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IMUNIDADE PASSIVA X ATIVA Imunização ativa: Confere uma imunidade duradoura cujo contato com os antígenos estimula a produção constante de anticorpos. É um processo lento mas gera memória (ativa células B com antígenos timo- dependentes). O contato pode ocorrer de forma natural com o agente infeccioso com ativação do sistema imune e resposta efetora. PROBLEMA: pode haver uma rápida replicação do patógeno e surgir sintomas graves antes que haja a ativação do sistema imune e a produção de anticorpos. - Vacinação: contato artificial com o agente atenuado/morto > ativação do sistema imune e resposta efetora. A vacina ideal deve gerar uma resposta forte e duradoura, ser protetora tanto pra mãe quando para o feto, sendo livre de reação adversa. Além de ser estável, de baixo custo e aceitável para a vacinação em massa, a vacina também deve induzir anticorpos neutralizantes, evitar que outras células sejam infectadas e desenvolver uma resposta T e B forte. Imunização passiva: o número de anticorpos no soro decai com o tempo. Apesar de ser uma imunidade imediata, ela é temporária e não produz memória. - Natural: o indivíduo adquire Igs prontos (placenta ou amamentação) - Artificial: transferência de anticorpos prontos de um indivíduo para outro (via endovenosa, geralmente). Essa estratégia de imunização requer que os anticorpos sejam produzidos em animais por imunização ativa para serem transferidos a outros animais. Obs.: As aves transferem as IgY séricas da galinha para a gema. Imunidade passiva natural Uma falha na transferência de anticorpos maternos para o filhote pode ser devido a intervenção humana, ao nascimento de animais fracos que pode acarretar no atraso na primeira amada (colostro, no caso), na baixa produção desse colostro e/ou aos baixos níveis de anticorpos maternos no sangue, a morte da mãe ou a uma lactação prematura. Obs.: Colostro – contém anticorpos IgG que, ao ser ingerido pelo bezerro caem na circulação sanguínea, conferindo uma proteção temporária ao animal. Com o tempo a concentração de anticorpos maternos decai no bezerro. Essa transferência passiva natural é importante pois, em vacas, a placenta cotiledonária não permite que os anticorpos atravessem. Para a COVID-19 estudaram o uso de soros de cavalos previamente inoculados com o vírus para a obtenção de anticorpos. Esses anticorpos seriam, então, purificados e utilizados como tratamento (soros hiperimunes) em pacientes infectados. Obs.: A degradação de Igs em espécies heterólogas é mais rápida pois ocorre uma maior ativação dos sistema imune e produção de Ig anti-anticorpo. ESTUDO DIRIGIDO 1. Diferencie a imunização passiva da imunização ativa. 2. Como ocorre a imunização ativa natural? Qual é a desvantagem desta? Cite um exemplo. 3. A imunização ativa artificial é feita através da vacinação. Descreva as características essenciais para uma vacina ideal. 4. Qual a diferença entre a imunização passiva natural e artificial? 5. Em que pode implicar um tratamento com soro hiperimune? Explique o que ocorre nessa situação. 6. A degradação de anticorpos ocorre na mesma frequência quando transferidos artificialmente entre uma mesma espécie e quando é feito entre espécies diferentes? Justifique. VACINAS Imunização ativa artificial Resposta lenta (15 dias), com geração de memória e aumento da quantidade de Igs a cada dose. Vários tipos de vacina 1) Atenuado: isolamento e cultivo do vírus em uma célula não-específica para a infecção. Dessa forma, o vírus muta para que ele possa crescer bem e se replicar nessas células não específicas. Essas mutações adquiridas o atenuam e ele passa a não se adaptar novamente as células humanas, podendo ser utilizado na vacina. Ou, o atenuamento também pode ser feito por técnicas de DNA recombinante, onde identifica- se a região do DNA que codifica o fator de virulência que causa a infecção e a retira ou introduz mutações, deixando o patógeno seguro para ser utilizado. 2) Inativado: o organismo é inativado por um tratamento químico ou por calor e é utilizado na vacina. Esse tipo de vacina é mais estável (não reverte para uma forma virulenta) e não necessita de refrigeração. No entanto, é uma vacina que necessita de estímulos (adjuvantes ou mais doses). Como um exemplo de uso da técnica de atenuação por cultura de células podemos citar o vírus da peste bovina (atenuado em cultura de células de coelho) e o vírus da cinomose canina (cultivado em células renais caninas, uma vez que apresenta preferência para a replicação em células linfoides). Obs.: Os adjuvantes são substâncias adicionadas as vacinas para que haja o aumento de sua imunogenicidade, ou seja, que ocorra uma maior probabilidade de se gerar uma resposta imune e produção de anticorpos ao particular o antígeno vacinal. Existem 3 tipos de adjuvantes, os de depósito (que provocam uma remoção mais lenta do antígeno levando a uma resposta imune mais prolongada também), os particulados (que aumentam a apresentação do antígeno) e os imunoestimuladores (estimulam os receptores TLRs). Esses 2 últimos levam ao aumento da produção de citocinas pelas APC e, consequentemente, ao aumento da resposta de células TH, acarretando no aumento da imunidade mediada por essas células, bem como no aumento da produção de anticorpos. Ex.: Al2OH3 – gera um precipitado junto ao antígeno (gera partículas do antígeno) levando a uma maior resposta e produção de anticorpos. 3) Vacinas de subunidade: são criadas a partir de antígenos purificados de patógenos (antígenos recombinantes, polissacarídeos ou epítopos imunodominantes) ou por toxinas inativadas (toxóides). Geralmente são administradas com adjuvantes para que aumente sua imunogenicidade. A presença de antígenos específicos diminuem as ocorrências de reações adversas da vacinação, porém esse tipo de vacina é difícil de se desenvolver. - TOXÓIDE: É uma toxina produzida pelo patógeno que foi inativada. Possui os epítopos antigênicos mas não causam danos. - ANTÍGENOS RECOMBINANTES: Proteína antigênica do patógeno. Identificam no genoma qual é o gene codificador dessa proteína e ele é retirado e colocado em um PLASMÍDEO >>>> geram clones em bactérias que passam a produzir grandes quantidades dessas proteínas. As ptn depois são purificadas e usadas na vacina. - Vacinas de subunidade purificadas: Os polissacarídeos na superfície de patógenos que dificultam a fagocitose. Os polissacarídeos são utilizados como antígeno para a produção de anticorpos. Dessa forma, Igs se ligam a essa superfície e ativam o complemento (via clássica) opsonizando e facilitando a fagocitose e lise do organismo. É UM ANTÍGENO TIMO-INDEPENDENTE (possui baixa afinidade pela célula B e não gera memória) então ADICIONAM UM ANTÍGENO PROTEICO (TOXÓIDE) AO POLISSACARÍDEO CONJULGADO = polissacarídeo + toxóide = maior afinidade por célula B e memória. - Vacinas de subunidade com epítopos imunodominantes de célula B e T: Nesse tipo de vacina há epítopos reconhecidos POR AMBOS OS TIPOS DE CÉLULA que são usados na composição do imunizante. Eles são ligados a uma matriz ou são incorporados a micelas de proteínas, vesículas lipídicas (lipossomas) ou a complexos imunoestimulantes. *QuilA: melhora a resposta (adjuvante) Por entrarem pela via endógena, esses antígenos são apresentados por MHC I – TCD8. Podemos dizer que essa forma de vacina também é capaz de promover uma IMUNIDADE CITOTÓXICA (produção de células TCD8 de memória). 4) Vacinas de DNA: Para se fazer as vacinas de DNA utilizam um plasmídeo com o gene codificador de uma proteína antigênica característica do patógeno para o qual se quer imunizar. Esse plasmídeo ao entrar no organismo alcança as células dendríticas, entrando em seu cromossoma etranscrevendo essas proteínas que serão apresentadas via MHC II e MHC I, ativando células T (resposta TCD4 e TCD8). As DC também podem passar a secretar essas proteínas antigênicas que são diretamente reconhecidas por BCRs, estimulando a célula B. Dessa forma, essa vacina é interessante pois estimula uma resposta humoral e celular. Apresenta como vantagens que a proteína antigênica é expressa e sua forma natural no hospedeiro, havendo uma apresentação prolongada desse antígeno; é estável (não necessita de refrigeração) e um mesmo plasmídeo pode ser usado para codificar proteínas de diversos patógenos. No entanto, vacina de DNA podem apresentar uma menor imunogenicidade em humanos. 5) Vacinas com vetores recombinantes: Na fabricação desse tipo de imunizante há a inserção, em um vírus/outro patógeno atenuado, de um gene para o antígeno de interesse em uma recombinação homóloga e seleção. Em seguida, os vetores são purificados e estão prontos para serem utilizados na composição das vacinas. Essas vacinas são eficazes pois geram uma forte resposta (B e T), geralmente não precisam de reforço e não há a possibilidade de reversão para a forma virulenta. No entanto, precisam de refrigeração e a imunidade pode se dar mais para o próprio vetor do que para o antígeno para qual foi inserido o gene. - Os genes inseridos nos vetores são individuais e codificam antígenos-chave de patógenos virulentos. - Dessa forma, organismo atenuado serve como um vetor, replicando-se dentro do hospedeiro que recebeu a vacina e, assim, expressando o produto do gene para o antígeno proteico ou de patógenos para qual foi modificado. - Exemplo: vacina de raiva produzida na Bélgica. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Explicação do gráfico: A quantidade de anticorpos maternos no soro dos filhotes dificulta a vacinação. No gráfico temos a relação onde, quanto menor for a quantidade de Ig materno no soro, maior será a resposta a vacina. Esses anticorpos no soro, advindos da imunidade passiva (placenta ou amamentação), neutralizam os antígenos vacinais, dificultando uma melhor resposta imune em decorrência da vacinação. Essa neutralização se daria pela inibição resultante da ligação dos anticorpos maternos aos FcR de linfócitos B, o que bloquearia a sinalização dos BCRs e impediria a ativação de células B e posterior formação de Igs. Os anticorpos maternos, mesmo em pequenas concentrações, também poderiam mascarar os epítopos vacinais, impedindo o reconhecimento e ativação por parte das células B. Dessa forma, a vacinação prematura será ineficiente, devemos aguardar cerca de 6 meses para estabelecer o protocolo vacinal nesses animais – uma vez que os anticorpos maternos serão degradados com o passar do tempo. Obs.: Não chega a ser 100% da população que ficará imunizada após a aplicação da mesma vacina, a maioria produz resposta imune eficiente. Uma minoria produz uma resposta inferior e, portanto, insuficiente para uma imunização. E, por outro lado, uma minoria também pode produzir uma resposta imune exacerbada e ficar bem protegida. Imunidade de rebanho: Acontece quando grande parte da população foi imunizada e há o impedimento da circulação do agente infeccioso. Por não circular, aqueles que não se vacinaram também estarão, de certa forma, protegidos. Obs.: A falha na imunização pode se dar por administração incorreta da vacina, seja por uma via inadequada, por inativação da vacina viva devido ao armazenamento errado ou por ter sido aplicada em um animal protegido passivamente (anticorpos maternos no soro que neutralizam os antígenos presentes na vacina). Ou, ainda, a imunização poderá ser falha em animais responsivos se este já estiver infectado pelo patógeno com o qual se vacinou; se houver erros no organismo/cepas usadas na vacina ou, então, por uso de antígenos não protetores. Por outro lado, mesmo que a vacina tenha sido administrada de maneira correta, o animal pode ser irresponsivo a ela – apresentando uma imunidade passiva prévia; sendo imunossuprimido; por possuir uma variação biológica ou, até mesmo, pela vacina ser a incorreta. ESTUDO DIRIGIDO 1. Quais são os tipos existentes de vacinas? 2. Como pode ocorrer a atenuação de patógenos para a utilização em vacinas? Cite as vantagens e desvantagens desse tipo de imunizante. 3. Diferencie atenuação de inativação. Quais são as vantagens de se fabricar uma vacina de vírus inativado quando comparamos com vacinas de organismos atenuados? 4. Explique em que se baseia a estratégia vacinal, as vantagens e desvantagens de vacinas de DNA. 5. O que é e como ocorre a imunidade de rebanho? 6. O que são e para que servem os adjuvantes? Explique com suas palavras. 7. Por qual motivo não devemos vacinar os animais logo após o nascimento? 8. Como polissacarídeos podem ser utilizados como epítopos vacinais em vacinas de subunidades se eles são classificados como antígenos timo-independentes? 9. Quais são os outros tipos de epítopos que podem ser utilizados em vacinas de subunidade? Explique resumidamente cada um deles.