Resumo de Farmacologia P2

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Resumo de Farmacologia 1 – Prova 2 
Aula 1 – CLEARANCE & MEIA-VIDA: 
• O que é Clearance? 
o Depuração ou “clearance” é o volume de plasma, que contém a droga, depurado por unidade de tempo 
ml/min, L/h, etc. Descreve a eficácia de eliminação (irreversível) de uma droga por metabolização ou 
excreção. 
o A soma do Clearance de todos os órgãos nos dá o clearance total da droga. 
o O Clearance nem sempre é constante: 
 
o Na eliminação de primeira ordem, a velocidade de eliminação de uma droga depende da quantidade 
da mesma presente no plasma. A sua concentração cai exponencialmente, descrevendo a curva do 
gráfico à esquerda. O valor da meia-vida não muda ao longo do processo. O Clearance é constante. 
▪ Nesse tipo de eliminação a eficiência de eliminação é sempre a mesma, constante. A maioria 
esmagadora dos fármacos, principalmente em medicina veterinária, segue a eliminação de 
primeira ordem. 
 
o Na eliminação de ordem zero, a velocidade de eliminação não varia com o tempo nem com a 
concentração de droga presente no plasma. A concentração da droga cai linearmente, descrevendo a 
reta vista à direita. O valor da meia vida diminui com o tempo. O Clearance aumenta com o tempo. 
 
o Cálculo do Clearance: 
 
• Meia-vida: 
o Definição: É o tempo que a droga leva para ter reduzida a sua concentração plasmática pela metade. 
o Determinada a partir da fórmula: 
 
• A meia-vida é um parâmetro farmacocinético secundário, ou seja, depende de outros parâmetros primários 
como o Clearance e o Volume de Distribuição. 
• Como visto na fórmula, é indiretamente proporcional ao Clearance já que quanto maior for a eficiência de 
eliminação, menor será o valor da meia-vida. 
• A meia-vida é importante para a definição do intervalo de administração de uma droga. Para que não haja 
grandes flutuações na janela terapêutica e a droga se mantenha numa concentração efetiva no organismo. 
Aula 2 – EXCREÇÃO DE DROGAS: 
• O Principal órgão excretor de drogas é o RIM, através da sua unidade funcional, o Néfron. 
• O Diazepam e a Penicilina são duas drogas que marcam os extremos de clearance a partir do rim. O Diazepam 
é 100% metabolizado pelo fígado e não sofre ação do rim. Já a Penicilina é 100% excretada por via renal, não 
sendo metabolizada pelo fígado. O clearance de qualquer outra droga será intermediário entre os valores 
dessas duas drogas, pois em sua maioria sofrerão a ação dos dois órgãos. 
 
• Três fatores determinam o Clearance renal: 
• Filtração Glomerular: 
o Ocorre nos glomérulos renais onde há a formação do filtrado glomerular a partir do sangue que chega 
pelos capilares do glomérulo – 1200mL/min dos quais 10% são filtrados (120mL/min); 
o Tem como limitação o peso molecular da droga. 
 
o A FU (Fraction Unbound) varia de 0 a 100% e representa a fração da droga que se encontra livre no 
plasma, sem se ligar às proteínas carreadoras. Quanto maior for a FU, ou seja, quanto maior for a 
porcentagem de droga livre no plasma, maior será a filtração glomerular sofrida por ela já que as 
proteínas são muito grandes para serem filtradas no glomérulo. 
 
o A velocidade de filtração glomerular vai depender, basicamente, de três forças que atuam junto aos 
capilares do glomérulo: 
▪ A pressão hidrostática capilar: que força a saída de água (plasma) do capilar em direção à 
cápsula de Bowman. 
▪ A pressão hidrostática intracapsular: que força a volta da água da cápsula para os 
capilares. 
▪ A pressão coloidosmótica: exercida pelas proteínas presentes no capilar (que não são 
filtradas por serem grandes demais) que “puxam” a água de volta para os capilares. 
 
 
o No caso de uma droga que esteja 100% livre no plasma, ou seja, FU = 1 o Clearance da filtração 
glomerular será igual à velocidade de filtração glomerular, ou seja, a capacidade do corpo em excretar 
uma determinada droga dependerá somente da capacidade de filtração do glomérulo. 
 
o A Inulina é uma substância que não se liga às proteínas nem sofre ação hepática, permanecendo livre 
no plasma. Pode ser então usada para se medir o VFG a partir do seu clearance já que a outra incógnita 
foi retirada da equação. A partir do resultado, podemos ter uma noção da atividade renal do animal. 
 
o O organismo produz “a sua própria Inulina”. A Creatinina é uma droga que se comporta 
farmacocineticamente como a Inulina, ficando livre no plasma e não sofrendo ação hepática. Na clínica, 
os níveis de Creatinina obtidos a partir de um exame de sangue são um indicativo da atividade renal. 
Uma alta concentração de Creatinina (um acúmulo) no sangue indica uma função renal reduzida, pois 
essa substância só pode ser excretada pelo rim. 
 
• Secreção Tubular Ativa: 
o Ocorre nos túbulos contorcidos proximais e exige gasto energético. 
o Essa região do rim possui transportadores específicos para substâncias ácidas e outros para substâncias 
básicas, impedindo que haja competição entre esses diferentes tipos. No entanto, substâncias que 
possuam a mesma natureza poderão competir por um transportador. 
 
o STA para Drogas Ácidas: 
▪ Utiliza o Transportador de Ânions Orgânicos (OAT) que faz o antiporte da droga ionizada 
juntamente com o 2-oxaglutarato (que é mandado para o sangue). Uma vez dentro do 
citoplasma, o ânion orgânico sairá por um transportador que faz antiporte com um próton (H+), 
mandando assim o AO para a luz do túbulo. 
 
 
o STA para Drogas Básicas: 
▪ Ocorre através de um Transportador de Cátions Orgânicos. 
 
o Como a maior parte do fluxo renal escapa da filtração glomerular, essa Secreção é um processo 
importantíssimo. Ela atua nos capilares peritubulares originados da artéria renal eferente que deixou o 
glomérulo após os capilares se juntarem novamente. 
 
o Fatores Limitantes da STA: 
▪ Cinética Saturável: Existe um número finito de transportadores para as substâncias, depois 
que o limite é atingido não tem como aumentar a velocidade de secreção. 
▪ Interação Competitiva: Substâncias de mesma natureza competirão pelo mesmo tipo de 
transportador o que pode interferir na excreção de uma delas. Divididas em: 
• Interação Desfavorável: Duas drogas da mesma natureza competem pelos 
transportadores e somente a droga com maior afinidade é eliminada, atrapalhando o 
clearance da outra e interferindo no cálculo de dosagem e na flutuação normal da janela 
terapêutica. EX: Cimetidina + Procainamida. 
• Interação Favorável: Uma droga com meia-vida curta tem o clearance diminuído ao 
competir com outra substância de mesma natureza, aumentando a sua meia-vida e o 
tempo de ação no organismo. EX: Penicilina (antibiótico de meia-vida curta) + 
Probenecida (a Probenecida é eliminada antes e mantém a Penicilina por mais tempo 
no organismo – a dosagem já é feita considerando a competição). 
 
o “Qual a importância do Clearance de uma molécula que sofre FG + ST”? 
▪ Significa que o seu clearance é igual ao fluxo plasmático renal! CL paraminohipurato = FPR. 
Se a droga passar pelo Néfron numa concentração abaixo do limite do seu transportador, ela 
será totalmente eliminada. 
• Reabsorção Tubular Passiva: 
o Processo passivo que depende apenas do gradiente de concentração. 
o Responsável por reabsorver 99% da água que foi filtrada pelo glomérulo. Apenas 1,2mL dos 120mL 
filtrados no glomérulo formarão a urina. 
 
o Fatores Limitantes: 
▪ Grau de Ionização: Não importa se há um gradiente elétrico ou químico, se a droga for polar 
ela não poderá passar pela barreira da célula (não há transportadores) e não haverá reabsorção. 
▪ Para facilitar a excreção de uma droga devemos mantê-la em seu estado ionizado, garantindo 
que ela não sofrerá Reabsorção Tubular. EX: Uma substância tóxica ácida deve ser combatida 
utilizando uma base para alcalinizar a urina. 
▪ VFG: Quanto maior for a VFG, maior será a quantidade de água e mais diluída estará a droga, 
alterando assim o gradiente químico e consequentemente a reabsorção. 
 
• Dexter: Como predizeros possíveis processos de excreção de uma droga? 
 
• A Inulina sofre apenas a FG enquanto o Paraminohipurato sofre a FG e a STA, portanto o CL de uma droga 
deve flutuar entre esses dois parâmetros sem nunca ultrapassar o CL do Paraminohipurato. 
• Se o CL da droga for maior que o da Inulina, significa que ela sofre Filtração Glomerular, Secreção Tubular e 
talvez sofra Reabsorção Tubular em algum nível. No final, os processos de excreção devem ser superiores. 
• Se o CL da droga for menor que o da Inulina, significa que ela sofre Filtração Glomerular, Reabsorção Tubular 
e talvez sofra Secreção Tubular. No final os processos de excreção devem sofrer uma diminuição (causada pela 
reabsorção) para que não superem o da Inulina. 
• Se o CL da droga ficar entre o CL da Inulina e o CL do Paraminohipurato significa que ela sofre os três processos 
e o seu CL é balanceado entre os valores totais de excreção e de reabsorção. 
• O CL da droga não pode ser maior que o CL do Paraminohipurato pois ele sofre apenas os processos de 
excreção sem ser reabsorvido. 
 
Aula 3 – TRANSDUÇÃO DE SINAL/RECEPTORES: 
• O fármaco atua como um sinal e os receptores como detectores de sinal. 
• Ao haver a ligação entre os dois, sinais biológicos serão gerados de acordo com o receptor acionado. 
• Os principais alvos dos fármacos são proteicos: 
o Canais Iônicos; 
o Enzimas; 
o Transportadores; 
o Receptores. 
• Tipos de Receptores: podem ser agrupados em quatro famílias de acordo com a sua estrutura molecular e 
mecanismo de transdução. São eles: 
o Canais Iônicos controlados por ligantes (Receptores Ionotrópicos) – age em milissegundos; 
o Receptores acoplados à Proteína G (Receptores Metabotrópicos) – age em segundos; 
o Receptores ligados à quinases – age em horas; 
o Receptores nucleares – age em horas. 
 
 
o Canais Iônicos: 
▪ São receptores de ação rápida pois não há etapas bioquímicas intermediárias no processo de 
transdução do sinal. 
▪ Controlam as sinapses que ocorrem no sistema nervoso. 
▪ O efeito biológico gerado pela sua estimulação é a geração de um Potencial de Ação. 
▪ Formados por quatro subunidades que atravessam a membrana de 4-5 vezes, de modo que toda 
a estrutura contém 16-20 segmentos transmembrana que formam um canal por onde há a 
entrada ou saída de íons. 
 
▪ A ligação do fármaco a um desses canais vai gerar uma mudança de conformação na estrutura 
do canal e uma subsequente mudança na permeabilidade à íons. Se for um canal de cátions (Na+ 
ou Ca2+), a mudança de conformação vai possibilitar a entrada deles na célula até que haja a 
despolarização da membrana. Caso seja um canal de ânions ou de K+, a chegada do fármaco 
causará uma hiperpolarização da membrana, seja por entrada de íons Cl- ou pela saída de íons 
K+. 
 
▪ No exemplo acima, o receptor colinérgico nicotínico possui dois sítios de ligação com a 
acetilcolina que, ao se ligarem, provocam a mudança de conformação das alfa-hélices que 
formam a comporta e permitem a entrada de íons. Outros exemplos de receptores: GABA, 
5HT3, NMDA, AMPA, cainato. 
 
o Receptores Metabotrópicos: 
▪ São receptores acoplados a uma PTN G e que apresentam estrutura molecular hepta-helicoidal, 
com um N-terminal extracelular e um C-terminal citoplasmático. 
 
▪ As proteínas G formam uma família de proteínas residentes na membrana cujo objetivo é 
reconhecer os GPCRs ativados e transmitir a mensagem para os sistemas efetores que vão gerar 
uma resposta celular. São assim denominadas por sua interação com o GTP (Guanosina 
trifosfato – forma ativa) e o GDP (Guanosina difosfato – forma inativa). Sua estrutura é formada 
por três subunidades chamadas Alfa, Beta e Gama. 
 
▪ A sinalização começa quando o fármaco agonista se liga ao receptor provocando uma mudança 
de conformação da proteína G que troca o GDP presente em sua estrutura (subunidade Alfa) 
por GTP e se torna ativada. A partir daí as subunidades se separam em Alfa-GTP e Gama+Beta, 
que são as formas ativas da proteína e podem se ligar à outras proteínas (canais ou enzimas) 
presentes na membrana da célula. 
 
▪ A sinalização termina quando o GDP presente na subunidade Alfa é novamente substituído por 
GDP através da ação da enzima GTPase presente também na subunidade. Com o GDP, a 
subunidade Alfa se liga novamente às outras subunidades e volta ao ponto de partida. 
▪ O mecanismo resulta em amplificação do sinal uma vez que uma única interação agonista 
receptor pode ativar várias PTNs G que poderão se ligar a diferentes canais ou proteínas de 
membrana por tempo suficiente para gerar uma grande quantidade de produto. 
▪ O produto gerado é frequentemente um “segundo mensageiro”, que será o responsável por 
passar o efeito adiante no citoplasma da célula. Ex: AMPc gerado na estimulação da Adenilato 
Ciclase pela PTN Gs. 
▪ Ligante => Receptor => 2º mensageiro => Moléculas-alvo => Efeito biológico. 
▪ EX: receptores adrenérgicos alfa-1, alfa-2, beta-1, beta-2, beta-3, colinérgicos muscarínicos. 
 
o Tipos de Proteína G: 
▪ Gs: estimula a Adenilato ciclase; 
▪ Gi: inibe a Adenilato ciclase; 
 
▪ Mecanismo de Ação da PTN Gs: 
• A proteína Gs (estimulatória) ativa a Adenilato ciclase – enzima intracelular aderida à 
membrana plasmática que catalisa a formação de AMPc a partir do ATP – está 
relacionada com o aumento da resposta celular. 
• Assim, após a formação do complexo ligante, a subunidade alfa da proteína Gs catalisa 
a troca de GDP por GTP, assumindo a forma ativa. A porção α da proteína desloca-se 
então do dímero βγ e ativa a adenilato ciclase, resultando no aumento substancial da 
concentração de AMPc. O aumento na concentração de AMPc intracelular culmina na 
ativação da Proteína Quinase A (PKA). 
• Essa enzima é composta por duas subunidades: uma reguladora, com alta afinidade 
pelo AMPc, e uma catalítica. Na ausência de AMPc, a subunidade C é inativada. A 
ligação do AMPc à subunidade R induz mudanças conformacionais que resultam na 
dissociação da enzima inibida e consequente ativação da PKA, que em seguida pode 
fosforilar diversas estruturas intracelulares, obtendo uma resposta específica ao 
estímulo agonista. 
 
▪ Mecanismo de Ação da PTN Gi: 
• A proteína Gi (inibitória) inibe a atividade da enzima adenilato ciclase. Essa isoforma, 
relacionada com a diminuição da resposta celular, é responsável pela mediação dos 
efeitos inibitórios de receptores nessa via. 
▪ Gq: estimula a Fosfolipase C (PLC). 
 
▪ Mecanismo de Ação da PTN Gq: 
• A proteína Gq está envolvida na ativação da enzima fosfolipase C, que assim como a 
adenilato ciclase participa da formação de segundos mensageiros. Depois de ativada, 
ela libera Trifosfato de Inositol (IP3) e Diacilglicerol (DAG) a partir da clivagem do 
bifosfato de fosfatidilinositol que fica na membrana. 
• Estes são os dois segundos mensageiros envolvidos nas respostas fisiológicas mediadas 
pela proteína Gq. O IP3, dada sua estrutura hidrossolúvel, migra pelo citosol e se liga 
a receptores específicos de IP3 no retículo endoplasmático e mitocôndrias, 
promovendo a liberação do íon Ca+2 no citosol. O íon cálcio funciona como um 
terceiro mensageiro que desencadeia respostas intracelulares, como exocitose nos 
neurônios e nas células endócrinas, contração muscular e rearranjos do citoesqueleto 
durante os movimentos ameboides. 
• O DAG fica associado à membrana plasmática devido à sua estrutura hidrofóbica, 
tendo a função de ativar a Proteína Quinase C (PKC), uma enzima ligada à membrana 
plasmática que promove a fosforilação de radicais em diversas proteínas intracelulares. 
 
▪ Resumo da Atividade das diferentes PTN G: 
 
o RhO/RhO quinase: 
 
• Receptores ligados a quinase e correlatos: 
o Possuem uma região transmembrana helicoidal. 
 
• Principais: 
o Tirosina quinase (RTK) – Domínio receptor, hélice transmembrana, domínio tirosina quinase. 
o Receptor de Citocinas – Domínio receptor, hélice transmembrana, masnão tem o domínio – precisa de 
uma quinase. 
• RTK: 
o O fator de crescimento (agonista) se liga ao domínio do receptor, ativando-o e mudando sua 
conformação, ocorre a dimerização e posteriormente a autofosforilação da tirosina e a sua ligação com 
a Grb2 que é fosforilada. Ativação de RAS, onde ocorre a troca GDP por GTP e ativação da cascata 
das quinases (MEK ou MAP) até atingir vários fatores de transcrição que migram para o núcleo e serão 
responsáveis pela síntese proteica através da transcrição gênica. Ex: Insulina. 
 
• Receptor de Citocina: 
o A citocina vai se ligar ao domínio do receptor e provocar a dimerização e a atração da Jak que se ligará 
ao dímero. Fosforilação do Receptor+Jak e ligação e fosforilação da proteína do domínio Stat, que 
migra para o núcleo promovendo a transcrição gênica. 
 
• Receptores Intracelulares ou Nucleares: 
o Classe 1: Localizados predominantemente no citoplasma. Após se ligarem ao sinalizador migram ao 
núcleo. 
o Classe 2: Localizados no citoplasma. 
o Classe 3: Mais específicos, localizados em locais específicos. 
o Exemplos: hormônios, corticoides, vitamina D. 
 
o Possuem ação lenta - resposta demora horas. 
o Mecanismo de ação: 
▪ Ativação do receptor e sua dimerização; 
▪ Complexo DR migra para o núcleo (se o receptor estiver no citoplasma); 
▪ Complexo DR interagem com regiões do DNA; 
▪ Complexo DR induz a transcrição de genes; 
▪ Síntese proteica leva ao efeito biológico. 
 
• Tolerância: 
o Redução gradual da resposta a uma substância, cujo desenvolvimento leva dias ou semanas. Pode ser 
causada por alteração dos receptores, internalização dos receptores, exaustão de mediadores – quando 
as reservas de substâncias se esgotam, aumento da degradação metabólica, adaptação fisiológica, 
extrusão ativa da substância das células – expulsão das substâncias da célula por mecanismos de 
resistência. 
o Possui dois tipos: 
▪ Farmacocinética: a efetividade terapêutica é progressivamente reduzida devido ao aumento da 
biotransformação. 
▪ Farmacodinâmica: quando o evento de tolerância ocorre no tecido. 
▪ Subtipos: 
• Adaptação fisiológica – devido ao uso prolongado de um antagonista o tecido começa 
a expressar novos receptores 
• Exaustão de mediadores - quando ocorre a depleção da substância intermediária 
essencial. 
• Extrusão ativa das células – expulsão da droga de dentro da célula por mecanismo de 
resistência. 
• Dessensibilização – perda da sensibilidade a um fármaco. 
o Homóloga - Ocorre quando a fosforilação se dá no próprio receptor que ativou 
a proteína quinase. 
o Heteróloga - Ocorre quando a fosforilação acontece em um receptor que não 
foi o responsável pela ativação da quinase responsável por esta fosforilação. 
 
• Dependência: necessidade de utilizar o fármaco. 
o Física ou química: ausência do fármaco causa sintomas como náusea, taquicardia, sudorese, tremores 
etc. 
o Psicológica: o indivíduo acredita precisar tomar o fármaco quando na verdade essa necessidade não 
existe. 
 
Aula 4 - FARMACODINÂMICA 
o Farmacocinética: “o que o organismo faz com o fármaco”. 
o Farmacodinâmica: “o que o fármaco faz com o organismo”. 
 
• Principais Mecanismos de Ação 
o Não-específico: 
▪ Envolve a ação da droga dentro de um organismo específico sem a necessidade de interação 
dela com uma molécula endógena (receptor). O mecanismo de ação será explicado pela 
interação físico-química da droga com o organismo animal. 
▪ Como não há receptor, a atividade da droga não é saturável. 
▪ Exemplo: o Manitol é um diurético osmótico utilizado em pacientes com edema. Ao ser 
administrado pela via intravenosa, altera a osmolaridade do sangue atraindo a água em excesso 
presente nos tecidos. O manitol não é absorvido pelos tecidos. Ao ser eliminado pelos rins ele 
provocará uma excreção maior de água que o normal. 
▪ Se for ingerido, o Manitol atuará como um laxante, atraindo água para a luz do intestino. 
 
o Específico: 
▪ Envolve a ação de uma droga que possui um receptor específico dentro do organismo. 
▪ A atividade da droga depende da ligação entre elas e um receptor logo, sua atividade é saturável 
já que não há um número infinito de receptores. 
 
o Para que uma droga interaja com um receptor é necessário que haja afinidade entre as suas moléculas. 
Afinidade é a capacidade de ligação de uma molécula com outra. Existem dois tipos de interações entre 
as moléculas: 
▪ Interação Fraca: 
• Exemplos: Interação iônica, dipolo-dipolo, dipolo-íon, ligação de hidrogênio, 
interações de Van der Waals e hidrofóbicas. 
• São interações reversíveis. 
• O desejável é que as moléculas que venham a interagir com o nosso organismo o façam 
desse jeito para não produzirem um efeito muito prolongado. 
▪ Interação Covalente: 
• Forças fortes entre duas moléculas; 
• Irreversíveis. 
 
• Complementariedade: 
o Quanto maior a quantidade e qualidade de forças fracas, maior é a afinidade. 
o Cada receptor possui um local específico para reconhecer e se ligar à molécula sinalizadora – o Sítio 
de Ação. Só nele a molécula sinalizadora vai conseguir induzir a resposta desejada. 
o A ligação deve ser estável para que haja sinalização adequada. 
o Se houver afinidade suficiente e estabilidade na ligação, a molécula vai ativar o receptor que passará de 
uma forma inativa para a forma ativada. 
o Depois dessa ativação começa uma etapa irreversível, a Etapa de Transdução do Sinal. Que por fim 
acabará por gerar o efeito biológico. 
 
• Propriedades da Interação Fármaco-Receptor: 
o Reversibilidade: característica decorrente do tipo de interação entre o fármaco e o receptor. 
o Especificidade: reflete a complementariedade que deve existir entre as duas moléculas para que estas 
possam interagir entre si. 
o Saturabilidade: propriedade de corrente do número finito de receptores. 
 
• Mecanismo de Transdução do Sinal 
o O Fármaco atua como sinalizador e se propaga para o meio intracelular. 
o O receptor atua como um detector de sinalizadores através do seu sítio ativo. 
o Na maioria dos casos, o receptor alvo é de natureza proteica: 
▪ Canais Iônicos: 
• Bloqueadores: bloqueio da permeação. Impede a entrada de íons, impedindo a 
polaridade da célula. EX: Anestésicos locais. 
• Moduladores: aumento ou diminuição da polaridade de abertura. Muda a conformação 
do canal. EX: Benzodiazepínicos. 
▪ Enzimas: 
• Inibidor: inibição da reação normal. 
• Falso substrato: produção de metabólitos anômalos. 
• Pró-fármaco: produção de fármaco ativo. O fármaco precisa interagir com a enzima 
para tornar-se ativo. 
▪ Transportadores: 
• Transporte Normal: fármaco atravessa a membrana através de um transportador. 
• Inibidor: transporte bloqueado. O fármaco atua bloqueando o transportador, impedindo 
o trânsito de moléculas. 
• Falso substrato: acúmulo de composto anômalo. 
▪ Receptores: 
• Agonista/Agonista Inverso: 
o Direto: abertura fechamento de canais iônicos. 
o Mecanismo de transdução: 
▪ Ativação/inibição enzimática; 
▪ Modulação de canais iônicos; 
▪ Transcrição de DNA. 
• Antagonista: sem efeito, mediadores endógenos bloqueados. 
 
• Ensaios de Ligação: 
o O que vai definir a interação do fármaco com o receptor é a concentração do fármaco, além da afinidade 
entre F-R. O efeito não depende da ocupação, mas do efeito da ocupação (transdução de sinal). 
 
• Conceitos de Gráficos: 
o Bmáx: representa a capacidade de ligação, densidade de receptores. 
▪ Mostra onde ocorre a saturação dos receptores. 
 
o Kd: representa a afinidade. 50% da ligação máxima (Bmáx), é a constante de dissociação da curva. 
▪ Um Kd pequeno representa uma maior afinidade entre o fármaco e os receptores já que foi 
necessária uma concentração pequena para que 50% do Bmáx fosse atingido. Em uma 
comparação entre fármacos, aquele que tiver o menor Kd será o que possui maior afinidade. 
o Emáx: representa o efeito máximo atingido na tradução de sinal, corresponde a eficáciado fármaco. 
 
o CE50: concentração do fármaco que produz 50% do efeito máximo (Emáx), corresponde a potência 
do fármaco. Quanto menor a CE50, mais potente o fármaco. 
 
o Afinidade e Eficácia: 
▪ Eficácia: capacidade de uma determinada molécula em desencadear uma resposta tecidual - 
Atividade intrínseca; 
▪ Eficácia intrínseca: características do tecido (número de receptores, natureza do acoplamento 
entre o receptor e resposta assim como do próprio fármaco). 
▪ Fármaco A (agonista) + R  produz resposta/efeito. 
▪ Fármaco B (antagonista) + R  não gera resposta/efeito. 
 
o Atividade Intrínseca (alfa): 
▪ Obtida pela razão entre o s valores do Emáx e do Rmáx: Emáx/Rmáx = alfa 
▪ Um agonista pleno obtém valor igual a 1 pois ocupa todos os receptores e produz o efeito 
máximo: 100/100 = 1. 
▪ Um antagonista obtém valor igual a 0 pois embora se ligue aos receptores, não provoca efeito: 
0/100 = 0. 
▪ Um agonista parcial obterá um alfa no intervalo entre 0 e 100 dependendo da sua afinidade e 
eficácia: 0 < alfa < 100. 
▪ Exemplos: 
• X é um tecido com 100 receptores. 
• O fármaco A precisa ocupar 10 receptores para produzir 1000 moléculas. 
• O fármaco B precisa ocupar 100 receptores para produzir 1000 moléculas. 
• Ambos são agonistas plenos, mas o fármaco A é o mais eficaz. Os receptores que 
sobraram no caso do A são receptores de reserva. 
 
• Y é um tecido com 10 receptores. 
• O fármaco C precisa ocupar 10 receptores para produzir 1000 moléculas. 
• O fármaco D precisa ocupar 100 receptores para produzir 1000 moléculas. 
• O fármaco C será um agonista pleno, porém D será um agonista parcial já que precisa 
de mais receptores do que os disponíveis naquele tecido. 
 
▪ Agonista inverso: se liga ao receptor, mas produz um efeito inverso. 
• Agonista inverso parcial: -1 < alfa < 100. 
• Agonista inverso pleno: alfa = -1. 
 
o Ativação Constitutiva: 
▪ Mesmo na ausência de um ligante o receptor muda sua conformação e produz um efeito. 
▪ Modelo de dois estados de receptor: 
• Estado de Repouso: R = não produz efeito. 
• Estado Ativado: R+ = produz efeito. 
o Um fármaco Agonista induzirá a ativação do receptor ao se ligar a ele. 
o Um fármaco Antagonista não vai alterar o estado do receptor. 
o Um fármaco Agonista Inverso fará o receptor ativado voltar ao estado de 
repouso. 
 
Aula 5 – EFEITO COMBINADO DE FÁRMACOS 
• Vantagens: 
o Melhoria da eficácia terapêutica; 
o Redução de efeitos tóxicos. 
• Desvantagens: 
o Perda da eficácia terapêutica; 
o Aumento da toxicidade. 
 
• Farmacodinâmica: modificação do efeito farmacológico sem alterar a concentração no líquido intersticial. 
o Não altera a concentração do fármaco, só impede que ele se ligue ao receptor. 
 
• Adição x Sinergismo x Antagonismo: 
o Na adição, os efeitos de dois fármacos com potências diferentes se somam e a sigmoide combinada se 
encontra levemente acima das outras duas. 
o No sinergismo, o efeito do fármaco é potencializado pela presença do outro, criando uma sigmoide 
acima das outras duas. 
o No antagonismo, a presença de um fármaco interfere na atividade do outro. A sigmoide combinada 
será a diferença entre as sigmoides das atividades separadas dos fármacos e se situará entre elas. 
 
o Vantagens das sinergias: 
▪ Aumento da eficácia terapêutica; 
• Ex. sulfa + trimetropin. 
▪ Redução de efeitos tóxicos; 
• Ex. associação de sulfas reduz a cristalúria. 
▪ Obtenção de maior duração do efeito; 
• Ex.: probenecida + penicilinas. 
▪ Combinação de latência curta com duração prolongada; 
• Ex. Penicilina G cristalina + penicilina G procaína. 
▪ Impedimento ou retardo de surgimento de resistência bacteriana; 
• Ex. Esquema tríplice de antituberculosos. 
▪ Impedimento ou retardo do surgimento células malignas; 
• Ex. Esquema com múltiplos antineoplásicos. 
▪ Inibição da multiplicação viral. 
 
o Vantagens dos antagonismos: 
▪ Anulação do efeito indesejável de determinado fármaco (efeito corretivo); 
• Ex. Diurético expoliador + poupador de potássio. 
▪ Inativação de composto causador de intoxicação; 
• Ex. Naloxona x morfina. 
 
o Desvantagens das interações: 
▪ Somação dos efeitos indesejáveis; 
• Ex. Antidepressivos tricíclicos + antiparkinsonianos. 
▪ Redução da eficácia terapêutica. 
 
o Formas de Antagonismo: 
 
o Tipos de Antagonistas: 
▪ Antagonista competitivo: competirá com o fármaco agonista pelos receptores. 
• Antagonista competitivo reversível: o aumento da concentração do fármaco agonista 
restabelece a ocupação dos receptores e o efeito. O Emáx e o Bmáx se mantêm, mas 
exigirá uma maior concentração do fármaco para serem atingidos (a curva se desloca 
para a direita). 
• Antagonista competitivo irreversível: o aumento da concentração do fármaco 
agonista não consegue desfazer a ligação entre o antagonista e o receptor. O Número 
de receptores disponíveis cai e o efeito máximo não pode ser mais atingido. 
 
▪ Antagonista Não-Competitivo: o agonista e o antagonista não competem pelo mesmo 
receptor. Os agonistas se ligam aos receptores, mas não há produção de efeito. 
 
▪ Antagonista Funcional: age em alguns processos de transdução de sinal, na produção do 
efeito. Não adianta aumentar a concentração do agonista. 
 
▪ Antagonista Fisiológico: interfere na potência do agonista. 
 
Aula 6 – EFEITO COMBINADO DE FÁRMACOS II 
• Relação Dose-Efeito: 
o A dose deve ser suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, com a menor quantidade possível 
de medicamento e sem gerar reações adversas e efeitos colaterais. 
 
• Índice Terapêutico: 
o Obtido a partir da razão entre a Dose Letal 50 (DL50) e a Dose de Efeito 50(DE50). 
o Um alto índice simboliza uma diferença maior entre as doses, ou seja, a janela terapêutica do fármaco 
é maior e existe uma maior segurança no tratamento já que a dose letal está mais distante. 
 
• Em geral, a dose é estabelecida em relação ao peso, mas algumas características também devem ser levadas em 
conta: 
o Etnia/Raça/Espécie; 
o Idade; 
o Doenças pré-existentes; 
o Prenhez; 
o Reações idiossincrásicas. 
 
• Quantitativa: 
o Varia a magnitude do efeito, ou seja, o fármaco produz efeito maior ou menor, ou age por período de 
tempo mais longo ou mais curto; 
o Incluem variações de etnia/raça/espécie, idade, doenças e prenhez. 
o Exemplos: 
▪ Uso de gefitinibe no tratamento de tumores de pulmão em japoneses, estes são três vezes mais 
sensíveis – mutações no receptor para o fator de crescimento dérmico. 
▪ Oxifenilbutazona: rapidamente biotransformado em cães (t ½ 30 min) e lentamente em seres 
humanos (t ½3 dias). 
• Qualitativa: 
o O efeito é diferente para cada indivíduo; 
o Incluem as reações idiossincrásicas – “constituição física peculiar para um indivíduo”. 
o Exemplos: 
▪ Anomalias genéticas podem ser responsáveis; 
▪ Mecanismos imunológicos genéticos. 
 
• Interações entre Fármacos: 
o Interações medicamentosas se caracterizam por um evento clínico em que os efeitos de um fármaco são 
alterados pela presença de outro fármaco, alimento, bebida ou algum agente químico ambiental. 
o Vantagens: 
▪ Melhoria da eficácia terapêutica; 
▪ Redução de efeitos tóxicos. 
o Desvantagens: 
▪ Perda da eficácia terapêutica; 
▪ Aumento da toxicidade; 
▪ 5 a 20% das reações adversas de fármacos; 30% das reações adversas fatais - devido à interação 
medicamentosa. 
 
• Tipos de Interações: 
o 1- Interação físico-química: Interação antes dos fármacos serem administrados, reduzindo a 
biodisponibilidade da droga ativa. 
▪ Adsorção da insulina pelo vidro e plástico como o cloreto de polivinil (PVC), polietileno, 
polipropileno e etileno vinil acetato (EVA); 
 
o 2- Interação farmacodinâmica: ocorrem nos sítios de ação dos fármacos, envolvendo os mecanismos 
pelos quais os efeitos desejados se processam. O efeito alterado resulta da ação de fármacos envolvidos 
no mesmo receptor ou enzima; 
 
o 3- Interação farmacocinética: um fármacoaltera a velocidade ou a extensão de absorção, distribuição, 
biotransformação ou excreção de outro fármaco. 
▪ Exemplo de alteração na Absorção: 
• Antibiótico derivado das penicilinas que provoca morte dos microrganismos sensíveis; 
• Diminui a eficácia dos contraceptivos orais: a ampicilina altera a microbiota intestinal, 
diminuindo a reabsorção dos contraceptivos. 
▪ Exemplo de alteração na Distribuição: 
• Competição por um local comum de ligação na albumina plasmática: 
• Toxicidade devido ao aumento temporário na concentração do fármaco livre; 
▪ Exemplos de alteração de Metabolização. As enzimas podem ser induzidas ou inibidas: 
▪ Indução: 
• Demora na indução e lenta recuperação após a retirada do agente indutor; 
• Potencial para indução seletiva de uma ou mais isoenzimas CYP; 
• Efeitos adversos clínicos: 
• Rejeição de enxerto (resultado da perda da eficácia do tto imunossupressor); 
• Convulsões (devido à perda da atividade anticonvulsivante); 
• Trombose (devido à perda da eficácia da varfarina); 
• Sangramento (devido ao não reconhecimento da necessidade de redução da dose de 
varfarina quando a indução diminui). 
▪ Inibição: 
• Diminui o metabolismo e, em consequência, aumenta a ação de outros fármacos 
inativados pela enzima; 
▪ Exemplo de alteração na excreção: 
• Inibição da secreção tubular; 
• Alteração do pH e do fluxo urinário. 
• Probenecida foi desenvolvida para inibir a secreção da penicilina e, assim, prolongar 
sua ação. Também inibe a eliminação de outros fármacos (ex: zidovudina); 
• Diuréticos tiazídicos e de alça aumentam indiretamente a reabsorção tubular proximal 
do lítio, isto pode causar toxicidade do lítio em pacientes tratados com carbonato de 
lítio para alterações de humor; 
 
• Condutas para evitar interações adversas: 
o Evitar colocar nos mesmos horários de administração vários medicamentos intravenosos; 
o Evitar misturar medicamentos na mesma solução ou no mesmo recipiente; 
o Evitar administrar nos mesmos horários medicamentos que possuem os mesmos efeitos tóxicos; 
o Observar alterações visíveis quando da reconstituição e diluição de medicamentos (turvação, 
precipitação, mudança de coloração); 
o Elaborar um guia de incompatibilidades medicamentosas com os agentes mais utilizados no serviço e 
manter em local de fácil acesso; 
o Consultar o farmacêutico sempre que houver dúvidas em relação os efeitos indesejados ou 
compatibilidade dos medicamentos; 
o Evitar colocar nos mesmos horários de administração vários medicamentos via enteral; 
o Evitar a administração simultânea de vários comprimidos (via oral ou sonda enteral); 
o Obedecer ao intervalo de aproximadamente 2 horas na administração de antiácidos e outros 
medicamentos; 
o Utilizar sempre o mesmo veículo (preferencialmente água) na administração de medicamentos que 
sofrem alteração de biodisponibilidade.