem ser aliviadas pela massagem local, teoricamente as fibras de tato (A beta) são capazes de estimular interneurônios inibitórios, e então a dor das fibras grossas como a C não passariam
 As fibras A beta (tato) conseguem estimular os interneurônios inibitórios que liberam GABA e bloqueiam o 2º neurônio impedindo a passagem de sinal das fibras C
 Quando a informação nociceptiva excede o limiar da dor, isso excede a inibição - abre o portão e os sinais dolorosos passam
 Ocorre uma inibição dos interneurônios inibitórios - Para além da ativação do 2º neurônio, ao nível do corno dorsal da medula espinhal, como todos os aferentes são excitatórios ocorre a inibição dos interneurônios inibitórios, aumentando a percepção da dor.
Teoria do portão – revisada:
 A porta pode se fechar por ação de vias descendentes desde os centros corticais superiores e mediante a liberação de substâncias inibitórias opioides e não opioides 
VIA DESCENDENTE DE ANALGESIA:
 A Via Descendente tem origem em núcleos cerebrais:
1. Núcleo periventricular e Substância cinzenta periaquedutal.
2. Núcleo magno da Rafe
3. Núcleo reticular Paragigantocelular
 As fibras descendentes agem nos cornos dorsais medulares:
1. De forma pré-sináptica sobre os neurônios aferentes primários (terminais dos nociceptores) – 1ª ordem
2. De forma pós-sináptica sobre os neurônios medulares, sejam eles de segunda ordem (neurônios de projeção) ou Interneurônios.
 Os sistemas inibitórios melhor conhecidos são:
· Opioide encefálico: Encefalinas e Beta- endorfina
· Serotoninérgico
· Adrenérgico
· Noradrenérgico
· Gabaérgico
Tratamento da dor:
dor neuropática:
 A Dor Neuropática é uma síndrome crônica dolorosa, iniciada ou causada por alguma lesão ou disfunção do SNC ou SNP
 Em geral, persiste por longo tempo após o evento precipitante. Pode ser contínua (presente durante todo o tempo) ou intermitente (em crises, surgindo em horários intercalados).
 A intensidade da dor varia de fraca a intolerável, dependendo do estágio da doença e do grau de comprometimento dos nervos.
 Diagnóstico é sugerido por: Dor desproporcional a lesão tecidual, disestesia (sensação de queimação, agulhadas, choques e formigamento) e sinais de lesão de nervos detectada durante o exame neurológico
Causas da dor neuropática:
CENTRAL: Síndromes de dor de origem central (potencialmente causadas por praticamente qualquer lesão em qualquer nível do sistema nervoso central)
· Traumática (lesão medular)
· Vascular (AVE)
· Neurodegenerativa (Parkinson)
· Autoimune (Esclerose múltipla)
· Inflamatória (mielite transversa)
PERIFÉRICA: 
· Trauma
· Compressão nervosa (túnel do carpo)
· Isquêmicas (diabetes - excesso de glicose é transformado em compostos de glicação avançada, que se juntam a proteínas, ácidos nucleicos etc. Eles se depositam em membranas basais de vasos, causando microangiopatias, e isso ocorre devido a uma vasoconstrição física, provocando isquemia das terminações nervosas e isso leva a neuropatia diabética, doença vascular periférica)
· Infecções (herpes)
· Polineuropatia tóxica
· Autoimune
· Etc.
Sensações anormais na dor neuropática
 A dor neuropática é caracterizada pelo aumento da sensibilidade a estímulos dolorosos e não dolorosos.
Alodínia: dor causada por estímulo que normalmente não é doloroso
Hiperalgesia: aumento da resposta a um estímulo que é normalmente doloroso
Disestesia: sensação anormal espontânea de “queima”, sem nenhum estímulo detectável. É descrita como uma sensação desagradável, provavelmente causada por descargas ectópicas em qualquer tipo de fibra nervosa
Hiperestesia: aumento (exagerado) da sensibilidade ao tato ou outros estímulos sensoriais
Hiperpatia: reação dolorosa anormal perante um estímulo, especialmente um estímulo repetitivo ou pós-sensações dolorosas prolongadas.
Breakthrough pain: Dor episódica, incidental ou transitória
Sensibilização:
 Sensibilização é o estado de amplificação dos sinais no Sistema Nervoso Periférico e Central, e se expressa como uma hipersensibilidade dolorosa
 A sensibilização é uma dor desproporcional.
 Quando o sistema nervoso é afetado por uma dor prolongada, ele sofre uma hipersensibilidade, o que reduz o limiar da dor, ou seja, faz com que a pessoa sinta dores intensas em situações que não deveriam ser dolorosas ou que normalmente não seriam tão dolorosas
 Em alguns casos, o desconforto pode persistir mesmo depois da causa de a dor ter sido tratada.
 A sensibilização afeta principalmente pacientes com dores crônicas, tais como dor lombar, enxaqueca, fibromialgia, artrite reumatoide, endometriose, artrose do joelho, entre outros.
 A manifestação da sensibilização ocorre na forma de alodinia tátil e hiperalgesia secundária à punção ou pressão.
Sensibilização central:
 A sensibilização central pode ser entendida como a amplificação da sinalização neural dentro do SNC que gera hipersensibilidade a dor
 Após a lesão de um nervo periférico, mudanças anatómicas e neuroquímicas podem ocorrer no SNC, que podem persistir mesmo após a cura da lesão.
 A sensibilização de neurônios pode ocorrer no corno dorsal da medula,provocando um aumento da atividade desses neurônios, um limiar diminuído e uma maior resposta a neurônios aferentes primários.
 Ainda, pós a lesão de nervos periféricos, há um surgimento de grandes aferentes de fibras A beta (tato) da lâmina III de Rexed da medula (onde terminam normalmente), para as lâminas I e II, ganhando acesso a regiões envolvidas na transmissão de sinas nocivos de alta intensidade, em vez de codificar informações de baixo limiar
 A sensibilização central é mediada por diversos mecanismos:
· Ativação dos neurônios de ampla faixa dinâmica (WDR) pelo fenômeno Wind Up.
· Diminuição das influências inibitórias em neurônios do corno dorsal
Ativação WDR e Wind Up:
 Os neurônios de ampla faixa dinâmica (WDR) são neurônios, de segunda ordem, que respondem a uma variedade de estímulos suaves a intensos, tanto de eferentes de fibras A-delta quanto de fibras C
Fenômeno Wind up: A estimulação anormal repetitiva de nociceptores pode resultar na descarga prolongada das células no corno dorsal. Isto pode levar ao aumento progressivo no número de potenciais de ação emitidos por estímulo → Os neurônios WDR passam a responder a estímulos nociceptivos e os previamente não nociceptivos
· Há tanto estímulo, que mesmo neurônios que não eram nociceptivos passam a responder a dor (ocorre uma neuroplasticidade) - agem o tempo inteiro
· Ocorrerá um aumento na liberação de neurotransmissores pró-nociceptivos para o estímulo de 2ª ordem na medula espinal
 Wind up é o resultado da somação de potenciais sinápticos lentos após estimulação aferente repetida de baixa frequência e por tempo prolongado.
 Episódios repetitivos de Wind Up podem precipitar a potenciação de longo prazo que envolve um aumento duradouro da transmissão da dor → dor crônica.
AUMENTO DA RESPOSTA DOS NEURÔNIOS WDR PELO FENÔMENO WIND UP:
 Uma vez que a atividade (frequência de disparo de PAs) do aferente está aumentada, ocorrerá um aumento na liberação de neurotransmissores pró-nociceptivos para o neurônio de 2ª ordem na medula espinal.
 Os principais mediadores entre o aferente primário e o neurônio secundário são: glutamato, Substância P, Pepddeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP).
 A estimulação excessiva do neurônio secundário manterá canais de sódio e cálcio abertos, facilitando a geração de PAs. O aumento do Ca2+ intracelular a partir de certa concentração parece ser o principal gatilho para desencadear a sensibilização central
 Em situação de repouso, o receptor glutamatérgico NMDA é bloqueado de forma voltagem dependente por um íon de magnésio (Mg2+) localizado no poro do receptor.
 A liberação sustentada de glutamato, substância P e do peptídeo do gene relacionado a calcitonina (CGRP) levam à despolarização da membrana plasmática, forçando o íon Mg2+ a deixar o poro do receptor de NMDA
 permitindo a entrada de Ca2+. Este influxo de Ca2+. Ativa numerosas vias intracelulares que contribuem para a manutenção da sensibilização central
Diminuição das influências inibitórias em neurônios do corno dorsal:
 Morte de interneurônios inibitórios no corno dorsal da medula como consequência da ativação excessiva dos receptores NMDA.
 Este processo de sensibilização central causa diminuição do limiar de dor a dor pode ser sentida em resposta a estímulos que normalmente não são dolorosos.
COMO A SENSIBILIZAÇÃO CENTRAL PODE EXPLICAR A ALODINIA E A HIPERALGESIA?
 A eliminação ou redução de sistemas modulatórios intrínsecos - hiperalgesia
 O surgimento de grandes aferentes de fibras A beta (tato) da lâmina III de Rexed da medula para as lâminas I e II, ganhando acesso a regiões envolvidas na transmissão de sinas nocivos de alta intensidade – alodinia
 Desenvolvimento espontâneo da entrada aferente
Papel das células da glia:
 Micróglia e astrócitos são as principais células responsáveis pela sensibilização central. Se a despolarização da fibra aferente primária for persistente, as células da glia serão estimuladas particularmente por glutamato (nos astrócitos) e ATP (na micróglia).
 • Quando astrócitos e micróglia são excessivamente estimulados, eles se tornam hiperativos metabolicamente e passam a liberam mediadores químicos com capacidade de despolarizar o neurônio secundário de transmissão da dor na medula espinal.
 Astrócitos liberam principalmente IL1β, TNFα e IL-6, enquanto que a micróglia libera glutamato, óxido nítrico (NO), BDNF e prostaglandina; e também mais IL1β, TNFα e IL-6 (como os astrócitos).
sensibilização periférica:
Hiperexcitabilidade das membranas das fibras nervosas:
 No sistema nervoso periférico, após a ocorrência de um evento causador de lesão direta do nervo, ocorre primeiramente uma resposta inflamatória
 A inflamação neurogênica é o resultado da estimulação antidrômica (da extremidade do axônio em sentido ao corpo do neurônio) das fibras do tipo C que liberam retrogradamente neurotransmissores (Substância P e Pepddeo relacionado ao gene calcitonina, CGRP).
 A liberação antidrômica de Substância P e do Peptídeo relacionado ao gene calcitonina, (CGRP) promoverá a saída de neutrófilos e linfócitos para o espaço extracelular.
 Além disso, SP e CGRP se ligarão a mastócitos e neutrófilos fazendo com que eles liberem mediadores inflamatórios.
 Todos esses mediadores irão se ligar aos seus respectivos receptores no nociceptor o e manterão abertos os canais de sódio e o canal TRPV1 (permeável aos íons sódio e cálcio)
· Geração de potencias de ação para enviar a informação dolorosa para a medula espinhal é muito facilitada no aferente primário
Descargas Ectópicas:
 As fibras Aβ, normalmente envolvidas na transmissão de impulsos não nocivos, são as que apresentam maior quantidade de impulsos ectópicos na vigência de lesão em nervo periférico.
 Estas fibras enviam respostas exageradas para a medula espinhal e, associados à sensibilização central, contribuem para o desenvolvimento da dor espontânea, da hiperalgesia e da alodínia
 Tipos de fibras nervosas acometidas na dor neuropática:
· Sensitivas grossas: tato, vibração, equilíbrio, e reflexos miotáticos (em resposta ao estiramento).
· Sensitivas finas: dor e temperatura.
· Motoras (grossas): força e trofismo muscular.
· Autonômicas (finas): pressão arterial, sudorese, vasodilatação, frequência cardíaca, controle pupilar, motilidade gastrointestinal, ereção.
Neuropatia diabética:
 A neuropatia diabética é uma das principais complicações da diabetes, caracterizada pela degeneração progressiva dos nervos, que pode diminuir a sensibilidade ou causar o aparecimento de dor em várias partes do corpo, sendo mais comum nas extremidades como as mãos ou os pés
 Se apresenta tipicamente com diminuição de sensibilidade nas extremidades inferiores (uma neuropatia periférica simétrica) que afeta tanto a função motora quanto a sensorial perda da sensação de dor pode levar ao desenvolvimento de úlceras que cicatrizam mal.
 Pacientes com dor neuropá8ca podem sen8r alodinia mecânica na pele, relacionada com a transmissão nervosa por fibras Aβ. Isso porque o estímulo nocivo proveniente de fibras Aδ ao alcançar o corno dorsal da medula espinal (lâmina I) pode a8var as células WDR (lâmina V) e aumentar a eficácia sináp8ca das fibras Aβ.
 A perda da função tátil em pacientes com dor neuropática pode provocar o desaparecimento da alodinia
Sensação fantasma:
 Muitos pacientes que sofrem amputações têm a sensação fantasma, que é a sensação de que a parte amputada continua presente.
 Esta pode ser dividida em três categorias:
· sensação cinética: sensação de movimento
· percepção cinestésica: noção do tamanho, do formato e da posição da parte do corpo, que pode estar normal ou distorcida
· percepção exteroceptva: sensação de toque, pressão, temperatura e vibração.
 • Estudos de imagem do cérebro de pessoas que 8veram membros amputados sugerem que as sensações de membro fantasma sejam causadas por um rearranjo de circuitos no córtex cerebral. O córtex cerebral, que possui um mapa sensorial das partes do corpo, ainda possui uma área de representação da região amputada, o que dificulta queas sensações corporais provenientes daquela região sejam cessadas por completo.
dor fantasma:
• É considerada uma dor neuropática que é sentida em pontos precisos do membro amputado
• A dor fantasma é habitualmente súbita, intensa, intermitente, verificando-se episódios diários ou semanais.
• Em geral inicia-se na primeira semana após a amputação, mas pode demorar meses ou até anos a manifestar-se.
• Por vezes, a dor pode assemelhar-se à que estava presente antes da amputação.
• A dor pode subsistir por muito tempo, após a cicatrização dos tecidos lesados, uma vez que a dor está relacionada com uma regeneração defeituosa dos nervos do coto o que pode formar neuromas (axônio que cresce de forma desordenada)
Mecanismo da dor fantasma:
Existem três mecanismos principais envolvidos na dor fantasma: os fatores periféricos, medulares e cerebrais:
· As consequências periféricas da amputação estão relacionadas ao desenvolvimento do neuroma de amputação. A estimulação mecânica dos neuromas gera potencias nas fibras C aferentes
· As alterações sofridas pelo nervo periférico provocam, em termos gerais, um aumento das atividades ectópicas neste nervo combinado com perda no controle inibitório no corno da raiz dorsal.
· No sistema nervoso central, a dor fantasma corresponde a uma reorganização mal adaptada do tálamo e da representação cortical de áreas somatossensoriais e motoras.
 Os fatores periféricos, medulares e cerebrais. são responsáveis pelo desenvolvimento dos diversos gatilhos para A DOR FANTASMA, incluindo gatilhos físicos (dor referida), psicológicos (foco do pensamento na amputação e dor) e ambientais (temperatura ou mudança climática).
 As "zonas -gatilho" podem estender-se a regiões do mesmo lado ou do lado oposto do corpo→ A dor numa zona distante do coto pode suscitar sofrimento no membro fantasma.
 Diminuições temporárias de influxo somático podem levar a um alívio prolongado da dor. (O tratamento consiste em reduzir os influxos, por infiltração de um anestésico local, em pontos sensíveis ou em nervos do coto.)
dor nociplástica:
• Dor que se origina de um processamento anormal dos sinais de dor, sem alguma evidência de dano tecidual ou uma patologia discreta envolvendo o sistema somatossensorial.
• Previamente conhecida como síndrome de dor funcional, esta condição inclui estados de dor como a fibromialgia, síndrome do intestino irritável e dor nas costas não especifica.
• A causa fisiopatológica dessa desordem envolve primariamente o processamento sensorial e vias de inibição diminuída